Способ получения N-метил-3-( @ -трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламина или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли Советский патент 1992 года по МПК C07C217/64 

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу М-метил-3-(п-триф- торметилфенокси)-3-фенилпропиламина, гидрохлорид которого находит применение в качестве антидепрессанта под названием флуоксетин.

Известен гпособ получения М-метил-3- (п-трифторметилфенокси)-З-фенилпропила мина, заключающийся в том, что/ -димети- ламинопропиофенонгидрохлорид переводят в основание, которое гидрируют дибораном, образующийся N.N-диметил-З- фенилпропиламин хлорируют тионилхлори- дом в соляной кислоте, полученный М,М-диметил-3-фенил-3-хлорпропиламин обрабатывают n-трифторметилфенолом в присутствии щелочи при кипячении в течение 5 дней, выделенный N.N-диметил-З-п- трифторметилфенокси-3-фенилпропиламин деметилируют бромцианом, в получаемом Ы-метил-М-циано-З-п-трифторметилфенок- си-3-фенилпропиламине удаляют N-цианог- руппу 20 часовым кипячением при 130° в смеси едкого кали-этиленгликоля, реакционную смесь экстрагируют эфиром с последующим упариванием эфира (1).

Недостатком способа является его слож ность, связанная с использованием токсичного бромциана и длительностью процесса.

Цель изобретения - упрощение процесса.

Это достигается способом получения N- метил-3-(п-трифторметилфенокси)-3-фенил- пропиламина формулы

)-СН-СНг- CHfNH- Ш3

или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли, заключающимся в том, что 2-бензоил-М-бензин-М-метилэ1ила- мин формулы II

,г С6н5сснгсм-сн5

гидрируют в присутствии катализатора Pd/C или Pd-Pt/C, полученный 1-фенил-З- (М-метиламино)пропан-1-ол формулы III

VJ VI

О

ю

fc

со

ОН

I

С6Н5-СН-СН2-СН2МНШт, ,

селективно этерифицируют 1-хлор-4-триф- торметилбензолом формулы IV

в присутствии основания в органическом растворителе, таком как М-метилпирроли- дон, с последующим выделением целевого продукта или при необходимости переведением в соответствующую соль.

Предпочтительно проведение гидрирования в таком органическом растворителе, как этилацетат.

Предпочтительно проведение гидрирования в атмосфере водорода при давлении 1-20 бар и температуре 50°С.

Пример 1. 1-Фенил-З-М-метилами- нопропан-1-ол.

40 г (0,158 моля) 2-бензоил-М-бензил-М- метилэтиламина гидрируют в автоклаве с 3-4 г Pt-Pd/C и с этилацетатом в качестве растворителя. Реакция идет 2 ч при давлении водорода 5 бар при температуре 50°С.

После гидрирования катализатор отфильтровывают на фильтре под давлением. Этилацетат отгоняют из полученного раствора при нормальном давлении таким образом, чтобы температура смеси в конце составляла 130-135°С. Остаток перегонки оставляют остывать до 70°С, после чего к нему прибавляют по каплям 100 мл гептана.

После этого смесь вначале охлаждают, до 25°С, а когда продукт начинает кристаллизоваться, смесь охлаждают далее до 5- 10°С, и перемешивание продолжэют еще в течение часа,

И, наконец, осадок отфильтровывают и дважды промывают 30 мл холодного гептана. Осадок сушат в вакууме при 50°С. Выход 22,2 г 1-фенил-3-М-метиламинопропан-1- ола (85% теор,).

ПМР (СОС1з); 7,2 (м. 5Н). 4.8 (кв. 1Н), 4.0 (с. 1Н).2.7(м.2Н).2,3(с.ЗН). 1,7 (м, 2Н).

Пример 2. М-Метил-3-(п-трифторме- тилфенокси)-3-фенилпропилямин. 150мл N- метилпирролидона и 18,5 г (0,152 моля) калий-трет.-бутилата помещают в реактор с атмосферой азота и перемешивают в течение 15 минут. К этой смеси добавляют 25 г (0,152 моля) 1-фенил-3-Ы-метиламинопро- панола, 0,3 г лодида калия и 36,0 г (0,199 моля) n-хлорбензотрифторида. и перемешивание продолжают в течение б часов при 80°С. Этот раствор охлаждают до 25°С и добавляют 300 мл воды. После этого раствор дважды экстрагируют 200 мл толуола.

Слои толуола объединяют и пять раз промывают 100 мл воды. Толуол сушат сульфатом натрия и упаривают досуха.

42 г (90% теор.) очень чистого М-метил- 3-(п-трифторметилфенокси)-3-фенилпропи- ламина (в виде основания) получают после упаривания остатка.

Это основание превращают известным способом во флуоксетин гидрохлорид с почти количественным выходом. Т. пл. 154-155°С.

ПМР (); 7,4 (д, 2Н), 7,3 (м, 5Н), 6,9 (д, 2Н), 5,3 (дд, 1Н), 2,7 (т, 2Н), 2,4 (с, ЗН), 2,2 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 1,4 (с, 1Н).

Формула изобретения

1. Способ получения Ы-метил-3-(п-триф- торметилфенокси)-3-фенилпропиламина формулы

)-сн-снг-сн2-нн-сн3

20

или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли с использованием реакции гидрирования аминокетона при по- вышенных температуре и давлении, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве аминокетона используют 2-бензоил-Ы-бензил-М-метилэтиламин формулы

. Оru -г w

/ I хСН2 6Н5

Q-C-CH,-CH2-NC,

который гидрируют в присутствии катализатора Pd/C или Pd-Pt/C, в результате чего

получают 1-фенил-3-(Ы-метиламино)пропан-1-ол формулы,

ОН

C6H5-:-CH-CH2-CH2NHCH3 ,

который затем селективно этерифицируют 1-хлор-4-трифторметилбензолом формулы

45

в присутствии основания в органическом растворителе, таком как N-метилпирроли- дон, в результате чего получают М-метил-3- (п-трифторметилфенокси)-3-фенилпропила- мин, который при необходимости переводят в соответствующую соль.

2.Способ по п. 1,отличающийся тем, что гидрирование ведут в присутствии

органического растворителя, например эти- лацетата.

3.Способ по пп. 1и2, отличаюший- с я тем, что гидрирование ведут в атмосфере водорода при давлении 1-20 бар и температуре 50°С.

Сущность изобретения: продукт: М-ме- тил-3-(п-трифторметилфенокси)-3-фенилпр- опиламин. выход 76,5%. Реагент 1: 2-бензо- ил-М-бензил-М-метилэтиламин. Реагент 2 водород. Реагент 3: 1-хлор-4-трифторметил- бензол. Условия процесса: гидрирование в присутствии Pd/C или Pd-Pt/C в этилацета- те. этерифицируют в присутствии основания в N-метилпирролидоне. З з.п. ф-лы