Способ получения цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1987 года по МПК C07D451/02 

1,27 (t, 2Н), 4,17 (g, ЗН), 5,13 (S, 2Н), 7,18 (S, 5Н), 7,32 (S, 5H)CDCHj,

Рассчитано, %: N 5,53.

С 71,1; Н 7,56;

C3oH34N,Oj

11327787

Изобретение относится к получению новьпс производных цис,эндо-2-азаби- цикло-(3,3,0)-октан-3-карбоновых кислот общей формулы

Y

Найдено,-%: С 70,8;Н7,85 N 5,7.

б) (1-8-карбэтокси-3-фенш1- пропил)-5-аланил циСрЭкдо 2-азаби- 10 цикло-(3,3,0)-октан-3-5-карбоновая кислота,

8,0 г Ь ЕлЬ-бензилового эфира растворяют в 100 мл этанола и при добавлении 0,5 г 10%-ного палладия на ак- 15 тивированном угле, при нормальном давлении о гщепляют бензильную группу гидрогеолизом. Эту реакцию можно проводить также при давлении, одновременно уменьшая время реакции. После

X-C-CHo-CH-NH-CH-CO-- -.-,

I I I ill

Z C02R2 HI R, - низший алкил, -(СН) Ш ,

- СН2 -(Q-OH илиСН - О гнивший

алкил

Rg- Н, С.- алкил или бензил;

Y Н или ОН;

Z - Н или Y и Z - вместе образуют

кислород; X - фенил.

или их кислотно-аддитивных солей, об- 20 поглощения рассчитанного количества

ладающих длительным интенсивным снижающим кровяное давление действием. Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа по35

целевого соединения-особенно термически стабильной комплексной соли цинка (разложение вьше 1бО С).

Рассчитано, %: С 66,3; Н 7,7;

N.6,73.

CajHggN Gs

лучения новых соединений, обладающих 25 т.пл. 110-112 С (разлагается), ценными фармакологическими свойствами. Хлорангидрид (разлагается ниже

Изобретение иллюстрируется следую- 120°С) можно получить при добавлении щими примерами. эквимолярного количества соляной кисПример 1„ (1-S-Kap6o- лоты или в результате добавления этокси-3-фенил-пропил)-8-аланил- - ЗО водного раствора соли цинка к концен- цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан- трированному метанольному раствору 3-5-карбоновая кислота

а) Бензиловый эфир (1-S-кapб- этoкcи-3-фeнил-пpoпил)-S-aлaнил -циc, эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3-5- карбоновой кислоты.

14 г хлорангидрида бензилового

эфира цис,эндо--2-азабицикло-(3,3,0)- Найдё но %: С 66,1; Н 7,8; N6,6. октан-3-карбоновой кислоты с 6,7 -г Полученные ПМР- и масс-спектры сог- НОВ 13,8 г Ы-(1-5-карбэтоксип-З-фенил-40 ласуются с указанной структурой (D) пропил)-S-аланина и 10,2 г дицикло- D +15,6°б (, метанол).

П р и м е р 2.

а) Трет-бутиловьш эфир(1-8-карбо- бензилокси-3-оксо-3-фенил-пропил)-8- :Туре отсасывают выдавшую дициклогек- 45 аланина.

силмочеврЛу, испаряют, вносят в 1 л 12,0 г ацетофенона, 17 г- бензило- этилацетата и встряхивают 3x500 мл вого эфира гилоксиловой кислоты и 5%-ного раствора NaHCOj. Органическую 31,7 г аланин-трет-бутиловый эфир толуолсульфоната нагревают в 200 мл этилацетата до 45-50 С в течение 24- 48 ч. Реакцию контролируют с помощью тонкослойной хроматографии и прерывают ее при достижении оптимального момента взакмод-айствия После этого ре- CJ- акционную смесь испаряют в вакууме, добавлением раствора бикарбоната натрия подщелчивают и экстрагируют этил- ацетатом. Органическую фазу испаряют по возможности полностью и кристаллигексилкарбодиимида в 200 мл диметил- формамида вводят в реакцию. Через 3 ч перемешивания при комнатной -гемперафазу испаряют и хроматографируют смесь-ю этилацетат - петролейвый эфир в соотношении 2:1 через колонку с 1 кг силикагеля. Изомер, элюируемый вначале, представляет собой 8,5,8-соеди- нение. В дальнейшем элюат после испарения дает S,3,Е-соединение.

Получают соответственно 8,0 г продукта в виде масла.

Данные ПМР: 5,3,5-соединение (характеристические сигналы) 1,20 (g,3H),

50

1,27 (t, 2Н), 4,17 (g, ЗН), 5,13 (S, 2Н), 7,18 (S, 5Н), 7,32 (S, 5H)CDCHj,

Рассчитано, %: N 5,53.

С 71,1; Н 7,56;

C3oH34N,Oj

Найдено,-%:

водорода смесь отфильтровывают от катализатора и испаряют в вакууме. Ам- фотерный ион кристаллизуют почти с количественным выходом из эфира:

35

целевого соединения-особенно термически стабильной комплексной соли цинка (разложение вьше 1бО С).

Рассчитано, %: С 66,3; Н 7,7;

N.6,73.

CajHggN Gs

лоты или в результате добавления ЗО водного раствора соли цинка к концен- трированному метанольному раствору

Найдё но %: С 66,1; Н 7,8; N6,6. Полученные ПМР- и масс-спектры сог- 40 ласуются с указанной структурой (D) D +15,6°б (, метанол).

31327787

зуют 8,5-изомер из смеси циклогексанпетролейный эфир К,8-соединение остается в растворе. Для получения затравки рекомендуется хроматография сьфой смеси на силикагеле в системе циклогексан - этилацетат 2;1, к которой добавляют 0,1% триэтиламина.

S,S-соединение элюируют, как диас- тереомеры и осаждают в большом количестве. Получают 9г.

С 70,0; Н 6,9;

N

Рассчитано, %: 3,5.

С,, N05

Найдено, %: С 70,1; Н 7,1; N 3,4.

б) N-(l-S-карбобензилокси-З-оксо- 3-фенил-пропил)-S-аланинтрифторацета

8 г продукта конденсации Манниха, как в 2а растворяют в 25 мл безводной трифторуксусной кислоты и оставляют в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем испаряют в вакууме, смешивают с диизопропиловым эфиром и осаждают петролейным эфиром. Получают 7,2 г аморфного вещества.

Рассчитано, %: С 56,3; Н 4,7;. 3,0.

N

C,,H,,,

N 3,1

Найдено, %: С 56,0; Н 4,8;

Молекулярный вес 469.

в) Трет-бутиловый эфир (1-5- карбобензилокси-3-oкco-3-фeнил)-S- aлaнилJ -цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)- октан-3-карбоновой кислоты.

35,5 г N-замещенного аланина,как в 26 растворяют в 21,1 г трет-бути- лового эфира азабициклооктанкарбоно- вой кислоты по примеру 1а. после хроматографии через силикагель 20,3 г целевого соединения.

Рассчитано, %: С 70,04; Н 7,35; N 5,10. ,

Найдено, %: С 69,6; Н 7,4; N 5,3.

г) 2-N-(1-S-карбобензилокси-З-оксо З-фенил-пропил)-3-аланил-2-цис,эндо- азабицикло-(3,3,0)-октан-3-карбоновая кислота.

20 г трет-бутилового эфира, полу- ченного как примере 2в, растворяют в 100 мл трифторуксусной кислоты, отстаивают и в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь испаряют в вакууме, переносят оставшуюся смолу в этилацетат и нейтрализуют водным раствором бикарбоната..Из фазы этилаце- тата получают 14 г целевого соединения.

N

Рассчитано, %: С 68,27; Н 6,55; 5,69.

0

5

0

5

0

CjsHjsN O,

Найдено, %: С 68,1; Н 6,4; N 5,7.

д)(1-S-Kap6oKCH-3-R,S-гидрок- си-3-фенил-пропил)-S-аланил -цис,эндо- 2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3-карбоно- вая кислота.

1 г (1-5-карбобензилокси-3- оксо-3-фенил-пропил)-S-аланил -цис, эндо-2-азабицикло- (3,3,0) -октан-3- карбоновой кислоты растворяют в 50 мл этанола, смешивают с 150 г палладия

на BaSO. и при нормальном давлении

-/

гидрируют. После поглощения рассчитанного количества водорода фильтруют, испаряют и хроматографируют через силикагель растворителем 0 CHClj(СНзОН)СНзСООН в соотношении 50: :20:5. Выход 0,6 г.

е)2- Н-(1-5-карбобензилокси-3-К, 5-гидрокси-3-фенил-пропил)-5-аланил- цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан5 3-карбоновая кислота.

1 г 2- м-СТ-Б-карбобензилокси-З- оксо-З-фенил-пропил) -S-аланил -цис, эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3- карбоновой кислоты растворяют в 50 мл смеси ацетонитрила и воды и восста- навливают 150 мг NaBH. Через 12 ч смесь испаряют досуха, добавлением разбавленной соляной кислоты нейтрализуют реакционный раствор и экстрагируют целевое соединение этилацетатом. Для удаления борной кислоты и других примесей хроматографируют через силикагель растворителем: -CHjСООН в отношении 50:10:5.

Рассчитано, %: С 67,99; Н 6,93;

CHClj -СН., ОНN 5,66.

С 67,7; Н 6,6; N 5,3. 3. Общий метод:этерификация для получения соединения

общей формулы с Кд - Н.

10 г соответствующего этилового или бензилового эфира общей формулы растворяют в 200 мл диметоксиэтана. Добавляют одну каплю разбавленного индикаторного раствора, например бромтимолблау, и при интенсивном

перемешивании в течение 5 мин добавляют эквивалентное количество 4%-ног КОН (водный раствор), по окончании реакции рН 9-10. Затем добавлением соляной кислоты устанавливают рН 4, испаряют в вакууме досуха, переносят в 250 мл этилацетата и фильтруют.При

испарении этилацетата осаждаются дикарЧ боновые кислоты в виде твердых,кристаллических или аморфных соединений. Выход составляет 80-95%.

а) (1-8-карбокси-3-фенил-про- , пил )-S-аланил -цис, эндо -2- аэ абицикло- (3,3,0)-октан-3-8-карбоновая кислота.

1 г Н-(1-8-карбокси-3-фенил-про- пил)-8-аланил-2-азабицикло-(3,3,0)- октан-З-З-карбоновой кислоты, как в Jo примере 16 омьшяют в течение 1 ч,как описано в примере 3, и обрабатывают. Выход 0,85 г Мол.вес (та/в) 388.

П р и м е.р 4. Бензиловый эфир

тивированном угле (10%-ный) при комнатной температуре и нормальном дав- . лении. После поглощения моль-эквива- :, лента водорода гидрированием прекращают. Отсасывают катализатор и раствор испаряют. Выход 600 мг масла.

Н-ПМР (диметилсульфоксид-dg): 1,0-3,0 (т, 15Н), 3,3-5,0 (т, ЮН), 7,2-8,1 (т, 5Н).

Пример 8. Дихлорангидрид 2- н-(1-й-карбэтокси-3-фенил-пропил)-8- лизил -цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)- октан 3-8-карбоновой кислоты.

а) Н()6-(1-8-карбэтокси-3-оксо-3N-(1-S-карбэтокси-З-оксо-З-фенил-про- f5 фенил-пропил)-N -бензил-оксикарбонил- пил)-5-карбоновой кислоты.8-лизинбензиловый эфир.

67,5 г этилового эфира 3-фенил-З- оксо-1-пропей-1-карбоновой кислоты (этиловый эфир бензоилакриловой кислоты) растворяю.т в 225 мл этанола и к этому раствору добавляют 1 мл три- этиламина. К этой смеси при крмнат- ной температуре быстро по каплям добавляют раствор 70 г 8-аланинбензилового эфира в 90 мл этанола. Перемети- 25 вакууме. Маслянистый остаток раство- вают в течение 2 ч при комнатной тем- ряют в смеси изопропанола и диизопропилового эфира. Кристаллизуют 13 г Ng-(1-8-карбэтокси-3-оксо-3-фенил пропил) -N,. -бензилоксикарбонш1-8-ли- 30 зинбензилового эфира.

4° 3,5° (, ). Н-ПМР (СОС1з);: 1,0-1,4 (tr,3H), 1,0-2,0 (m, 9Н), 2,0-2,6 (широкая 8, 1Н), 2,9-3,9 (т, 6П), 3,9-4,4 (квадр.

ют 0,1 г палладия на активированном j 2Н), 4,6-4,9 (широкая 8, 1Н), 5,0-5,2 угле (10%-ный)-, и при комнатной тем- (сдвоенная, 8, 4П) , 7,1-8,1 (ш, 15Н).

б) Ыи(,-(1-8-карбэтокси-3-фенш1-пропературе и затем раствор .охлаждают. Выкристаллизовывается 8,8-изомер. Выход 94,3 г. Т.пл. 83-74°С, Л ; .+ 17,8° (, CHjOH)..

Пример 5. N-(1-8-карбэтокси- З-оксо-З-фенил-пропил)-8-аланин.

0,5 г соединения, как в примере 4, растворяют в 40 мл этанола и добавляпературе и нормальном .давлении гидрируют. Выход: 300 мг Т.пл. 210-220°С.

Н-ПМР (диметилсульфоксид-dg): 1,0-1,4 (t, 6Н), 3,2-5,0 (т, 8Н), 7,2-8,2 (т, 5Н).

Пример 6. Бензиловый эфир (l-S-карбэтокси-З-окси-З-фенил- пропил)-8-аланил}-цис,эндо-2-азаби- цикло-(3,3,0)-октан-З-8-карбоновой кислоты.

Соединение из хлорангидрида бензи- лового эфира цис,эндо-2-азабицикло- (3,3,0)-октан-З-8-карбоновой кислоты и N-(1-8-карбэтокси-З-оксо-З-фенил- пропил)-8-аланина, как в примере 5,

пил)-Ыр-бензилоксикарбонил-8-лизин. 4,0 г производного лизинбензилово 0 го эфира, полученного по примеру 8а, растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты,, к нему добавляют 0,6 г палладия на активированном угле (10%-ный), и 0,6 г концентрированной серной

15 кислоты. Смесь гидрируют в течение 6 ч при комнатной температуре и при нормальном давлении. После этого катализатор отфильтровывают, этанольный раствор перемешивают с 1,4 г твердого

50 гидрокарбоната натрия. Раствор перемешивают и остаток растворяется в воде. Водную фазу экстрагируют этил50 гидрокарбоната натрия. Раст мешивают и остаток растворя воде. Водную фазу экстраги

получают аналогично примеру 1а.

Пример 7. (1-8-Kap63TOK- ацетатом и метиленхлоридом cи-3-oкco-3-фeнил-пpoпил)-S-aлaнилj- цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан- 55 3-8-карбоновой кислоты.

1 г бензилового эфира, как .в примере 6, растворяют в 30 мл этанола, .и гидрируют со 100 г палладия на акОрганическую фазу отдел ную фазу испаряют в вакуум Остаток перемешивают с мет ле испарения метанола оста нистый остаток, который пр

тивированном угле (10%-ный) при комнатной температуре и нормальном дав- . лении. После поглощения моль-эквива- :, лента водорода гидрированием прекращают. Отсасывают катализатор и раствор испаряют. Выход 600 мг масла.

Н-ПМР (диметилсульфоксид-dg): 1,0-3,0 (т, 15Н), 3,3-5,0 (т, ЮН), 7,2-8,1 (т, 5Н).

Пример 8. Дихлорангидрид 2- н-(1-й-карбэтокси-3-фенил-пропил)-8- лизил -цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)- октан 3-8-карбоновой кислоты.

а) Н()6-(1-8-карбэтокси-3-оксо-310 г этилового эфира 3-фенил-З- оксо-1-пропан-Т-карбоновой кислоты растворяют в 100 мл этанола. К этому 20 раствору добавляют 1.9,1 г К -бензил- оксикарбонил-8-лизинбензилового эфира и 0,2 г триэтил-амина. Раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего испаряют в

пил)-Ыр-бензилоксикарбонил-8-лизин. 4,0 г производного лизинбензилово 0 го эфира, полученного по примеру 8а, растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты,, к нему добавляют 0,6 г палладия на активированном угле (10%-ный) и 0,6 г концентрированной серной

15 кислоты. Смесь гидрируют в течение 6 ч при комнатной температуре и при нормальном давлении. После этого катализатор отфильтровывают, этанольный раствор перемешивают с 1,4 г твердого

50 гидрокарбоната натрия. Раствор перемешивают и остаток растворяется в воде. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и метиленхлоридом

Органическую фазу отделяют и водную фазу испаряют в вакууме досуха. Остаток перемешивают с метанохйом.После испарения метанола остается маслянистый остаток, который при обработке

диизопропиловым эфиром становится твердым.

Выход (1-S-кapбэтoкcи-3-фeнил- пропил S-лизина 2,0 г.

Н-ПМР (DjO): 1,0-1,4 (tr, ЗН), 1,0-2,5 (m, 9Н), 2,5-4,4 (m, 9Н), 3,9-4,4 (q, 2Н), 4,5-5,0 (m, 1Н), 7,1-7,6 (m, 5Н). Мол.вес. 336.

3,4 г (1-5-карбэтокси-3-фенил- пропил)-8-лизина растворяют в 30 мп метиленхлорида и охлаждают до О с. К этому раствору при охлаждении льдом добавляют 2,1 г триэтиламина и непо20

35

средственно после этого по каплям до- g карбоновой кислоты, бавляют 1,9 г бензилового эфира хлормуравьиной кислоты, затем перемешивают в течение 1 .ч при 0°С и доводят до комнатной температуры. Раствор хлористого метилена встряхивают последовательно с водой, раствором карбоната натрия и водой. После высушивания испаряют и маслянистый остаток хроматографируют через сили- кагель смесью метиленхлорид - метанол. Получают 2,0 г (1-S-Kap6- этокси-3-фенил-пропил)-N -бензил- о ксикарбонш1-8-лизина.

V Н-ПМР (DgO): 1,0-t,4 (tr, ЗН), 1,0-2,5 (m, 5Н), 2,5-4,4 (m, 9Н), 3,9-4,4 (g, 2Н), 4,5-5,0 .(m, 1Н), 5,1 (S, 2Н), 7,1-7,5 (m, 1,ОН).

в) Бензиловый эфир ,,(,-(1-S- карбэтокси-3-фенил-пропил)-N -бен- зилоКси-карбонил-Б-лизил -цис,эндо- 2-азабицикло- (3,3,0) -октан-З-З-кар- боновой кислоты.

в1) 560 мг хлорангидрида бенЭило- вого эфира 2-азабицикло-(3,3,0)-ок- тан-3-карбоновой кислоты, полученного по примеру, подвергают взаимодействию с 940 мг N(-(1-S-кapбэтoкcи- 3-фенил-пропил)-Ь -бензилоксикарбо- н.ил-8-лизина, полученного по примеру 86. После обработки получают 1,5 г масла, которое представляет собой смесь двух диастереомерных соединений.

Смесь диастереомеров разделяют с помощью хроматографирования через си- ликагель смесью циклогексан - этил- ацетат (2:1) в качестве элюирующей жидкости. Вначале элюируемый изомер представляет собой названное соединение. Получают 0,6 г масла.

Н-ПМР (CDClj): 1,0-2,6 (m, 20Н), 2,6-4,5 (m, 8Н), 4,6-5,0 (m, 2Н), -после замены Н (D): 5,1-5,3 (сдвоенная S, 4Н), 7,1-7,6 (т, 15Н), D 2.

мг бензилово 8-карбэтокси-3-фенш зилоксикарбонил-8-л азабицикло-(3,3,0)вой кислоты из прим ют в 20 мл этанола 0,1 г 10%-ного палл ванном угле при нор дебензилируют при д 25 ролизе. По окончании рода катализатор отф нольный раствор смеш ным раствором хлорис до рН 1, после чего 30 в вакууме. Остаток с пропиловым эфиром, п твердеет. Получают 2

Н-ПМР бетаина, п (DcDjO, CClj): 1,02,6-4,4 (m, 8Н), 4,4 7,2 (8, 5Н).

Пример 9. Д N,-(1-8-кapбэтoкcи8-лизилj -цис,эндо-20)-октан-З-К-карбоно

0,3 мг соответств го эфира из примера взаимодействию анало и перерабатывают. По карбоновой кислоты в гидрида.

Н-ПМР бетаина (C мены Н (DcDjO): 1,04,4 (ш, 8Н), 4,1-5,1 5Н).

Пример 10. ( 1-8-карбокси-Злизил -цис,эндо-2-аз октан-З-8-карбоновой

0,5 г дихлорангид этокси-3-фенШ1-пропи эндо-2-азабицикло-(3 карбоновой кислоты, суспендируют в 20 м

40

45

50

77878

в2) Следующий элюат дает 0,4 г бензилового эфира ( l-S-карб- этокси-3-фенил-пропил)-Кр-бензилокси- . карбрнил-8-лизил |-цис,эндо-2-азаби- цикло-(3,3,0)-октан-З-Е-карбоновой кислоты.

Н-ПМР (CDCl): после замены Н (DC D.0): 1,0-2,6 (m, 20Н), 2,6-4,4 10 (m, 8Н), 4,5-5,0 (m, 2Н), 5,1-5,3

(сдвоенное S, 4Н), 7,1-7,5 (m, 15Н). .

г) Дихлорангидрид (1-5-карб- этокси-3-фенилпропил)-5 лизил -цис, эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3-S0

5

g карбоновой кислоты,

мг бензилового эфира (1- 8-карбэтокси-3-фенш1-пропил)-N -бен- зилоксикарбонил-8-лизил -цис, эндо-2- азабицикло-(3,3,0)октан-З-8-карбоно- вой кислоты из примера 8в1 растворяют в 20 мл этанола и при добавлении 0,1 г 10%-ного палладия на активированном угле при нормальном давлении дебензилируют при деструктивном гид- 5 ролизе. По окончании поглощения водорода катализатор отфильтровывают,эта- нольный раствор смешивают с этаноль- ным раствором хлористого водорода до рН 1, после чего этанол испаряют 0 в вакууме. Остаток смешивают с диизопропиловым эфиром, при этом продукт твердеет. Получают 200 мг.

Н-ПМР бетаина, после замены Н (DcDjO, CClj): 1,02,5 (m,.20H), 2,6-4,4 (m, 8Н), 4,4-5,1 (m, 2Н), 7,2 (8, 5Н).

Пример 9. Дихлорангидрид 2- N,-(1-8-кapбэтoкcи3-фeнил-пpoпил)- 8-лизилj -цис,эндо-2азабицикло-(3,3, 0)-октан-З-К-карбоновой кислоты.

0,3 мг соответствующего бензилового эфира из примера 8в2 подвергают взаимодействию аналогично примеру 8г и перерабатывают. Получают 110 мг карбоновой кислоты в виде дихлоран- гидрида.

Н-ПМР бетаина (CDClj) , после замены Н (DcDjO): 1,02,6 (tn,20H), 2,6- 4,4 (ш, 8Н), 4,1-5,1 (га, 2Н), 7,2 (8., 5Н).

Пример 10. Хлорангидрид 2- ( 1-8-карбокси-Зфенил-пропил)- лизил -цис,эндо-2-азабицикло(3,3,0)- октан-З-8-карбоновой кислоты.

0,5 г дихлорангидрида (1-S-Kap6- этокси-3-фенШ1-пропил)-8-лизил-цис. эндо-2-азабицикло-(3|3,0)-октан-3-S- карбоновой кислоты, как в примере 8г, суспендируют в 20 мл диметоксиэ га0

5

0

У1

на. Добавляют водный 4%-ный раствор КОН и устанавливают рН 9-10. Перемешивают в течение получаса. После этого подкисляют солянкой кислотой до рН 4, испаряют в вакууме досуха, остаток переносят в этилацетат и фильтруют. Раствор этилацетата испаряют, остаток растирают с диизопропиловым эфиром, при этом он становится твердым. Выход 0,35 г.

ЧЬПМР (DjO): 1,2-2,5 (m, 17Н), 2,5-4,5 (m, 6Н), 4,5-5,0 (m, 2Н), 7,2 (S,. 5Н).

Пример 11. Хлорангидрид 2- N j(,- (1 -S-карбокси-З-фенил-пропил) -S- лизил циc, эндо-2-азабицикло-(3,3,0 6ктан-2-К-карбоновой кислоты.

500 мг дизслорангидрида (1-8- карбэтокси-3-фенил-пропил)-Б-лизил- цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан- З-К-карбоновой кислоты, как в примере 9, омыляют аналогично примеру 10 и обрабатывают. Выход 0,32 г.

Н-ПМР (ВзО): 1,2-2,5 (ш, 17Н), 2,5-4,5 (т,.6Н), 4,5-5,0 (т, 2Н), 7,2 {S, 5Н),

Пример 12. (1-3-карб- этокси-3-фенилпропил)-0-этил-5-тиро- зил1-цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)- октан-З-З-карбоновая кислота.

а)N-(1-R,S-карбэтокси-З-фенил- пропил)-0-3тил-З-тирозинбензиловый эфир.

Аналогично примеру 4 24 г этилового эфира бензил-акриловой кислоты подвергают взаимодействию с 30 г 0-этил-З-тирозинбензилового эфира в 100 мл зтанола в присутствии 0,5 мл триэтиламина и получают после концентрирования раствора и ди- герирования остатка этиловым эфиром петролейным эфиром (1:1) и высушивания в вакууме 42 г К,3,5-соединения

б)N-(R,3-карбэтокси-З-фенилпро- пил)-0-этил-З-тирозин.

40 г указанного соединения в 300 м уксусной кислоты гидрируют 4 г Pd/C (10%) при 100 бар (100-10 Н/м2) и при комнатной температуре. ВЬ1ход поле хроматографирования на силикагеля растворителем этилацетат - цикЛогек- сан (1:3) и высушивания остатка посл выпаривания получают 25 г по данным хроматографии в тонком слое примерн идентичного указанному в заголовке соединению. Т.пл. 205-213 С,

Вычислено, %: С 69,15; Н 7,31; , N 3,50.

0

5

0

787

10

CssHjsNOj (399,5).

Найдено, %: С 69,5; Н 7,4; N 3,3.

в) (l-S-карбэтокси-З-фенил- пропил)-О-этил-З-тирозилj-цис-эндо- 2-азабицикло-(3,3,0)-октан-З-З-карбо- новая кислота,

5 г бензилового эфира цис,эндо- 2-азабицикло- (3 ,3,0)-октан-3-3-карбо- новой кислоты, полученного из гидрохлорида бензилового эфира цис,эндо-2- азабицикло-(3,3,0)-октан-3-карбоно- вой кислоты примера 1а в результате встряхивания щелочного ра створа с ди- этиловым эфиром, подвергают реакции с 2,7 г гидроксибензотриазола, 8 г N-(1-R-3-карбэтокси-З-фенилпропил)- 0-этил-З-тирозина и.4,4 дициклогек- силкарбодиимида в 90 мл диметилформ- амида. Через 3 ч перемешивания при. комнатной температуре выпавшую дицик- логексилмочевину отсасывают, испаряют, остаток растворяют в 400 мл этил- ацетата и встряхивают 3 раза с 5%-ньм 5 раствором NaHCOj, взятым порциями по 200 мл. Органические фазы испаряют, и хроматографИруют через колонку с силикагелем (0,5 кг) смесью этилацетат - петролейный эфир в соотношении 2:1. Первый элюированный изомер представляет собой S,3,8-соединение, более поздний элюат после испарения дает соединение 3,3,Я-соединение. Таким образом, получают 2,9 г маслообразного бензилового эфира в качестве промежуточного продукта.

1Н масс-спектры согласуются с предлагаемой структурой соединения.

Бензиловый эфир каталитически гид- „ рируют в 50 мл этанола при нормальном давлении на Pd(C). После отфильтро- вывания катализатора и отгонки растворителя остается твердый остаток, который извлекают смесью диэтиловый .J. эфир - петролейный эфир и высушивают. Выход 2,2г.

1Н-ПМР (CDClj): 1,2-3,0 (m, 1,5Н), 1,27 (t, ЗН), 1,4 (t, ЗН), 3,0-4,3 (m, 4Н), 3,8-4,2 (m, 4Н), 6,5-7,1 (2d, 4Н), 7,3 (3, 5Н).

0

5

0

55

Пример 13. (1-S-Kap6- этокси-3-фенилпропил)-0-метил-5- тирозил -цис,эндо-2-аз абицикло-(3,3, 0)-октан-3-8-карбоноБОй кислоты.

По примеру 12, применяя бензиловый эфир О-метил-8-тирозина, получают указанное в заголовке соединение

11

Эффективность соединений общей формулы 1 - подтверждают следующие фармакологические данные.

Внутривенное введение наркотизи- рованньм крысам, 50%-ное торможение прессор-реакции, вызванной 310 иг ангиотензина 1 через 30 мин после введения при дозе EDj (мг/кг):

7787

12

-CH2-CH2-CH()-NH-CH(CHj)-CO) - пролин 709.

Таким образом, предлагаемые соединения более активны, чем известные соединения.

Формула изобретения