Способ получения препарата желчегонного действия Советский патент 1992 года по МПК A61K35/78 

Изобретение относится к медицинской промышленности и касается способа получения из травы ландыша лекарственного средства желчегонного действия, содержащего очищенную сумму флавоноидов.

Известны способы получения препаратов желчегонного действия из ландыша дальневосточного.

Наиболее близким является способ получения лекарственного средства желчегонного действия Конвафлавин, внедренный на опытном заводе ВНИИХТЛС (опытно- промышленный регламент производства препарата Конвафлавин. Утвержден 3.10.80).

Согласно этому способу сухое измельченное растительное сырье экстрагируют 80% этанолом, экстракт упаривают до водного остатка и обрабатывают хлороформен- но-спиртовой смесью 8:2. Водную фазу

отделяют, упаривают, смешивают с полиамидным сорбентом и наносят на хроматог- рафическую колонку, заполненную полиамидным сорбентом и дистиллированной водой. После нанесения на колонку сопутствующие вещества элюируют дистиллированной водой, а при появлении положительной пробы на флавоноиды действующие вещества десорбируют этаноль- но-водной смесью, элюаты упаривают, высушивают и измельчают. Выход сухого продукта согласно регламенту - 0,4% от массы сухого растительного сырья, содержание суммы флавоноидов - 17-29%

Недостатками известного способа являются низкий выход готового продукта из-за больших потерь на стадиях очистки и выделения на полиамидном сорбенте и сложность технологии, требующей больших затрат времени,энергоресурсов сырья

VI. vj

Ю СО vj

О

Целью предполагаемого изобретения является увеличение выхода готового продукта и упрощение технологии.

Поставленная цель достигается тем, что водное извлечение после обработки смесью галогенпроизводного углеводорода с этанолом упаривают до удаления примеси экс- трагентов, разбавляют водой до объема соотношением 1:(2-2,4) к массе растительного сырья и экстрагируют сумму действующих веществ бутанолом при соотношении фаз 1:(0,6-0,8), а бутанольное извлечение промывают водой.

Предлагаемый способ заключается в следующем.

Сухую измельченную траву ландыша экстрагируют 80% этанолом, экстракт упаривают до водного остатка и обрабатывают смесью галогенпроизводного углеводорода с этанолом. Водную фазу отделяют, упаривают до удаления экстрагентов, разбавляют водой до объема соотношением 1:(2-2,4) к массе проэкстрагированного растительного сырья и обрабатывают бутанолом при общем соотношении фаз 1:(0,6-0,8). Бута- нольные извлечения отделяют, промывают водой, упаривают, высушивают и измельчают. Выход сухого продукта 2,2-2,4% от массы сухого растительного сырья, содержание флавоноидов в препарате 22-27%.

П р и м е р 1. 100 г сухой измельченной травы ландыша экстрагируют 80%-ным этанолом, экстракт упаривают до водного остатка 50 л и обрабатывают 3 раза равным объемом смеси хлористый метилен - этанол 3:1. Водную фазу отделяют, упаривают до удаления экстрзгента, разбавляют водой до 200 л и обрабатывают бутанолом при общем соотношении фаз 1:0,6. Бутанольные извлечения отделяют, объединяют и промывают 120 л воды. Водный слой отделяют, а промытое бутанольное извлечение упаривают, высушивают и измельчают. Выход сухого продукта 2,2 кг, т.е. 2,2% от массы сухого растительного сырья.

Пример2.100кг сухой измельченной травы ландыша экстрагируют 80%-ным этанолом, экстракт упаривают до водного остатка 50 л и обрабатывают 3 раза равным объемом смеси хлористый метилен - этанол 3:1.- Водную фазу отделяют, упаривают до удаления экстрагентэ, разбавляют водой до 220 л и обрабатывают бутанолом при общем соотношении фаз 1:0,7. Бутанольные извлечения отделяют, объединяют и промывают 140 л воды. Водный слой отделяют, а промытое бутанольное извлечение упаривают, высушивают и измельчают. Выход сухого продукта 2,3 кг, т.е. 2,3% от массы сухого растительного сырья.

П р и м е р 3. 100 кг сухой измельченной травы ландыша экстрагируют 80%-ным этанолом, экстракт упаривают до водного остатка 50 л и обрабатывают 3 раза равным

объемом смеси хлористый метилен - этанол 3:1. Водную фазу отделяют, упаривают до удаления экстрагента, разбавляют водой до 240 л и обрабатывают бутанолом при общем соотношении фаз 1:0,8. Бутанольные извле0 чения отделяют, объединяют и промывают 150 л воды. Водный слой отделяют, а промытое бутанольное извлечение упаривают, высушивают и измельчают. Выход сухого продукта 2,3 кг, т.е. 2,4% от массы сухого

5 растительного сырья.

Соотношение водной и спиртовой фаз при жидкостной экстракции действующих веществ определено исходя из данных табл.1.

0Из данных табл. 1 следует, что оптимальным соотношением водной и спиртовой фаз при жидкостной экстракции действующих веществ препарата является 1:(0.6-0,8), так как эти соотношения дают

5 наиболее высокие выходы сухого продукта. Соотношение выше 1:0,8 практически не увеличивает выход продукта, а при соотношении ниже 1: 0,6 выход резко снижается. Согласно требованиям нормативно0 технической документации препарат не должен содержать сердечных гликозидов. С этой целью перед жидкостной экстракцией проводится разбавление исходного водного раствора, а полученное бутанольное из5 влечение промывается водой. Данные по определению соотношения для разбавления водного раствора приведены в табл. 2, из которой следует, что оптимальным разбавлением видного раствора по отношению

0 к массе проэкстрагированного растительного сырья является 1:(2-2,4).

Более низкое соотношение приводит к ухудшению качественных показателей продукта, а более высокое значительно умень5 шает выход продукта.

Желчегонное действие. Желчегонное действие препарата, полученного по известной и предлагаемой технологии, изучали на крысах обоего пола

0 массой 280-320 г. Животным под нембута- ловым наркозом вскрывали брюшную полость, отсепаровывали желчный проток, вводили в него полиэтиленовый катетер, через который желчь оттекала наружу в ста5 канчик. Регистрацию оттекающей желчи производили каждый час. принимали за исходную величину, а время обозначали контрольным часом. Для выяснения влияния препаратов на желчеотделительную функцию печени крысам в двенадцатиперстную

кишку после контрольного часа вводили конвафлавин в дозе 80 мг/кг (доза конваф- лавина.по предварительным нашим данным вызывающая максимальный желчегонный эффект у крыс). О желчегонном действии препарата судили по разнице в объеме желчи, выделенной в каждый последующий час после введения препаратов, по сравнению с контрольным часом, а также по общему количеству желчи, выделенному животными за 4 ч. Кроме того, была поставлена контрольная группа опытов. Животным после контрольного часа в 12-перстную кишку вводили 1% раствор бикарбоната натрия в том же объеме, в котором растворяли пре- парат. На каждую серию поставлено по 8- 11 опытов. Результаты обрабатывали статистически методом вариационной статистики. Полученные результаты приведены в табл.3.

После введения препаратов желчеотделение у крыс, по сравнению с интактной группой, увеличивается. Максимальное увеличение желчеотделения отмечается, в основном, в первые два часа после введения препаратов и составляет для конвафлавина. полученного по известной технологии 30,6+ t2,86%. Предлагаемая технология конвафлавина, улучшая его очистку, существенно не изменяет желчегонной активности пре- парата. После введения всех серий препарата, по сравнению с интактной группой в одинаковой степени увеличивается и общее количество желчи.

Токсичность препарата.

Определение токсичности конвафлавина. полученного по известной и предлагаемой технологии, проводилось в острых опытах на мышах и крысах при однократном введении внутрь в дозе, максимально допустимой по объему (10 г/кг). Полученные данные представлены в табл. 4.

Проведенные исследования показали, что по токсичности препараты, полученные по разным технологиям, не отличаются друг от друга и относятся к нетоксичным веществам.

Сравнительная характеристика технико-экономических показателей известного и предлагаемого способов представлена в табл. 5, из которой следует, что предлагаемый способ уменьшает общее количество технологических операций за счет исключения хроматографического разделения, что,в свою очередь, исключает параллельное целевое производство и стандартизацию полиамидного сорбента (в табл. 3 не отражено), так как в СССР он централизованно не производится.

Замена хроматографирования жидкостной экстракцией бутанолом позволяет значительно увеличить выход препарата, упростить технологический процесс за счет сокращения числа стадий и времени его осуществления, а также уменьшить трудозатраты на единицу продукта.

Повышение выхода достигается за счет более полного выделения его жидкостной экстракцией из водного раствора и уменьшения потерь в процессе очистки и выделения в сравнении с хроматографированием. По предлагаемому способу процесс очистки и выделения действующих веществ сводится к легковоспроизводимой технологической операции жидкостной экстракции вместо хроматографирования. предусматривающего:

-использование полиамидного сорбента, полученного из различного исходного сырья и разными методами и из-за этого имеющего колебания в показателях качества, влияющих на содержание суммы флаво- ноидов в препарате и его выход;

-подготовку хроматографических колонн;

-отделения водорастворимой фракции,

-десорбцию действующих веществ этанолом.

При отсутствии дополнительных капитальных вложений экономический эффект на 1 кг порошка конвафлавина. получаемого по заявленной технологии, составляет 2588.7 руб.

Экономический эффект на 100 тыс. упаковок конвафлавина составляет 132023,7

руб.

Предлагаемый способ апробирован в промышленных условиях и внедрен в производство на опытном заводе ВНИИХТЛС в 1991 г.

Формула изобретения Способ получения препарата желчегонного действия, включающий экстракцию травы ландыша 80%-ным этанолом, упаривание экстракта, обработку его смесью гало- генопроизводного углеводорода с этанолом, упаривание водной фазы, выделение целевого продукта и высушивание, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения технологии, водное извлечение после обработки его смесью галогенопроиз- водного углеводорода с этанолом разбавляют водой до соотношения 1:2,0-2,4, а выделение целевого продукта проводят экстракцией бутанолом при соотношении фаз 1:0.6-0 ,8 с последующей промывкой бута- нольного извлечения водой.

Т а б л и ц а 1

Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности, и касается способа получения препарата желчегонного действия Целью является увеличение выхода и упрощение технологии. Сущность изобретения заключается в экстракции травы ландыша 80%-ным этанолом, упаривании экстракта обработке его смесью галогенпроизводного углеводорода с этанолом, разбавлении водой до соотношения 1.2-2,4 растительно о сырья к воде, очистке посредством экстракции бутанолом при соотношении фаз 1.0,6- 0,8, промывании бутанольного извлечения водой и упаривании Положительный эффект заключается в повышении выхода от 0,4% по прототипу до 2,2-2,4% от массы растительного сырья 5 табл. (Л С

Зависимость выхода готового продукта и его качества от разбавления водного раствора

л различия стзтистически достоверные по сравнению с контрольным часом, - различия, статистически достоверные по сравнению с интактной группой,

Таблица 2

ТэблицаЗ

По прототипу (согласно регламенту производства конвафлавина, без учета целевого получения полиамидного сорбента)

I. Технологические операции

1 2

3

4

5 6

7 8

Э 10

11

12

Измельчение растительного сырья

Эстракция 80% этанолом

Упаривание экстракта

Обработка хлороформенно-спиртовой смесью

Упаривание водного раствора

Приготовление смеси водного концентрата с сорбентом

Приготовление хроматографической колонки

Нанесение на колонку и элюирование водорастворимой фракции

Приготовление элюента Элюирование действующих веществ

Упаривание элюатом Высушивание, измельчение

II.Трудозатраты, в н/ч на 1 кг продукта ,8

III.Выход продукта, в % от массы растительного сырья

в среднем 0,42,2-2,4

IV.Содержание суммы флавоноидов в % 17-2S22-2

Измельчение растительного Экстракция 80% этанолом Упаривание экстракта

Обработка хлористометилен ТОБОЙ смесью

Упаривание водного раство Жидкостная экстракция бут

Промывка бутанольного изв Упаривание бутанольного и

Высушивание, измельчение

Таблица4

ТаблицаЗ

По предлагаемому способу

Измельчение растительного сырья Экстракция 80% этанолом Упаривание экстракта

Обработка хлористометиленово-спир- ТОБОЙ смесью

Упаривание водного раствора Жидкостная экстракция бутанолом

Промывка бутанольного извлечения Упаривание бутанольного извлечения

Высушивание, измельчение