Способ получения производных имидазола Советский патент 1993 года по МПК C07D487/04 A61K31/395 C07D487/04 C07D235/02 C07D209/02 

при необходимости соединение I, где Нз карбоксил, превращают в соединение I, где RS - сложноэфирная или амидная группа.

Предпочтительно проведение циклизации в присутствии гидроокиси аммония.

Примеры иллюстрируют способ по изобретению и фармакологическую активность полученных соединений.

Получение 1. А) Изобутил (Е)-4-гидрокси-2-бутеноат.

К охлажденному льдом раствору изобу- тил 3,4-эпоксибутаноата (300 г, 1,9 моль) в толуоле (2,5 л) добавляют частями гидрид натрия (55% суспензия в масле, 3 г, 0,07 моль). Раствор перемешивают при 0-5°С в течение 1 ч, затем снова добавляют 55% гидрид натрия (3 г, 0,07 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор промывают раствором (0,4 л), содержащим 10% хлористоводород- ную кислоту (60 мл), а затем еще два раза (300 мл каждый раз). Органический раствор высушивают безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. В результате перегонки остатка получают 175 г (58,3%) целевого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества, т. кип. 89-90°С (0,5 мм рт. ст.). ЯМР (): 5, м.д. 7,05 (д, I 15 и 4 Гц, 1 Н, СН - СН - СО); 6,12 (д, 1 15 и 2 Гц, 1 Н, СИ - СН - СО), 4,40 (с.а, 2 Н, СНаОН). МС(Е.1,70эВ,1,5мА)(М-СНОН) , 85 (М-СзНбОаГ

.В) Изобутил (Е)-4-оксо-2-бутеноат.

К суспензии хлорохроматэ пиридиния (100 г, 0,463 моль) в дихлорметане (350 мл) добавляют раствор изобутил (Е)-4-гидро- ксикротоната (50 г, 0,316 моль) в дихлорметане (150 мл). Внутренняя температура Постепенно возрастает до 40°С и перемешивание продолжают в течение 2 ч без ох- лаждения. Затем добавляют диэтиловый эфир, а всплывший слой декантируют. Нерастворимый осадок дважды промывают 300 мл порциями диэтилрвого эфира. Комбинированные органические растворы про- пускают через рыхлую прокладку из флоризина, фильтрат упаривают и остаток перегоняют, в результате получают 45,3 г (91,6%) целевого соединения в виде маслянистого светло-желтого вещества, Rf 0,5 (пластинки с силикагелем, циклогек- сан/этилацетат 6:4). ЯМР (СОС1з): д , м.д. 9,80 (АХ, 1 Н, СЦО), 6.98 и 6,75 (АВХ, IAB - 15 Гц. 2 Н, СН СН). МС(Е.1„ 70 эВ. 1,5мА) m/z 155 (М-Н. 85 (М-СзНз02)+.

С) Изобутил 4-оксобутаноат.

К раствору изобутила (Е)-4-оксо-2-буте- ноата(97 г, 0,62 моль) в 96% этаноле(800мл) добавляют 5% палладий на угле (9,7 г) и

барботируют водород при 5-10°С при атмосферном давлении в течение 20 ч. Катализатор удаляют и раствор упаривают, в результате получают 97,6 г (99%) целевого соединения: Rf 0,41 (пластийки с силикагелем, элюентщиклогексан-этилацетат 6:4). ЯМР (CDCb): б , м.д. 12,5 (д. I 1 Гц, 1 Н, СНО); 3,85(д, I 6 Гц, 2 Н, СООСН); 2,80-2,40 ( 4 Н, СН2СН2СО); 2,10-1,70 (с.а, 1 Н, СН2СНМе2),90(д. 6 Гц. б.Н.-СНз). МС (E.I.. эВ, 1,5 мА) m/z 103 (М-СзНзО)+, 85 (М-СзН502)+, 57 (М-С4НбОз)+.

Пример 1.А) Изобутил (Е)-1-бензилок- сикарбонил-4-оксо-2-имидазолдинакрилат.

К раствору изобутил (Е)-4-оксо-2-буте- ноата (11 г, 70,43 ммоль) в толуоле добавляют бензилоксикарбонилглицинамид (14,67 г, 70,4 ммоль) и моногидрат р-толуолсульфо- кислоты (0,67 г, 3,5 ммоль). Смесь кипятят в колбе с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 4 ч.

Полученный раствор охлаждают, осадок отфильтровывают, а фильтрат промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фазу, высушенную безводным сульфатом натрия, упаривают досуха. Осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (этйлацетат-циклогексан 1:1). Собранные фракции упаривают, а остаток растирают с диизопропиловым эфиром, в результате получают 7,72 г (31,6%) целевого соединения в виде белого твердого вещества, т. пл. 97-100°С, ЯМР (СОС1з): б , м.д. 6,80 (АВХ, 1дв 15 Гц, 1АХ 7 Гц. IH.CH СН-СО), (с.а., Н, СЦ-СО), 5,70 ( АВХ, Гц, СН СН-СН), 4,10 и 3,97 (кв. типа АВ, I 16 Гц. СОСН2). MC(E.I, 70 эВ, 1,5 мА) m/z 346 (Mf, 239 (М-С7Н70)+, 91 (СуНт4).

B) Изобутил 4-оксо-2-имидазолидинп- ропанрат.

К раствору изобутил (Е)-1-бензилокси- карбонил-4-оксо-2-имидазолидинакрилата (7,7 г, 22,2 ммоль) в 96% этаноле (220 мл) добавляют 5% палладий на угле (0,5 г) и барботируют водород при 20°С при атмосферном давлении в течение 2 ч. Катализатор удаляют и раствор упаривают, а полученный осадок растирают с диизопропиловым эфиром и получают 4,1 г (86%) целевого соединения, т. кип. 50-52°С. ЯМР (CDCIs): д , м.д. 4,5(т, I 6 Гц, N-CH-N), 3,10 (с, 2 Н, N-CH2 СО). МС (E.I., 70 эВ, 1,5 мА) m/z 214 (), 157 (М-С/)Н9)+, 85 ( 1302)+.

C) 2,5-диоксогексагидро-1 Н-пирро- ло(1,2-а)имидазол:

Изобутил 4-оксо-2-имидазолидинпро- паноат.(4 г, 18,7 ммоль) перемешивают при 120-130°С (внешняя температура) в вакууме

в течение 3-5 ч. Остаток растирают с этила- цетатом и получают 0,75 г (28,6%) целевого соединения, т. пл. 155-157°С. ЯМР (C DCIs): д, м.д. 5,45 (т, I 6 Гц, 1 Н, СИ)- 4.23 и 3,60 (кв.типа АВ, I 16 Гц,2 Н, GOCH2N). MC(E.I., 70 эВ, 1,5мА)(М4), 97(M-CONH)+.

Пример 2. 2,5-Диоксо-7а-метилгекса- гидро-1 Н-пирроло(1,2-а)имидазол.

К раствору глицинамидгидрохлорида (18,4 г, 0,166 ммоль) в воде, рН которого доведен до 9,5 добавлением 10% гидроокиси натрия (около 60 мл), добавляют этил 4-оксопентаноат (20 г, 0,139 моль). Раствор кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения растворитель упаривают в вакууме, а остаток хроматографируют на силикагеле (дихлоро- метан-метанол 9:1), в результате получают 4,5 г (21%) целевого соединения, т. пл. - 187-189°С. ЯМР (СОС1з): б , м.д. 4,17 и 3,53 (кв. типа АВ, I 16 Гц, 2 Н, МСН2СО), 1,5 (с, 3 Н, СНз). МС (Е,., 70 эВ, 1,5 мА) m/z 154 (М4), 139 (М-СНзГ, 111 (С-СО Hf.

Пример 3, (35)-3,7а-Диметил-2,5-диок- согексагидро-1 Н-пирроло(1,2-а)имидазол.

L-Аланинамид гидрохлорид (20,7 г, 0,166 моль) и этил 4-оксопентаноат (20 г, 0,13 моль) подвергают взаимодействию в соответствии с методом, описанным в примере 2, и получают 4,5 г (19,1%) целевого соединения, т. пл. 228-230°С (с разложением), а о + 50,7 (с 3, Had). ЯМР (СОС1з): д , м.д. 7,95 (шир. с., 1 Н, NH): 4,30 (кв., I 8 Гц, ГН, СНСНз); 3, (с.а., 4 Н, СН2СН2): 1,60 (с, 3 Н, С-СНз): 1-.45 (д, I - 8 Гц, 3 Н, СНзСН). МС (E.I., 70 эВ, 1,5 мА) т/г 168 (М4), 153 (М-С.Нз}+, 125 (M-CHNOf, 112(М СзН40)+.

Пример 4. (3R, 5)-3,7а-Диметил-2,5- диоксогексагидро-1 Н-пирроло(1,2-а)имида- зол.

D, L-Аланинамид гидрохлорид (6,9 г, 0,055 моль) и этил 4-оксопентаноат (6,7 г, 0,043 моль) подвергают взаимодействию в соответствии с методом, описанным в примере 2, и получают 1,65 г (22,8%) т. пл. 184- 192°С, ЯМР (DMCO-de): д , м.д. 8,80 (шир. с., 1 Н, Н); 3.90 (кв. I 7,5 Гц, 1 Н, СНСНз) 3,00-2,00 (с.а., 4 Н, СН2СН2); (сТз Н, С-СНз); 1,22 (д, I 7,5 Гц, 1 Н. СНСНз).

Пример 5. А) Изобутил (45)-4-метил- 5-оксо-2-имидазолидинпропаноат.

К суспензии L-апанинамидгидрохлори- да (2,4 г, 19,3 ммоль) в бутаноле (20 мл) добавляют изобутил 4-оксобутаноат (3 г, 18,96 ммоль) и карбонат натрия (1 г, 9,4 ммоль) и смесь кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают, а фильтрат упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан-метэнол 9:1) и получают 0,87 г (20%) целевого соединения.

Хлористоводородная соль: т. пл. 146- 148°С (с разложением). ЯМР (DMCO-ds): д , м.д. 9,20 (шир. с., 1 Н, CONH): 4,80 (т. I 6 Гц, 1 Н, HN-CU-NH; 4,00 (кв., I 8 Гц,

СНСНз); 3,83 (д, I - 6 Гц. 2 Н. СООСН2): 3,40 (шир. с., 1 Н, CHNHCH); 2,90-2,65 (с.а.. 1 Н, СН2СО); 2,25-1,75 с.а., 3 Н, СН2СН2СО и СН(СНз)2); 1,37 (д, I 6 Гц, 3 Н, СНзСНМН); 0.87 (И, ( 6 Гц. 6 Н. СН(СНз)2). МС (E.I.. 70

эВ,1,5мА)т/г 228(М4), 171 (. 155 (M-C4HgO)+, 99 (M-C7Hi302)+

В) (35)-2,5-Диоксо-3-метилгексагидро- 1 Н-пирроло(1,2-а)имидазол.

Изобутил (45)-4-метил-5-оксо-2-имидазолидинпррпаноат (0,870 г, 3,8 моль) перемешивают без растворителя в течение 5 часов при 110-120°С (внешняя температу- ра).

Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан-метанол 9:1). Собранные фракции упаривают и остаток растирают с диэтиловым эфиром, в результате получают 0,4 г (68,2%) щелевого соединения, т. пл. 126-129°С. ЯМР(CDCb): б, м.д. 8,02 (шир.

с.,1 Н,СОМН);5,35(т, 1 5 Гц, 1 Н, NCHNH), 4,30 (кв., I 8 Гц, 1 Н, NCHCHs); 2,90-1,80 (с.а., 4 Н, СООСН2СН2); 1,38 (д, I 8 Гц, 3 Н, СНзСН). МС (E.I.. 70 эВ, 1,5 мА) m/z - 154 (М), 139 (М-СНз)+. 111 (M-CHNOf, 98 (М-.

С3Н40)+.

Примерб. (3R, 5)-2,5-Диоксо-3-метил- гексагидро-1 Н-пирроло(1,2-а)имидазол.

L-Аланинамид гидрохлорид (6,9 г, 0,055 моль) и изобутил 4-оксобутаноат (7,3 г, 0,046

моль) подвергают взаимодействию согласно методу, описанному в примере 2, и получают целевое соединение, 1,7 г (24 %), т. пл. 84-86°С. ЯМР (DMCO-de): д м.д. 8,55 (шир. С./1 Н, NH): 5,20 (т, i 5 Гц. ПСНПН): 3,92

(кв., I 6,5 Гц. 1Н, СНСНз); 2,85-1,50 (с.а., 4 Н, СН2СН2); 1.17 (д, Г 6,5 Гц, 3 Н, СНСНз). МС(Ё.1.. 70 эВ. 1,5 мА) m/z 154 (М4), 111 (М-СНМО)+. 98 (М-СзН О)4.

Пример. А) Изобутил (45)-4-изобутил-5-оксо-2-имидазЬлйдинпропаноат.

ЬЛейцмнэмид гидрохлорид (3,2 г, 19,2 ммоль) и изобутил 4-оксобутаноат (3 г, 18,96 ммоль) подвергают реакции по методу, описанному в примере 5А и получают 1,7 г (33 %)

целевого соединения. Хлористоводородная соль: т.пл. 187-188°С(с разложением). ЯМР (ДМСО-de): б , м.д. 9.23 и 9.18 (шир. с.,1Н CONH): 4.92 и 4,85 (т., I 6 Гц, 1Н. HCHNH); 4,10-3.80 (с.а.. Ж. COCHNH); 3,82 (д.1 6

Гц, 2Н. СООСНа); 2,70-2,40 (с.а., 2Н, СН2СО); 2,20-1,55 (с.а,, СНСН2СН(СНз)2, NHCHCH2CH2 и СООСН2СН(СНз)2); 0,92 и .0,87 (д, Г б Гц, 12Н, СН(СНз)2. МС (E.I, 70 эВ,1,5мА)(М4),213(М-С4Нд)+, 141

(М-С7Н1зО2)+В) (35)-2,5-Ди рксо-3-изобутилгексагид- р.о-1 Н-пирроло(1,2-а)имидазол.

. Изобутил (4)-4-изобутил 5-оксо-2-ими- дазолидинпропанрат (1,4 г, 5,4 ммоль) нагревают при 130-140°С (внешняя температура) в течение 5 ч. Остаток хрома- тографируют на силикагеле (дихлорме- тан/метанол 9:1) и получают 0,45 г (45%) целевого соединения, т. пл. 156-157°С. ЯМР (СОС1з): д , м.д. 7,35 (шир. с., 1Н, CONH): 5,30 (с, 1 6 Гц, 1Н, NCHNH); 4,22 (с.а., 1Н, NCHCO); 2,75-1,40-(с,а.Г7Н, СН2СН); 1,03 и 0,90(д, 6Гц, 6Н, СНз). МС(Е.,70эВ, 1,5 мА) m/z 196 (М4), Г40 (М-СзН О), 84 (М- СбНюПО).,

Примере. 2,5-Диоксо-1-этилгекса- гидро-1 Н-пирроло(1,2-а-)имидазол.

Глицинэтиламидгидрохлорид (2,1 г, 15 ммоль) и изобутил 4-оксобутаноат (2 г, 12,6 ммоль) подвергают взаимодействию в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, и получают 0,5 г (23,5%) целевого соединения в виде вязкого маслянистого вещества. Rf - 0,51 (пластинки с силикагелем, элюент: дихлорметан-метанол 9:1).

ЯМР (СООз): д , м.д.5.27 (т, I б Гц, 1Н, N-CH-N); 4,20 и 3,45 (кв. типа АВ, I 17 Гц, 2Н, N-CH2-CO): 3,25 (кв., I 7 Гц, СН, МСН2СН3 ; 2,70-1,75 (с.а., 4Н, СОСН2СН2СН); 1,12 (т, I 7 Гц, ЗН, СНз). МС (Е.1.Г70 эВ, 1,5 мА) m/z 168 (М4), 112 (М- С3Н40)+, 97 (M-GiH70)+

Пример 9. 2,5-Диоксогексагидро-1Н- пирроло(1,2-а)имидазол.

Глицинамид гидрохлорид (4,2 г, 38 ммоль) и изобутил 4-оксобутаноат (5 г, 31,6 ммоль) подвергают взаимодействию в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, и получают 1 г (22,6%) целевого соединения,т. пл. 154-157°С.

Пример 10. Этил-2,5-диоксогексад- ро-1 Н-пирроло(1,2-а)имидазол-1-ацетат.

Смесь 2,5-диоксогексагидро-1Н-пирро- ло (1,2-а)имидазола (0,5 г, 3,57 ммоль), бромид тетрабутиламмония (0,57 г, 1,78 ммоль) и карбонат калия (2,5 г, 17,8 ммоль) в сухом ацетонитриле (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Этилбро- мацетат (0,5 мл, 4,53 ммоль) добавляют к смеси и суспензию нагревают в течение 2,5 ч при 60°С. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, а остаток хрома- тографируютна силикагеле

(этилацетат-ацетон-метанол 6:3:1), в результате получают 11.7 г (92%) целевого соединения, т. пл, 75-80°С.

ЯМР (СОС1з):б , м.д. 5,40 (с.а., 1Н, NСН-Н): 4,21 (KB, I 7,2 Гц, СООСН2СНз): 4,32 и 3,68 (кв. типа АВ, I 16,9 Гц, 2Н, NCH2CO); 4,30 и 3,80 (кв. типа АВ, I 17,8 Гц, 2Н, СН2СООЕт); 2,80-1,70 (с.а., 4Н, СН2СН2), 1,28 (т. I 7,2 Гц, ЗН, СООСН2СНз). МС (E.I.,

70эВ, 1,5MA)m/z 226(). 153lM-C02Et)4: 140(M-CH2COEt)+.

П р и м е р 11. 2,5-Диоксогексагидро- пирроло(1,2-а)имидазол-1-ацетата (1,4 г, 6,18 ммоль) в метаноле (25 мл) насыщают

аммиаком при 0°С. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре осадок отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают, получают 0,9 г (75%) целевого соединения, т. пл. 182-185°С. ЯМР

(ДМСО-de): д , м.д. 7,50. и 7,10 (2с, 2Н, CONH2); 5,25 (с.а., 1Н, N-CH-N); 3,94 и 3,55 (кв. типа АВ, I 16 Гц, 2Н, N-CH2CO); 3,85 и 3,70 (кв. типа АВ, I 16,5Тц, 2Н, N- CH2CONH2); 2,90 и 1,90 (с.а., 4Н, СН2СН2).

МС (Е.А., 70 эВ, 1,5 мА) m/z 139 (М- CHaCONHaf,:

П р и м е р 12. А) Изобутил (45)-4-бен- зил-5-оксо-2-имидазолидинпропаноат.

К раствору 1-фенилаланинамидгидрохлорида (20 г, 0,1 моль) в воде (200 мл), рН которого доведен до 8,2 с помощью 10% гидроокиси натрия (около 35 мл), добавляют изобутил-4-оксобутаноат (16 г, 0,1 моль). Раствор кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения раствор экстрагируют дихлорметаном (4 х 200 мл). Органическую фазу упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографиру- ют на силикагеле (дихлорметан-метанол 9:1)

и получают 6 г (20%) целевого соединения в виде маслянистого вещества, которое было охарактеризовано гидрохлоридом, т. пл, 152-155°С (е разложением) после кристад- лизации из этанол-диэтиловый эфир).

ЯМР (ДМСО-de, CDCb): б , м.д. 9,25 (шир.с, 1Н, CONO): 7,6-7,.1 (с.а., 5Н, РЬЦ)- 4,90 (т, I 6,1 Гц. 1Н, NHCUNH); 4,17 (т, I 6,1 Гц, 1 Н,СНСН2Рп); 3,84 (д, 1 6,9 Гц, 2Н, СООСН2СН); 3,35 (с,а„ 2Н, CH2Ph); 2,501,60 (с.а., 5Н, СН2СЦ2СОО, СН2СН(СНз)2. МС (E.I., 70 эВ, мА) m/z 304 (КГ), 213 (М-С7Н7)+, 84 (СзН4М2оГ

В) (33)-3-Бензил-2,5-диоксогексагидро- 1 Н-пирроло-(Т,2-а)имидазол.

Раствор изобутила (45)-4-бензил-5-ок- со-2-имидазолидинпропаноата (2,3 г, 7,33 ммоль) в толуоле (100 мл) кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 8 дней. После упаривания растворителя остаток

хроматографируют на силикагеле (дихлор- метан-метанол 9:1). Соответствующие фракции собирают и упаривают; остаток растирают с диэтиловым эфиром, в результате получают 850 мг (50%) целевого соединения, т. пл. 141-145°С. ЯМР (CDCIs): б, м.д. 7,25 (с, 5Н, PhH): 7,02 (шир.с., 1Н, Н); 4,52 (т, I 4,5 Гц, 1 Н, PhCHaCH): 4,37 (т, I - 5 Гц, 1Н, NCHNH); 3,13 (д, I 4,5 Гц, 2Н, PhCH2): 2,80-1,6 (с.а., 4Н, Су2СН2). MC(E.I., 70 эВ, 1,5 мА) m/z 230 (М 139 (М-СтН). 91 (С7Н7)+, 84(GiH6NO)+.

П ри мер 13.(35)-ЗТидроксиметил-2,5- диоксогексагидро-1-пирроло(1.2-а)имидазОЛ.;

ЬСерингидрохлорид(10 г, 0,071 моль)и йзобутил-4-оксобутаноат (11,25 г, 0,071 моль) подвергают взаимодействию в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, и после хроматографирования на силикагеле (дихлорметэн-метанол 8:2) пол- учают2,3 г (19%) целевого соединения, т. пл, 150-162°С. ЯМР (ДМСО-de): д , м.д. 8,57 (шир. с., 1Н, NH); 5,15 (т, I 5 Гц, 1Н, N-CH- NH); 4,97 (АВСХ система, 1Н, СН2ОН): 3,88- 3,81 (АВСХ система, 2Н, СНСНгОН); 3,87-3,40(АВСХ система, 2Н, СЦ20Н): 2,85- 1,52 (с.а., 4Н, СН2-СН2). МС (E.I.. 70 эВ, 1,5 MA)m/z 140(М-СН20) ,84(СзН4Н20+и, как побочный продукт, 0,25 г изобутил (4S)-4- гидроксиметил-5-оксо-2-имидазолидинпро панозта, т. пл. 61-750С ЯМР (ДМСО-de): д, м.д. 8,1 (шир. с., 1Н, CONH); (с.а., 2Н, NHCHNH, СН), 3,75 (д, I 6,1 Гц, 2Н, СООСН2СН); 3,55-2,90 (с.а., 4Н, NH, СЦ- СН2-ОН); 2,50-2,30 (с.а., 2Н,СН2СОО); 2,00- 1,40 (с.а., ЗН, СН (СН3)2, СНСН2СОО); 0,84 (д, Г 6,1 Гц, 6Н, СН(СНз)2. МС (E.I, 70 эВ, 1,5 мА) m/z 213 (М-СН20Н)4, 115 (СбНц02)+, 83 (СзНбО20)+.

Пример 14. А) 2-Карбокси-4-оксо-2- имидазолидинпропионовая кислота.

Раствор 2-оксоглутаровой кислоты (10 г, 0,068 моль), глицинамидгидрохлорида (8,3 г, 0,075 моль) и гидроокиси натрия (8,2 г, 0.205 моль) в воде (120 моль) кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения раствор доводят до рН 2,5, и полученный осадок собирают фильтрованием, высушивают в вакууме при 60°С и в результате получают 5,9 г (43%) целевого соединения, т. пл. 202-205°С. ЯМР (ДМСО- de): д , м.д. 8,5 (с. 1Н, CONH): 7,00-4,00 (шир.с., ЗН, NH, COOH); 3,22 и 3,18 (кв. типа АВ, I 16 Гц. 2Н; NHCH2CO); 2,40-1,75 (с.а., 4Н. СН2СЦ2СООН). МС (E.I., 70 эВ, 1,5 мА) (M-H20-COOH)+, 84 (C3H420f.

В) 2,5-Диоксогексагидро-1 Н-пирро- ло(1,2-а)имидазол-7а-карбоновая кислота,

Смесь 2-карбокси-4-оксо-2-имидазоли- динпропионовой кислоты (2 г, 9,89 ммоль), гексаметилдисилазана (20 моль) и триметал- хлоросилана (10 мл) в сухом ацетонитриле (50 мл) кипятят в колбе с обратным холо дильником в.токе азота в течение 4 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в метаноле (20 мл), содержащем

несколько капель концентрированной соляной кислоты, и перемешивают в течение 10 мин. Нерастворившееся вещество отфильтровывают, а фильтрат упаривают досуха. Остаток растирают с ацетонитрилом и кристаллизуют из тетрагидрофурана (250 мл), в результате получают 0,9 г (50%) целевого соединения, т. пл. 207°С (с разложением), ЯМР (ДМСО-de): д , м.д. 9,20 (шир. с., 1Н, NU): 3,82 и 3,46 (кв. типа АВ, I 16,8 Гц, 2Н,

NCH2CO); 2,90-1,80 (с.а, 4Н, СН2-СН2). МС (E.I., 70 эВ, 1,5 мА) m/z 184 (М4), 139 (М- СООН)+, 83 (СзНз№0)+.

Пример 15. Этил 2,5-диоксогексагид- ро-1 Н-пирроло(1,2-а)имидазрл-7а-карбокс

илат.

Раствор 2,5-диоксогексагидропирроло- 1Н-(1,2-а)имидазол-7а-карбоновой кислоты (0,8 г, 4,34 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) охлаждают до 0°С, добавляют оксалилхлорид (0,56 г, 4,34 ммоль) и каплю диме- тилформамида и перемешивают в течение 2 ч при 0°С, затем перемешивают в вакууме при комнатной температуре в течение 10 мин; После охлаждения до 0°С добавляют

4-диметиламинопиридин (0,53 г, 4,34 ммоль) и сухой этанол (2 мл). Суспензию перемешивают в течение.30 мин при 0°С и еще 30 мин при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (этилацетат-метанол 95:5), в результате получают 0,45 г (49%) целевого соединения, т. пл. 116°С. ЯМР (f MCO-d&): д , м.д.9,22(шир.с., 1Н, NH),4,16(KB., | 7,4 Гц.

2-Н. СООСНгСНз); 3,85 и 3,48 (кв. типа АВ, I

« 14,8. 2Н, NCH2CO); 2,95-2,05 (с.а., 4Н,

CH2CU2); 1,2 (т./i 7,4 Гц, ЗН, СООСН2СН3).

МС(Е.„ 70 эВ, 1.5 мА) m/z 183 (М-С2Н5Г

139 (М-СООС2Н5)+, 83 (С3НзМ20)+П р и м е р 16. 2,5-Диоксогексагидро- 1 Н-пирроло(1,2-а)имидазол-7а-карбоксам ид..:

Охлажденный льдом раствор этил-2,5- диоксо-1 Н-гексагидропирроло(1,2-а)имида зол-7а-карбоксилата (2.55 г, 12 ммоль) в сухом метаноле (20 мл) обрабатывают насыщенным раствором аммиака в метаноле (40 мл) и перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Осадок собирают, промывают аце-юном и

высушивают, получают 1,7 г (77%) целевого соединения, т.пл. 295°С (с разложением). ЯМР (ДМСО-de): б , м.д. 9,05 (шир. с., 1Н, NH); 7,50 (шир. с., 2Н, CONH2): 3,80 и 3,50 (кв. типа АВ, I 14,8 Гц, 2Н, NCH2CO); 2,85- 1,95 (с.а., 4Н, СН2СН2). МС (ЕЛ., 70 эВ, 1i5 мА) т/г 139 (M-CONH2)4, 83 (СзНз№0)+.

Пример 17. 2,5-Диоксо-1Н-октагид- роимидазол(1,2-а)пириДин.

Глицинамидгидрохлорид (4,24 г. 38,4) и метил-5-океопентаноат (5 мл, 38,4 ммоль) подвергают взаимодействию в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, в результате чего получают 1,8 г (30%) целевого соединения, т.пл. 170-174°С. ЯМР (ДМСО-бб): б , м.д. 8,65 (шир. с., 1Н. CONH); 5,10-4,85 (с.а., 1Н, NCHNH); 3,90 и 3,55 (кв. типа АВ, I 14,8 Гц, 2Н, N-CH2-CO); 2,40- 1,10 (с.а., 6Н, СН2СН2СН2). MC (E.I., 70 эВ, 1.5 мА) т/г 153 (M-HfTl 11 (M-CONH) , 84 (C3H4N2Of,

П р и м е р 18. А) Метил-4-оксо-2-имида- золидинпентаноат.

Глицинамидгидрохлорид (6,73 г, 0,061 моль) и метил б-оксо-гексаноат (8,9 мл, 0,061 моль) подвергают взаимодействию в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, в результате чего получают 0,93 г (7,6%) целевого соединения, т. пл. (с разложением). ЯМР (ДМСО-de): б , м.д. 8,10 (шир. с., 1Н, CONb): 4,50-4,15 (с.а., 1Н, NHCHNH); 3,55 (с, ЗН, СООСНз); 3.20 (шир. с., 1Н, CH2NHCH); 3,05 (с, 2Н, NHCH2CO); 2,45-1,10 (с., СН2СОО); 1.80-1,Т (с.а.. 6Н,СН2СН2СН2СН2СОО).МС(Е.1.,70эВ,1.5 мА) m/z 200 (М4), 169 (М-ОСНз, 85 (C3H5N2Q)+.

В.) 2,5-Диоксо-1Н-октагидроимида- зо(1,2-а/азепин.

Раствор метил 4-оксо-2-имидазолидин- петаноата (1 г, 5 ммоль) в толуоле (300 мл) кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 80 ч. После охлаждения раствор упаривают, а остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан-метанол 9:1), получают 0,2 г (23%) целевого соединения, т. пл. 175-176°С. ЯМР (ДМСО-de): б , м.д. 8,60 (шир. с.. 1-Н, CONO); 5,35-5,10 (с.а., 1Н, NCHNH); 3,70 (с, 2Н, NCH2CO); 2,60-2,10 (с.а., 2Н, Cy2CH2CON); 2,Го-1,10 (с.а., 6Н, СН2СН2СН2). МС (E.I., 70 эВ, 1,5 мА) т/г ), 85 (C2H2N20)+.

П р и мер 19, Изобутил З-бензил-5-Ок- со-2-имидазолидинпропаноатгидрохлорид.

Раствор N-бензилглицинамида (3,7 г, 0,022 моль) и изобутил 4-оксобутаноата (4 г. 0.023 моль) в диоксане (40 моль) и воде (10 мл) нагревают в течение 10 ч при 100 С. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают 10% соля

ной кислотой (6 мл), полученный осадок собирают и растирают с ацетоном, получают 3,6 г (47%) целевого соединения, т. пл. 177°С (с разложением).

ЯМР (ДМСО - d6): б , м.д. 9,2 (ш.с, 1Н, NH), 7,80-7,30 (са, 5Н, PhH); 4,90 (т, I 5 Гц, 1Н, N-CH-NH); 4,50 и 4,30 (кв. типа АВ, I 13 Гц, 2Н, Cb2Ph): 3,80 (д, Г 6.1 Гц. 2Н, СООСН2СН): 3,68(с, 2Н, CONH2N): 2,65-2,35

(с.а., , СН2СН2СОО): 2,20Г1,50 (с.а.. ЗН. СН(СНз)2 и CH2CH2COO); 0,88 (д, I 6,1 Гц, 6Н, СН(СНз)2. МС (E.I., 70 эВ, 1,5 мА) m/z 304 (М4), 175 (M-C Hi302f. 91 (СтНт)4.

B) Изобутил 5-оксо-2-имидазолидинпропаноатгидрохлорид.

К смеси 10% палладия на угле (1 г) и 99% муравьиной кислоты (1 мл) в метаноле (25 мл) в атмосфере азота добавляют раствор изобутил 3-бензил-5-Оксо-2-имидазолидинпропанратТидрохлориДа (1 г, 2,83 ммоль) и 99% муравьиной кислоты (1,25 мл) в метаноле (25 мл). Смесь перемешивают в течение 6 ч в атмосфере азота. После добавленйя воды (15 мл) и удаления катализатора растворитель упаривают, а остаток растирают с эта- нолом, получают 0,3 г (41%) целевого соединения, т. пл. 136-140°С. Это же соединение получают также следующим способом: водород бзрботируют при комнатной

температуре и атмосферном давлении в течение 2 ч в смесь изобутил 2-бензил-5-оксо- 2-имидазолидинпропаноатгидрохлорида (2,2 г, 6,4 ммоль) и 10% палладия на угле (1,1 г) в воде-метаноле (2:1,150 мл). Катализатор

удаляют, растворитель упаривают при пониженном давлении, а полученный остаток растирают с этанолом, получают 1,4 г (90%) целевого соединения,т. пл. 136-140°С. flMP(AMCO-d6):d , м.д. 11,1-9.50(шир.

с., 2Н, NH24); 9,20 (шир. с., 1Н, CONH); 4,95 (т, 1 « 6,2 Гц, 1Н, NHCHNH): 3,84 (д, I 6,7,2Н, СООСН2); 3.65(с, 2Н, NCH2CO); 2,70-2,30 (с.а., 2Н,СН2СН2СОО); 2,25-1,60 (с.а., ЗН, СН2СН2СОО, СН(СНз)2); 0,87 (д, I

.бН.СКСНзЬ..ГЛОэВ/Т.бмА) т/г 214 (Ml, 141 (M-OC-iHgf, 85 (C3H5N20)+C) 2,5-Диоксргексагидро-1 Н-пирро- ло(1,2-а)имидазол. ;

Раствор изобутил 5-оксо-2-имидазолидинпропаноатгидрохлорида (1,4 г, 5,76

ммоль) в воде (100 мл) обрабатывают бикарбойатом натрия (0,54 г, 6,4 ммоль) и нагревают в течение 20 ч при 100°С. Раствор

упаривают, а остаток хроматографируют

на силикагеле (этйлацетат-ацетон-метанол

6:3:1), в результате получают 300 мг (37%)

целевого соединения,т, пл, 155-157°С.

Пример 20. А) Этил 1-бензил-4-оксо- 2-имидазолидинпропаноат.

Суспензию М-бензилглицинамида (35,5 г, 0,22 моль) и этил-4-оксобутаноата (31 г, 0,24 моль) в толуоле (370 мл) нагревают в течение 4 ч в аппарате Дина-Старка, После охлаждения смесь дважды экстрагируют 10% серной кислотой (200+ 100мл). Водные экстракты нейтрализуют бикарбонатом натрия и экстрагируют два раза толуолом (250 мл каждый раз). Органический раствор промывают водой (100 мл), высушивают сульфатом магния, упаривают в вакууме, а полученное в результате маслянистое вещество растирают со смесью диэтиловый эфир-петролейный эфир (1:2), в результате чего получают 45 г (75%) целевого соединения в виде желтого твердого вещества, т. пл. 60-62°С,

ЯМР (CDCIs): б, м.д. 7,5 (шир. с., 1Н, NH): 7,30 (шир. с, 5Н, PhH); 4,5-4,25 (АВХ, 1Н. );4,13(кв., 1 6,9 Гц, 2Н. ОСН2),00 и .3,52 (кв. типа АВ, I 12,4 Гц, 2Н, PhCH2); 3,37 и 3,02 (АВХ, I 14,9 Гц, 2Н, NCHaCO); 2,65- 2.30(с.а.Г2Н,СН2СН2СО);2,20-1,15(с.а.,2Н, СН2СН2СО); 1,24 (т7, I 6,9 Гц, ЗН, СН3), МС (EJ., 70 эВ, 1,5 мА) т/г 276 (), (М- ОЕ)+, 185 (M-PhCH2f 175 (M-C5H902f, 91 (PhCH2f

В) 2,5-Диоксогексагидро-1 Н-пирро- ло(1,2-а)имидазол.

К суспензии 10% палладия на угле (11,6 г) в воде (60 мл) добавляют раствор этил-3- бензил-5-оксо-2-имидазолидинпропаноата (58 г, 0,21 моль) и формйата аммония (52,9 г, 0,84 моль) в метаноле (580 мл). Смесь кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч в токе азота.Н1осле охлаждения до 40°С добавляют раствор 32% аммония (145 мл) и в течение 1,5 ч поддерживают температуру в пределах 40-50°С. После охлаждения до комнатной температуры удаляют катализатор, а раствор упаривают досуха. Остаток разбавляют водой (700 мл) и перемешивают в присутствии ионообменной смолы Amberltte IR 120 Н (200 мл) и Amberlite IPA 68 (200 мл) в течение 1,5 ч. Смолы отфильтровывают и промывают водой (600 мл). Чистый раствор упаривают в вакууме при 60°С и полученное в результате маслянистое вещество высушивают путем азеотропной дистилляции с этанолом. Полученный осадок растирают с ацетоном (75 мл) и получают 19,7 г (67%) целевого соединения в виде белого твердого вещества, т, пл. 154-157°С.

Фармакологическая активность.

Соединения формулы I были испытаны на крысах на активность против амнезии, вызываемой скополамином и выявляемой

по влиянию энграмму и на снижение концентрации ацетилхолина в гиппокампе. Оценка воздействия на познавательную функцию и память проводилась на крысах5 самцах Wistar (150-160 г) при помощи одно- этапного теста на пассивность при избегании..--.-.

При прохождении из светлого помещения в темное на конечности животных воз0 действовали электрическим током. После однократного воздействия животные должны были научиться избегать прохождения из светлого помещения в темное. Через 30 мин пбсле первой стадии (стадии обучения)

5 оценивали познавательную способность (контрольная стадия) посредством пассивного поведения животных (в секундах) в период между введением животных в светлое . помещением вхождением в темное помеще0 ние. Познавательная способность значительно снижалась при введении скополамина (0,63 мг/кг.с) за 60 мин до стадии обучения. За 30 мин до введения скополамина вводили внутрибрюшинно

5 физиологический раствор или испытуемое соединение. Контрольную группу обрабатывали таким же способом, но только физиологическим раствором. В табл.1 приводятся результаты испытаний для соединений А (I,

0 Ri R2 2), B(l,Ri R2 H;R3- Me и n 2) и С (I, RI Н, R2 Ra Me, n 2 и конфигурация при углероде в положении 3 является S) в сравнении с оксирацета- мом..

5 Табл,2 и 3 относятся к неотропной активности других соединений I.

Как следует из приведенных данных, минимальная активная доза оксирацетама 10 мг/кг, тогда как для соединений I она

0 составляет 1 мг/кг.

Соединения I относятся к числу малотоксичных.

Формула изобретения

1.Способ получения производных ими5 дазола общей формулы I

50

.U°

J---Ы Со

Re

где при п 2 RI - водород, Ci-Gi-алкил, СН2СОЫН2 или CH2COPR4. где R4 - Ci-C/i- алкил;

R2-водород, С1 С5-алкил, бензил или гидроксиметил;

Ra - водород, С1-С4-алкил, аминркарбо- нил. карбоксил или группа COOR.4, где Ri имеет указанные значения; а при n 3 или 4 RI. R2 и Нз - водород,

отличающийся тем, что циклизуют соединение общей формулы II

R ° H COOR5 ,

где RI - водород или Ci-C/i-алкил;

R3-водород, С1-С4-алкил;

R2 имеет указанные значения при условии, что принимает указанные значения, а RS - водород, С1-С4-алкил или бензил, и выделяют полученное соединение, или, при необходимости, алкилируют соедине0

ние I, где RI Н, соответствующим сложным эфиром галоидуксусной кислоты NalCH2COOR4 для получения соединения I, где RI - группа CH2COOR4, или при необходимости в последнем превращают слож- ноэфирную группу в аминокарбонильную или при необходимости соединения I, где Рз - карбоксил, превращают в соединение I, где RS - сложноэфирная или амидная труппа.

2.Способ по п.1, отличающийся тем, что циклизацию проводят в присутствии гидроокиси аммония.

Испытание на крысах методом пассивного избегания, состоящим из одной стадии: действие соединения А и оксирацетама против амнезии вызванной скополамином (0,63 мг/кг-с.)

а) В каждой экспериментальной группе использовалось двадцать крыс.

в) Интервал времени 120 с.

х) Тест Даннетта: меньше чем 0,05 против скополамина. хх)Тест Даннетта: меньше чем 0,01 против скополамина.

Т а б л и ц а 1

Испытание, проводимое на крысах, в целях оценки пассивного избегания. Активность против амнезии, индуцированной скополамином (0,03 мг/кг)

Соединения 1D-S.

Таблица2

Соединения формулы I

Т а б л и ц а 3