Способ получения 1-изопропиламино-3-фенокси-2-пропанола Советский патент 1987 года по МПК C07C93/06 

t

Изобретение относится к способу получения 1-изопропиламино-З-фенокси- -2-пропанолов формулы I

ЛгОСНг,(

он

где Аг - фенил, замещенный низшим ациламидом, алкоксиалкилом, ацилом или карбамоилметилом, которые являются лекарственными препаратами, а именно В-блокаторами.

Целью изобретения является увеличение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве эпоксиаминосоединения используют соединение формулы II

Ш(СНзН

CH2-CHCH2N

13

с последующим удалением беизгидриль- ной группы.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение промежуточного продукта.

А. 1-Хлор-3-(К-изопропил-Ы-бенз- гидриламино)-2-пропанол.

Нагревают 20 ч при 120°С с обратным холодильником 590 г (6,4 моль) 1-хлор-2,3-эпоксипропана и 225 г (1 моль) изопропилбензгидриламина. Отгоняют избыток -хлор-2, 3-эпоксипропана при пониженном давлении, получают 318 г (около 100%) целевого продукта в виде вязкого масла, т.кип 150°С (0,2 мм) с частичным разложением.

Б. 3-(Н-изопропил-М-бензгидрил- амино)-1,2-эпоксипропан.

Нагревают 318 г (1 моль) третичного бутоксида калия в 1000 мл диме- тилацетамида (ДМА) в течение 5 ч при 70 С. Отфильтровывают хлористый калий, из фильтрата отгоняют растворитель при пониженном давлении, в результате получают 280 г (около tOOZ) целевого продукта в виде вязкого масла, т.кип. (0,15 мм).

Пример 2. А. 1-(N-H3onpo- mш-N-бeнзгидpшIaминo)-3-(2-aцeтил- -4-бутирамидофенокси)-2-пропанол.

,

10

15

20

25

321371 2

Нагревают 28,1 г (0,1 моль) сырого продукта, полученного на стадии Б примера 1, и 22,1 г (0,1 моль) 2- ацетил-4-бутирамидофенола вместе с 0,3 г третичного бутоксида калия в 17 мл ДМА в течение 20 ч при 130 С в токе азота. Реакционную смесь растворяют в 250 мл толуола и промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия и водой. Удаляют растворитель при пониженном давлении, в результате получают 48,0 г (96%) целевого продукта (продукт может быть перекристаллизован из эфира), т.пл. 115-117°С.

Б. 1-Изопропиламино-3-(2-ацетил- -4-бутирамидофенокси)-2-пропанол- (ацебутолол).

Гидрируют 25,0 г (0,05 моль) продукта, полученного на стадии А, на 1 г катализатора (10%-ньй палладий на угле) в 100 мл метанола при обычной температуре и атмосферном давлении водорода в течение 2-3 ч. Смесь фильтруют и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток раство ряют в 1 н соляной кислоте и экстрагируют метиленхлоридом. Водный слой обрабатывают активированным углем, фильтруют и подщелачивают фильтрат раствором гидроокиси натрия, в результате получают целевой продукт в виде кристаллов, выход 16,0 г (95%), т.пл. 119-122°С.

Пример 3. А. 1-(М-изопро- пил-Н-бензгидриламино)(2-ме- токсиэтил)-фенокси -2-пропанол.

Нагревают 28,1 г (0,1 моль) продукта, полученного на стадии Б примера 1, и 15,2 г (0,1 моль) 4-(2-ме- токсиэтил)-фенола вместе с 0,3 г третичного бутоксида калия в 20 мл ДМА в течение 20 ч при 130°С. Разделение проводят по методике примера 2 (стадия А), в результате получают 42,0 г (97%) целевого продукта в виде вязкого масла.

Б. 1-Изопропиламино-З- 4-(2-меток- сиэтил)-фенокси-2-пропанол (метопро- 50 пол).

Удаляют бензгидрильную группу продукта стадии А по методике стадии Б примера 2. Смесь фильтруют и отгоняют растворитель при пониженном 55 давлении. Остаток растворяют в 1 н соляной кислоте и экстрагируют ме- тилeнxлopидoMj чтобы удалить бенз- гидрол или дифенилметан. Подщелачи30

35

40

45

вают водньй раствор и продукт экстрагируют толуолом. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, в результате получают целевой продукт, т.пл. 45°С.

Пример 4. А. 1-(Ы-изопропил -N-бензгидриламино)-3-(4-карбамоил- метилфенокси)-2-пропанол.

По методике стадии А примера 2, используя 28,1 г соединения II и 15,1 г карбамоилметилфенола, получают 42,3 г (98%) целевого продукта в виде вязкого масла.

Б. 1-Изопропиламино-3-(4-карбамо- илметилфенокси)-2-пропанол (атено- лол) .

По методике стадии Б примера 2 получают 94% целевого продукта, т.пл. 145-148°С.

Пример 5. 1-Изопропиламино- (2-мeтoкcиэтшI)-фeнoкcи-2-J-пpo панол(метопролол).

Раствор 2,0 г 1-(К-изопропил-Н- бензогидриламино)-3- 4-(2-метокси- этил)-фенокси -2-пропанола в 10 мл 80%-ной муравьиной или уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Добавляют 20 м воды и смесь экстрагируют дихлорме- таном. Водный раствор подщелачивают гидроксидом натрия и экстрагируют толуолом. Растворитель отгоняют в вакууме и в результате получают требуемый продукт. Т.пл. 45 С, выход 85%.

Формула изобретения

Способ получения 1-изопропиламино- -3-фенокси -2-пропанола формулы

ArOCH2CHCH -NHCH(CH3)2 ОН

где Аг - фенил, замещенный низшими ациламидом, алкоксиалкилом, ацилом или карбамоилметилом, взаимодействием эпоксиаминосоедине- ния с соединением формулы АгОН, где Аг имеет указанное значение, в при- сутствии щелочи в среде органического растворителя, о т л и ч а ю щ и й- с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве эпоксиаминосоединения используют соединение формулы

СЕ

СН(СНз)2

.0-CHCHol

ч

с последующим удалением бензгидриль- ной группы.

Составитель Л.Иоффе

Редактор М.Келемеш Техред Л.Сердюкова Корректор М. Демчик

--------------«-,.,

Заказ 2670/58 Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР : по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

.Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4,