Способ получения производных 3-арилокси-3-фенилпропиламина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07C93/06 

Процесс проводят при 1ОО-140°С и повышенном давлении

.В качестве соединения общей формулы (И) предпочтительно использовать метиламин.

Целевые продукты выделяют в свободном шше 1ШН S виде солей с неорганическими аислотамк, такими как соляная, азотная, фос форная и др., а также с органическими кислотами такими как яблочная, винная, миндальвая и др.

Целевые продукты могут быть выделены р йвде рацемата или оптически активных антигоэдое. Рацемат может быть разделен на индивидуальные изомеры обычным путем, например путем образования солей с оптически активными кислотами с разделением солей путем кристаллизации.

Пример. Получение хлоргидрата К метил-3(о-метоксифенокси)3 -фенилпропиламина.

Смесь, содержащую 1ООО г З хлорпропилбензола, 15ОО г К -бромсукдинимида, 5 г перекиси бензоила и 6 л четыреххлористого углерода, помещают в З горлую круглодонную колбу емкостью 12 Ло оборудованную мешалкой и конденсатором, перемешивают и нагревают до тек пор, пока не начинается экзотермическая реакция. Источник тепла удаляют и кипение смеси контролируют внешним охлаждением после завершения реакции, что видно по исчезновению N -бром сукцийимида, раств р охлаждают и кристаллический сукцинимид собирают путем фильтрации. Собрайный сукцинимид промывают четыреххлорвстым углеродом. Собранный фильтрат и лромывные воды концентрируют в вакууме. Остаток, содержащий З-хлор-1-бромпропилбенаойл, обнаружен ЯМР и используется без дальнейшей очистки. Выход количест веннь й.

Готовят раствор о -метоксифенола путем растворения 156 г гидроокиси натрия и 485,6 г oi-метоксифенола в 2,5 л этанола. Этанол удаляют выпариванием в вакууме, до бавшпот бензол, который также удаляют выпариванием в вакууме. Этот процесс повтскряют несколько раз для того, чтобы высушит окончательно натриевую соль о-метоксифено- ла. Полученную соль растворяют, в 3 л дйметилсульфоксида, раствор охлаждают до , добавляют З хлор Х-бромпропилбенаол шу каплям в течение 45 мин, при этом температура реакции поднимается до 25-G, перем ешг1вают ирн комнатной температуре всю ночь и затем выливают в лед. Полученный водный слой экстрагируют гексаном (.2 л). Гексановые экстракты промывают водой к сушат. После удаления геКсана в вакууме получают в виде осадка .(о-метоксифенокси -пропилбензол, который дистиллируют в вакууме при 135-145 С. Структура соединения подтверждена спект ром ЯМР.

Смесь, содержащую 2ОО мл метиламина 225 мл метанола и 75 г Э-хлор-1-{с - мет оксифенокси)-пропилбензола, нагревают в автоклаве V 12 ч при 14О°с, охлаждают и растворитель выпаривают. Полутвердый осадок смешивают с концентрированным водным раствором гидроокиси натрия, смесь экстрагируют несколько раз эфиром. Получают М мвткп 3( о метоксифенокси)3Ц)енилпропнламин, который не растворяется в щелочном растворе и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты соединяются, промывают водой и сушат. Эфир удаляют в вакууме, получают амин в виде темно-окрашенного осадка, который растворяют в эфире и медленно добавляют 1 акв. щавелевой кислоты в метаноле. Выделяют в виде нерастворимого осадка оксалат 3-метил -3-(о-метоксифенокси)-3-фенилпро- пиламина, который фильтруют, промывают и сушат, Т. Ш1. оксалата W -метил-3-фенилпропиламина 150-152 C. Структура соединения подтверждена спектром ЯМР.

Оксалат W -метил-3-(о-метоксифенокси) -3-фенилпропиламина растворяоот в минималь ном количестве воды при нагревании, добавляют концентрированный водный раствор гидроокиси натрия. После охлаждения щелочной раствор экстрагируют несколько раз эфиром, объединенные эфирные экстракты промывают водой, сушат, а эфир удаляют в вакууме. Получают N -метил-3( о метоксифенокси)-3фенилпропиламин, который растворяют в эфире, эфирный раствор насыщают сухим газообразным хлористым, водородом и получают целевой хлоргидрат,который перекристалл зовывают из этилацетата, содержащего небольшое количество метанола, т. пл. 129-

131°С.

Аналогично примеру 1 получены следующие N. W- -диметил- или N -метил-3-замещенные фенокси-3 -фенилпропиламины:

N ,N -диметил-3-( о-хлорфенокси)-3-фенилпропиламин малеат, т. пл. 88-9О°С (из этилацетата-циклогексана).

Вычислено,%:С 62,14j Н 5,96; V 3,45; C.t 8,73.

Найдено, %: С 61,94; Н 5,67; W 3,68; С 8,92.

N ,N-диметил-3-{ о-трифторметилфеноксй)-3-фенилпропила шн п-толуолсульфонат, т.пл. 134 136°С (из этилацетата).

Вычислено,%:С 60,59; Н 5,70; М 2,83, F 11,50; 5 6,47.

Найдено, %: С 60,36; Н 5,52; М 3,12} FH,80;66,66. N -метил 3 фенил-3-(м-хлорфенокси)-1ф1 пиламин оксалат, т, Ш1„ i77-i79°C. Вычислеко,%: С 59,10; Н 5,61; W 3,83 се 9.69. Найдено, %: С 68,89; Н 5,45; Ц 4,07; :е 9,24. N ,N -диметил-3-фенил- {.-метоксифенкси)-пропиламин оксалат, т. пл, 125-128 Вычислено,%:С 93,99; Н 6,91; W 3,73 Найдено, %: С 63,93; Н 6,90; N 3,59 N,N -диметил-З-фенил-3-(о-аллилфенок- си)-пропиламин оксалат, т.пл. 159 lGl c. Вычислено,%: С 68,55} Н 7,06; К 3,63. Найпено. %: С 68,67; Н 7,15; N 3,83. N, N -диметил-З-фенил-З-(fh-хлорфенокси) пропиламин оксалат, т. пл, 13 141°С. Вычислено,%: С 60,08; Н 5,84; Ы 3,69; С В 9,33 Найдено, %: С 60,34; Н 5,95; Н 3,88 Ct 9,61. N,N -диметил-З-(о-метоксифенокси)-Зфенилпропиламин малеат. т.пл. 98-ЮЗ С. Вычислено,%:С 65,82; И 6,78; N 3,49. Найдено, %: С 65,83; Н 6,52; N 3,63. W ,N -диметил-3-(т1-метоксифенокси)-Эфенилпропиламин малеат, т. пл, 101 104С Вычислено, %: С 65,82; Н 7,8; К 3,49. Найдено, %: С 65,96; Н 6,50; W 3,68. М -метил-3-(№-фторфенокси)-3-фенилпрс пиламин малеат, т. пл, 112-И9С. Вычислено,%: С 63,99; Н 5,91; М 3,73. Найдено, %: С 63,77; Н 6,19; W 3,9О. N -метил-3-( п-метоксифенил)-3-фенилпропиламин малеат, т. пл, 128,5-135 С. Вычислено,%:С 65,1О;Н 6,50; li 3,62, Найдено, %: С 64,94; Н 6,54; N 3,67. N ,N -диметил-О-( 1 -6ромфенокси)-3-фенилпропиламин оксалат, т,пл, 144-146°С. Вычж;лено,%: С 53,79; Н 5,23; V 3,ЗО; ВР 18,56. Найдено, %:С 53,84; Н W 3,38; Bf 18,86, N -метил-3-фенил-3-( о-аллилфенокси)-про пиламиноксалат, т, пл, 144-147с (разл.). Вычислено,%:С 67,91; Н 6,78; М 3,77. Найдено, %: С 67,90; Н 6,85; W 3,96, N tN -диметил-З-фенил-З-(м-трифторметилфенокси)-пропиламин оксалат, т, пл. 163- Д65 С. Вычислено,%: С 58,11; Н 5,36; N 3,39; F 13,79. Найдено, %: С 57,89;,Н 5,2О; N 3,41; F 13,69. ,N-диметил-3-фенил-(о-трет-бутилфенокси)-пропиламин оксалат, т, пл, 146149°С. Вычислено,%: С 68,88; Н 7,78; N 3,49. Найдено, %: С 68,56; Н 8,О4; N 3,69, W -метил-3-фенил-3-(п-фторфенокси)-пропиламин оксалат, т. пл. 159-161С, Вычислёно,%: С 61,88; Н 55,77; N 4,01| F 5,44. Найдено, %: С 61,66; Н 5,90; fS 3,72; f- 5,70. М -метил-З-фенил-З-(о-метоксифенокси)прогшламин хлоргвдрат, т. пл. 105-108С (из этилацетата). ВычнсленоЛ: С 66,33; Н 7,20; N 4,55; се 11,52. Найдено, %: С 66,16; Н 7,36; )t| 4,41; се 11,48. N -метил-3 фенил-3-{о-фторфенокси)-пропиламин оксалат, т, пл. 148-150 С. Вычислено,%:С 61,88; Н 5,77; N 4,0i; t-5,44. Найдено, %: С 61,83; Н 5,97; К 4Д4; F 5,65. Ц -мети№ 3-фенил-3-(м-метоксифенокси)пропиламин оксалат, т. пл. 140-143°С, Вычислено, %:С 63,15; Н 6,42; Ц 3,88, Найдено, %: С 62,91; Н 6,60; М 4,17, N ,М -диметил-3-(о-этилфенокси)-3-фенилщэошшамин оксалат, т, пл, 152-154°с. Вычислено,%:С 67,54; Н 7,29; N 3,75; Найдено, %: С 67,33; Н 7,05; N 3,98, N , и-диметил-З-(О -изопропоксифенокси)3-фенилпропиламин oKi алат, т, пл. 139- 142°С. Вычислено,%: С 68,20; Н 7,54; N 3,61; Найдено, %: ,50; Н 7,82;. N 3,85. W -метил-3-фенил-(п-хлорфенокси)-про иламин оксалат, т. пл. 163-165°С, Вычислено,%: С 59,19; Н 5,51; N 3,83{ е 9,69. Найдено, %: С 59,33; Н 58,- N 4,07; E 9,45. М ,N -диметш1-3-{п-фторфенокси)-3-фввд« илпрош1Ламин малеат, т.пл. 103-1О8С, Вычислено,%: С 64,77; Н 6,21; М 3,6О. Найдено,% :С 64,79; Н 6,5О; N . М ,V -диметил-3-(м-хлорфенокси)-3-фе- илпроииламин оксалат, т. пп„ 15О-152°С. Бычислено,%: С 60,О8;Н 5,87; N 3,69; Е 9,33. Найдено, %: С 59,9О; Н 60,08; Н 3,42 Е 9,60. N ,N -диметил-3-( 1 -фторфенохск)-3-фе- илпропиламин хлорпщрат, т, плс 166 68°С (из адетона-циклогексана), Вычислено,%: С 65,91; Н 6,835 N Е 11,99; Р8,13. Найдено, %: С 65,78; Н 6,82; М Е 11,7О; F 5,99. N -метил-З-фенокси-З-фенил-2-метилпроиламин оксалат, т. пл. 158-160 0 (из изоропанола). Вычислено,%:С 66,О7; Н 6,71; М 4,Ов.

Найдено, %: С 66,12} Н 6,72; W 4,26.

W -метил-3-фенокси-3 фенил-1 метилпропиламин оксапат, т, пл, 80 100°С (разл. из этиладетата).

Вычислено,%: С 66,07 Н 6,71j N 4,06. 5

Найдено, -%: С 65,85} Н 6,45} А 4,20.

W ,,N -диметил 3-фенокси-3-фенил-1-фекилпропиламин оксапат, т. пп,- 113 116°С.

Вычислено,%: С 66,84; Н 7,01; N 3,90.

Найдено, %: С 67,03} Н 7,20; М 4,13. ю

N , N -диметйл-З-фенокси-Зг-фенил-2-ме-тилпропиламин оксалат, т.пл. 13О-134- С.

Вычислено,%: С 66,89} Н 7,01; N 3,90.

Найдено, %: С 66,59} Н 7,08; N 3,96.

N -мети№-3-(к фторфеноксй)3-феиилпро t5 пиламйн оксалат, т, пл. 177-179°С,

Вычислено,%: С 61,87}Н 5,77} М 4,01} F 5,44.

Найдено, %: С 62,07} Н 6,02} U 4,23} F 5,23.20

N ,N -д Iмeтил-3-(o-этoкcифeнoкcи)-3-фeнилпpoпилaмин океалат, т. пл. 101 104°С.

Вышслено,%: С 64,77} Н 6,99} Ц 3,6О.

Найдено, %: С 65,05} Н 7,00} W 3,88.

|5 -dP-H,N-диметил-3 фенокси-З-фенил- 25 -1 метилпропиламин океалат, т.. пл. 131- 133°С.

Вычнслено,%:с 66,89}Н 7.01; М 3,90.

Найдено, %; С 66,64} Н 7,00} М 3,77.

Пример 2. Получение З-фенокси- 30 -3-фенилпропиламина.

В г 3 фенокси-3-фенндпропилхлорида, полученного в примере 1, нагревают с 15О мл жидкого аммиака в реакторе с высоким давлением при 100°С 2О ч. При этом лету-5 чие составляющие смеси испаряются. Полученный остаток, содержащий 3-фенокси-3 фе нилпропиламин, растворяют в этаноле и летучие компоненты снова удаляют выпариванием. Полученный осадок растворяют в смеси эфи- ра и 5 Н. водного раствора гидроокиси нагрияо Эфирный слой отделяют и щелочной водный слой экстрагируют три раза эфиром. Эфирные экстракты объединяют и промывают водой. Эфирный слой экстрагируют дважды 2 Н. водным.раствором соляной кислоты, первичный амин проходит в кислый слоил Кислые экстракты объединяют и подщелачивают 5 н. водным раствором гидроокиси натрия. Первичный амин, не растворимый в щелочном растворе, отделяют и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт отделяют, и щелочной раствор экстрагируют дважды эфиром. Эфирные экстракты объединяет, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. Выпариванием эфира в BaKyyivie получают 3-фенил про пиламйн в вид.о масла, Охусалатовую соль первичного получают аналогично примеру т. пл. 170-173 G

Вычислено,%:С 64,34} Н 6,04{,М 4,41.

Найдено, %: С 64,49} Н 5,80; | 4,67.

Пример 3. Получение солей,

Соли свободных оснований получают путем растворения свободного осно)вания в эфире и добавления эквивалентного количества подходящей нетоксичной, кислоты также в эфире. Полученные соли, например уксуснокислые и бензойные, не растворимы в эфире и могут быть выделены фильтрацией. После чего аминовое основание можно рас-рворить в этаноле и эквивалентное количеств во кислоты добавить в виде этанолового раствора. В этом примере образованные соли растворяются в смеси и их можно выд&лить путем выпаривания растворителя в вакууме. Таким образом можно получить, например, сульфаты, гидробромиды, фосфаты, гидрофосфаты дигидрофосфаты, ацетаты, метансульфаты, сукцинаты, соли ви1шой кислоты, цитраты, бензоаты и п-толуолсульфонаты

Формула изобретения

Способ получения производных 3-арилокси-3-фенилпрошшамкна общей. формулы /«3

imTs Сн-Ш-сн-1г{в)5

I I 1

CD

CeUs R I 2

где RjL и R j - водород или метил|

1,л и R - галоген, трифторметил, С. алкил, С.-Сд-алкоксил или С -Сл-алйёнил И и Щ - 0,1 или 2, причем ft к Wt не могут быть одновременно О когда оба R ,- метил и оба R -водород, ИЛЕ их солей, отличающийся тем, что хлор-1-{ замещенный фенокси)-пропилб«1зол подвергают взаимодействию с амином формулы

НМ(Т

где Я имеет указанное значение, при ЮО14О°С и повыщенном давлении с последукнщим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или соли.