Способ получения производных алканов или алкенов Советский патент 1987 года по МПК C07C43/205 C07C43/23 C07C43/215 C07C93/14 C07C33/28 

M fL-i ieiine oib iiirrn ноиым lipo- . ;1лкаиои um плкенон общей i. ммуль:

RI CY СН,;- I i-Rii И . P

1 ;i

.:i)i MecTiio озна -1 и ill X г 1ЛЮТ связь

,, - Oh СИ-, уегокси-, диметиламиHOTTOF игруппа;

:„ - ф( ги1л- , 1-гидроксифеннл, п- меТ 1К1 иф(Инл;

р - ЦП попентил;

Р чодород,

которые могут быть использоваш. в качестве биологически активных соединений в медицине.

Целью изобретения является разра- ботка способа получения новых производных алканоч или алкенов, которые по сравнению с известными соединениями обладают более высокой активностью.

Полученные по предлагаемому способу соединения обнаруживают эстроген- нута, антиэстрогенную, прогестеронную и противоопухолевую активность.

Сродство к эстрогентшм рецепторам определяют по способности молекул конкурировать с 1 7- -эстрадиолом, меченным Н, в цитозольном препарате матки крысы. После инкубирования ли- гандщ cBH jaHiftie и несвязанные с рецептором, отделяют известным способом декстранакаменного угля.

Эстрог енный - антиэстрогенный (про гестеронный - антипрогестеронный) эффект in vivo определяют следующим об- разом.

Эстрогенные свойства молекул определяют введением молекул, суспендированных в кунжутном масле, подкожно , не достигшим полового созревания, в возрасте 21 дня последовательно в течение трех дней. На четвертый день мышей убивают и взвешивают матку ЭстрадиоЛ (контрольный реагент) увеличивает вес матки. Вес коррелируют с эстрогенным эффектом молекул.

Антиэстрогенный эффект молекул определяют таким же способом на мыша, не достигших полового созревания. В этом случае способность молекул инги- бировать индуцируемое эстрогеном увеличение веса матки также подвергается анализу.

Q

5

0 Ь

о

в

5

0

5

(Лнти) ирогес rtpOHHbiii изучают аналогичным способом. В качестве контрольного ре агента используют ацетат медроксипрогестерона.

Противоопухолевый эффект изучают in vitro следующим образом.

Рост линии клеток МСГ-7 (аденокар- цинома молочной железы) человека, который является эстрот-ензависимым, оценивают в присутствии или отсутствии эстрадиола, ацетата медронрогестерона или исследуемых молекул. Изучают также сочетания исследуемой молекулы с эст- радиолом и исследуемой молекулы с ацетатом медропрогестерона.

Количество живых клеток по прошествии 4, 24 и 48 ч инкубации оценивают с помощью биолюминисцентного анализа (определение внутриклеточной АТР).

Противоопухолевый эффект изучают in vivo на аденокарциномах молочной железы крысы, вызванных DMBA и трансплантируемых аденокарциномах молочной железы следующими способами.

Аденркарциномы молочной железы индуцируют ШВА у самок крыс в возрасте 35-40 дней. Обработку исследуемыми молекулами начинают после появления нащупываемой опухоли. Размер опухоли и количество опухолей оценивают два раза в месяц. Размеры опухолей в контрольной группе, где животных обрабатывают растворителем, сравнивают с испытуемыми группами.

Трансплантируемая аденокарцинома молочной железы крысы развивается после привития кусочков карцином, индуцированных ШВА, подкожно, здоровым самкам крыс, достигшим полового созревания. Опухоль, которая показывает злокачественный рост, выбирается для последующих трансплантаций.

Предлагаемые вещества проявляют хорошее сродство к эстрогенным рецепторам, измеренное методом декстрана - каменного угля.

В табл. I показаны примеры сродства к эстрогенному рецептору определенных соединений по предлагаемому способу, где сродство - концентрация вещества, при которой возникает 50%- ное конкурирование ( ингибирование) с Н-эстрадиолом;

+++ - 10(ингибирование) - 10 М

(слабое сродство); ++ - 10 (ингибирование) - (слабое сродство);

- 1 0- (ннгибированне ) - М

(слабое сродство); - (нет ярко выраженного ингибирояания),

Таблица 1

(Z)-2-Циклопентил-1 - п-{М-метил-2-амино- этокси)фенил -1-фенил- -бутсн, гидрохлорид

2-Ц1П лопентил-1 (N, Г1-диметил-2-амино этокси)фенил -1-Сп- метоксифенил )-1 -бу- тен, смесь Е- и Z- изомеров

2-Этил-3-(п-гидрок- сифенил)-1-пентанол

Вещества по предлагаемому способу можно охарактеризовать как вещества, которые могут быть эстрогенными или антиэстрогенными, или обладать теми и другими свойствами, кроме того, могут обладать ингибируюпщм или синер- гическим эффектом с медроксипрогесте- роном.

Эстрогенный эффект соединений по предлагаемому способу измеренный по их способности увеличивать вес матки мыши, не достигшей половой зрелости, обычно гораздо ниже, чем аналогичный эффект для эстрадиола, служащего в качестве положительного контроля. В табл. 2 показаны примеры эстрогенной рецепторной способности некоторых соединений по предлагаемому способу по сравнению с известными с близкой относительной структурой.

Таблица

+++

З-Этил-4-фенил-3-гексан

10

15

20

25

-

30

2-Циклопентил- 1-(п-метоксифе- нил)-I-фенил- 1-бутен

2-Циклопентил1-(п-(И,П-диметил-2-ами1юэтокси)фенил

1 -(п-метоксифе

нил)-1-бутен

(Z+E)

2-Циклопентил- -(п-(Н,Г1-ди- метил-2-амино- этокси)фенил1- 1-(п-гидрокси- фенил)-1-бутен (Z+E)

2-Циклопентил- 1-(п-гидрокси- фенил)-1-фенил- бутан (эрит- ро + трео)

1

Продолжение : и л.

::iZT i:::

+ + lie активно

2 , 5-Диме тил-З-феп ,

гексан

Не актирно

+++

5

0

5

0

5

Большинство из соединений обладают антиэстрогенным эффектом, измеренным по их способности ингибировать увеличение веса матки мыши, не достигшей половой зрелости, вызваннот-о эстрадиолом.

Прогестеронные и антипрогестеро- генные эффекты соединений измеряют указанным способом. Уменьшение леса матки мыши, вызванное соединением 2 2-циклопентил- -( N ,Н-диметил-2- аминоэтокси )-фенил -1-(г -метоксифе- нил)-1-бутеном (смесь Е- и Z-изоме- ров), можно отнести только за счет его прогестеронного эффекта. При введении одного этого вещества оно вызывает 20%-ное уменьшение при введении дозы 0,5 мг/кг, а вместе с ацетатом медроксипрогестерона - 67%-ное уменьшение по сравнению с 40%-ным, вызванным одним ацетатом медроксипрогестерона. Острая токсичность перо- рально на мышах колеблется от 1200 до 2000 мг/кг для испытуемых соединений.

Противоопухолевые эффекты соединений испытывают in vitro на клеточной линии аденокарциномы молочной же51329615

езы человека МСГ-7, на аденокарцино- ах молочной железы крыс, индуцироанных МВА и трансплантируемой адемо- арииноме молочной железы.

В Табл. 3 представлены данные по ротивовирусному эффекту при испытаиях in vitro против линии клеток аде денокарцийомы молочной железы челоека МС-7,

концентрация со единения, при которой можно видеть 50%-ное ингибиро- вание роста клеток де эффект 1С,о.- )0

t5

+++

++

+

1-Ь

5 X 5 X Ю - Ю- М;

5

го - м.

М: М;

10

-5

А, ра по тр ме те ют ол ба тр пр пе ба бо то и ро ей сн ра ЕТаблица 3

+++

++

+ ++

+++

Известное

З-Этил-4-фенил-З-гек- сан-2,5-диметил-З-фе- нил-гексан

Противоопухолевый эффект in vivo против индуцированной ШВА карциномы грудной железы исследуют указанным способом.

Влияние соединения на трансплантируемую аденокарциному молочной железы крысы по сравнению с контролем, который составляет 100%:

оза, мг/кг, о примеру 2

1,0

5,0

10,0

20,0

АО,О

Относительные размеры по сравнению с контролем

87 55

87

50

50

0

5

0

5

0

5

0

Пример 1. 2-Циклопентил-1- (п-гидроксифенил)-1-фенил-I-бутен. А,7 г (0,015 моль) 2-циклопентил-1- (п-гидроксифенил)-1-фенилбутанола растворяют в 100 мл метиленхлорида, после чего добавляют по каплям 4 мл трифторуксусной кислоты. Смесь пере- меши вают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее вьшарива- ют досуха. Продукт растворяют в толуоле и промывают водой. Добавляют разбавленную гидроокись натрия и отфильтровывают получившуюся натриевую соль продукта (3,5 г). Натриевую соль суспендируют в толуоле и добавляют разбавленную соляную кислоту для высвобождения толуола из его соли. Раствор толуола промывают водой, высушивают и выпаривают. Затем его очень осторожно выделяют дробной кристаллизацией из петролейного эфира с получением сначала Е-изомера, а затем Z-изоме- ра. Т.пл. Z-изомера 111,5-112,6, а Еизомера - 109-109,.

5

Е-изомер:

Н-ЯМР: 0,87 (t, ЗН); 1,2-1,9 (т, ВН); 2,09 (q, 2Н); 2,5-3,0 (т, IH); 4,7 (s, 2Н); 6,70 (d, 2Н); 7,05 (d, 2Н); 7,0-7,5 (т, 5Н).

С-ЯМР: 15,23 q; 21,52 t; 25,64 t; 31,64 t; 44,14 d; 114,91 d; 125,78 d; 127,92 d; 128,99 d; 130,38 d; 136,59 s; 138,04 s; 142,86 s; 144,19 s; 153,57 s.

Т.ПЛ. пропионата 65,6-67,5°C, Т.ПЛ. бензоата 134-I36°C.

Z-изомер:

Н-ЯМР: 0,85 (t, 3H); 1,2-1,9 (rn, 8H); 2.07 (q, 2H)-; 2,5-3,0 (m, IH); 4,7 (s, IH); 6,70 (d, 2H); 7,02 (d, 2H); 7,0-7,5 (m, 5H).

С-ЯМР: 15,26 q; 21,52 t; 25,64 t; 31,67 t; 44,05 d; 114,89 d; 125,81 d; 127,96 d; 129,11 d; 130,26 d; 136,62 s; 138,07 s; 142,73 s; 144,13 s; 153,60 s.

Пример. 2. 2-Циклопентил-1- (n-метоксифенил)-1-фенил-1-бутен. 2-Циклопентил-1-(п -метоксифенил)- 1-фенил-1-бутен получают из 6,5 г (0,02 моль) 2-циклопентил-(п-метоксифенил)- -фенилбутанола способом по примеру 1. По окончании дегидратации смесь выпаривают досуха, осадок растворяют в толуоле и промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия и водой. После выпаривания растворителя получают 5,75 г (94%) продукта

0

в виде смеси Е- и /.-изомероц в соотношении 6:4, но -изомер можно полу- чить с 92; чистотой поело перекрис- таллизации из метанола. Т.пл. 78-85 Выход 94%.

Чистые Е- и Z-изомеры получают из соответствующих фенольпых изомеров (например, пример 1) пyтe метилирования диметилсульфатом в растворе этанола, подщелачивания erti гидроокисью натрия с использованием кислого сульфата тетрабутиламмония в качестве катализатора. Т. пл. для Z-изомера 88-90 С, а для Е-изомера 45-47 С.

Е-изомер:

.1-ЯМР: 0,88 (1, ЗН); 1,1-1,8 (комплекс, 8Н); 2,10 (q, 2Н); 2,78 (т.

1Н); 3,73 (s, ЗН); 6,78 (d, 2Н); 7,11 м п-гексана. Т.пл. Л 12-120 С. Он пррд- (d, 21П ; 7,0-7,5 (комплекс, 5Н).

1 С-ЯМР: 15,28 q; 21,61 t; 25,66 t; 31,67 t; 44,17 d; 55,10 q; I 13,46 d; 125,75 d; 127,90 d; 128,99 d; 130,17 d; 136,35 d; 138,22 s; 142,70 25 (s, 6H); 2,779 (t, 2H); 4,083 (t.

ставляет собой смесь 1:1 Е- и - .-что- меров. Выход 60%,

Н-ЯМР: 0,843 и 0,853 (t, 3fl); 1,1-1,8 (m, 8Н); 2,079 (q, 2Н); 2,38

s; 144,22 г,; 157,78 s. Z-изомер:

н-ЯМР: 0,86 (t, ЗН); 1 ,1-1,8 . (комплекс, 8Н); 2,07 (q, 2Н); 2,78 (т, 1Н); 3,73 (s, ЗН); 6,78 (d, 2Н) 7,09 (d, 2Н); 7,0-7,5 (комп., 5Н).

С-ЯМР: 12,26 q; 21,61 t; 25,64 t; 31,67 t; 44,08 d; 55,10 q; 11,34 d; 125,75 d;-127,96 d; 1269,11 d; 130,05 d; 136,35 s; 138,22 s; 142,58 s; 144,19 s; 157,78 s.

Пример 3. 2-Циклопентил-1- n -(, К-диметил-2-аминоэтокси)-фенил - -(h-метоксифенил)-1-бутен (смесь Е- Z-изомеров). 2-Циклопентил- -(Н,Н-диметил-2-аминоэтокси)-фе- (п-метоксифенил)- -бутилен (смесь Е- и Z-изомеров) получают деПример 5. 2-ииклопентил-2- (u-метоксифенил)-1-фенилбутан получают каталитической гидрогенизацией 1,5 г (4,9 ммоль) 2-циклопентил-1- (п-метоксифенил)-1-фенил-1-бутилена, растворенного в 25 мл абсолютного этанола и с использованием 75 мг 10%-ного Pd-C в качестве катализатора. Поглощение водорода составляет 115 мл. Катализатор отфильтровывают и раствор выпаривают досуха. Выход 1,49 г (99%). Продукт представляет

40

„,0 fr 1 олк собой смесь трео- и эритро-изомеров.

гидратацией 4,8 г (0,012 моль) 2-цик- . Jg 5з (2t, ЗН); лoпeнтил-l-Ln-(N,N-димeтил-2-aминo-(т, 11Н); 2 20 (ш, 1Н); 3,73

ЭТОКСИ )-rtlP4Hn 1- -(h -MPTnvrurtioHMn 1--. . . . ,,

этокси)-фенил -1-(и-метоксифенил) бутанола в метилеихлориде с использованием в качестве дегидратирующего агента трифторуксусной кислоты как в примере 1. Процедуру продолжают по примеру 2. Выход смеси Е- и Z-иэоме- ров составляет 4,15 г (88%).

Н-ЯМР: 0,86 (t, ЗН); 1,2-1,8

(комплекс, 8Н); 2,08 (q, 2Н); 2,32

i

(s, 6Н); 2,70 (t, 2Н), под которым (т,

1Н); 3,76 (s, ЗН); 4,03 (t, 2Н); 6,79 (d, 4Н); 7,0 и 7,06 (2d, 4Н).

73

(d, IH); 6,77 (d, 2Н); 7,22 (d, 2н: 7,0-7,5 (га, 5Н).

5Q Пример 6. 2-Циклопентил-1 - (п-гидроксифенил)-1-фенилбутан гидро генизируют способом по примеру 5 из 1 ,5 г ммоль) 2-циклопентил-1- (п-гидроксифенил)-1-фенил-1-бутилена

55 Выход 1,48 г (99%).

н-ЯМР: 0,681 и 0,694 (2d, ЗН); -1,0-2,0 (т, 11Н); 2,20 (т, 1Н); 3,70 (d, 1Н); 6,68 (d, 2Н); 7,13 (d, 2Н); 7,0-7,5 (т, 5Н). Чистые эритро- и

t; q;

; С-ЯМР: 31,67 t;

5,26 4,14

2,58

J,

9 о:

) 55

65,96 t; 1 13,37

h , 10

3,9

0

q; 58,40

d и 1 14,07 d; 130,02 и 130, Mid; 136,71 и 136,77 п; 137,68 г.; 142,49 s; 156,96 s; 157,66 -.

Пример 4. 2-Цпклопентил-1- 1 -(М,Н-диметил-2-аминоэтокс)0 -фенил 1 (г. - гидроксифенил ) -1 -бутен ( СМРСЬ

Е и Г.-изомеров ) . 2-Циклопентил-1- п- ( Н , )-диметил-2-аминоэтокси) -фенил - 1 - (п-гидроксифенил)-1-бутанол, приготовленный из «-циклопентил-fi-гидрокси- 15 бутирофенона и п-( N , -диметил-2-ами- ноэтокси )бромбензола способом по при-- меру 3, дегидратируют в этанола в присутствии хлористо-водородной кислоты. Продукт перекристаллизуют из

п-гексана. Т.пл. Л 12-120 С. Он пррд-

(s, 6H); 2,779 (t, 2H); 4,083 (t.

ставляет собой смесь 1:1 Е- и - .-что- меров. Выход 60%,

Н-ЯМР: 0,843 и 0,853 (t, 3fl); 1,1-1,8 (m, 8Н); 2,079 (q, 2Н); 2,383

,

2Н); 6,68 (d, 4Н); 6,8-7,1 (т, 4Н). С-ЯМР: 15,29 q; 21,58 q; 25,64 t; 31,67 t; 44,14 d; 45,41 q; 58,09 t; 65,15 t; 113,95 d; 115,16 и 115,22 0 d; 130,14 и 130,23 d; 135,74 s;

137,10 s; 142,5 s; 154,84 s; 156,60 s.

Пример 5. 2-ииклопентил-2- (u-метоксифенил)-1-фенилбутан получают каталитической гидрогенизацией 1,5 г (4,9 ммоль) 2-циклопентил-1- (п-метоксифенил)-1-фенил-1-бутилена, растворенного в 25 мл абсолютного этанола и с использованием 75 мг 10%-ного Pd-C в качестве катализатора. Поглощение водорода составляет 115 мл. Катализатор отфильтровывают и раствор выпаривают досуха. Выход 1,49 г (99%). Продукт представляет

0

. Jg 5з (2t, ЗН); (т, 11Н); 2 20 (ш, 1Н); 3,73

. . . . ,,

73

(d, IH); 6,77 (d, 2Н); 7,22 (d, 2н: 7,0-7,5 (га, 5Н).

Пример 6. 2-Циклопентил-1 - (п-гидроксифенил)-1-фенилбутан гидро- генизируют способом по примеру 5 из 1 ,5 г ммоль) 2-циклопентил-1- (п-гидроксифенил)-1-фенил-1-бутилена.

Выход 1,48 г (99%).

н-ЯМР: 0,681 и 0,694 (2d, ЗН); -1,0-2,0 (т, 11Н); 2,20 (т, 1Н); 3,70 (d, 1Н); 6,68 (d, 2Н); 7,13 (d, 2Н); 7,0-7,5 (т, 5Н). Чистые эритро- и

трео-изомеры можно получить гидрогенизацией чистых Z- и Е-изомеров исходных материалов соответственно.

Таким образом, полученные новые биологически активные вещества обладают по сравнению с известными более широким спектром действия и активностью.

Формула изобретения

Способ получения производных алка- нов или алкенов общей формулы

CY-CH2.-CH2-R i г

где X Y - Н или X и Y совместно означают связь;

Редактор И, Шулла

Составитель М. Меркулова

Техред М.Ходанйч Корректор В. Бутяга

Заказ 3499/58 Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

2961510

R-, - ОКСИ-, метокси-, д}1метиламиноэтоксигруппа;

R - фенил, п-гидроксифенил, п-мет- 5 оксифенил,

R} - циклопентнл; R - водород,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

г

10

c-cH-cH -cH -R (t

:ii)

I

где R, R,, Rj, R4 - имеют вышеприведенные значения, подвергают дегидратации в присутствии таких кислот, как НС1, CFjCOOH с получением соединения формулы (I), где X и Y означают связь, которые в случае необходимости подвергают каталитическому гидрированию в ттаНоле с получением соединения формулы, где X Y - Н.

Изобретение касается замещенных алканов или алкенов, в частности, общей формулы I: ,-CHj-CHj, где X Y - Н или X + Y - связь; R, - ОН, метоксил, диметилами- ноэтоксил; R - фенил п-метоксифенил, или п-гидроксифенил; R3 циклопен- тил, которые проявляют биологическую активность и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди замещенных алканов или алкенов были получены новые I. Их синтез ведут дегидратацией соответствующих соединений I, где X-OHHY-H, в при сутствии НС1 или CFjCOOH с получением I, где X + Y- связь, которые при Необходимости гидрируют в среде этанола в присутствии катализатора гидрирования с получением I, где X Y - Н, При испытании I показывают эстрогенную, антиэстрогенную, прогес- теронную и противоопухолевую активность, т.е. более широкий спектр действия, чем известные, например эстра- диол, 4 табл. с S СО с оо ГчЭ СО О5 сл см