Способ получения (3 @ S,6 @ R)-1-(1-фенилэтил)-дигидро-1Н-фуро-(3,4- @ )-имидазол-2,4(3Н,3 @ Н)-дионов Советский патент 1990 года по МПК C07D491/48 C07D491/48 C07D307/00 C07D233/32 

05 СО

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения (3aS, 6аЕ)-1-(1-фенилэтил)-дигидро-1Н-фуро-(3,4-D)-имидазол-2,4(3Н, 3аН)-дионов общей ф-лы (I), (II) указанные в описании @ где R₁ - (R или S-1-фенилэтил

R₂ - H, не- или замещенный алкоксигруппой бензил, алкоксикарбонил или алкоксиалкил - полупродуктов для синтеза витамина Н-[(+)-биотина]. Цель - создание новых полупродуктов указанного назначения. Синтез ведут гидрированием соединения ф-лы (II) с помощью водорода в присутствии платинового, родиевого или рутениевого катализатора на угле, окиси алюминия или карбонате кальция. При этом, если R₄- (S)-1-фенилэтил, а R₂ -указано выше, то гидрируют водородом в присутствии палладия на окиси алюминия или карбонате кальция. Новые вещества получают с выходом до 54%

они позволяют получать ценный витамин простым и доступным способом. 1 табл.

Изобретение относится к способу получения новых соединений, являющихся промежуточными в синтезе витамина Н-(+)-биотина .

Цель изобретения - синтез новых соединений - промежуточных для синтеза витамина Н, позволяющих более простым и доступным способом синтезировать этот ценный продукт, испольI

зуемый не только, как витамин, но и как средство для лечения дерматоза и в качестве стимулирующей рост добавки к корму, в сельском хозяйстве.

Получение (3aS,6aR)-l- (Н)-(1-фе- нилзтил )-дигидро-1Н-фуро-(3,-d)- -имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона.

В автоклав емкостью 250 мл вводят .раствор 8,98 г (36,8 ммоль)

СМ

(1-фенилэтил) -1 Н-фуро-3,4-d) ти№-- дазол-2,А(Н,бН)диона в 90 мл ДМФ и обавляют 0,90 г Eh/Alg03 (5%). Затем автоклав два раза подряд промы- g Бается водородом и заполняется водоодом до давления 40 бар„ Смесь перемешивают 10 ч, после чего отфильтровывают катализатор. Растворитель от- гйняют под давлением 13,3 мбар, а ю остаток перекристаллизовывают из 10 мл этилового эфира уксусной кислоты.

В виде белого кристаллического продукта получают (3aS,6aR)-l- t(R)-(l 15 -фенилэтил)3-Дигидро-1Н-фуро-{3,4-(i)- -имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-Дмон с выходом 4,89 г (54%). Тпл 153-154 С.

Н-ЯМР-анализ (CDCl, 300 МГц), 1,61 (д, J 7 Гц, ЗН); 3,45. (дд, 20 J 10,5 и 1,4 Гц, 1Н); 3,95 (дд. J 10,5 и 5 Гц, 1Н); 4,21 (д, J 9,5 Гц, 1Н); 4,57 (ддд. ,5J 9,5 и 1,4 Гц, 1Н); 5,24 (ш с, IH); 5,31 (кв., J 7 Гц, 1Н), 7,4 (м, 5Н).5

МС-анализ (E.I. 70 eV): m/e 246 (30%) М, 231 (45%), 161 (28%), 105 (100%).,

ИК-анагтаз (КВг), см : 3388, 1771 . (с), 1669 (с), 1422, 1255, 6999.30

УФ-анализ (МеОН),Д 372 нм, 119, 256 нм, 764.

Вычислено,%: С 63,1; Н 5,7, N11,3.

( (246,27)35

Накдено,%: С 63,4; Н 5,7;N11,4. i M:JVC J СНС1з/+2П,7 Получение (,6aR)-l -(S)-(l-фe- этил)} -дигидро-1Н-фуро-(3,4-d)- Q -имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона.

В автоклав емкостью 250 мл вводят раствор 3,7 г tl5,16 ммоль) l-.RS)- -(1-фенилэтил)1-1Н-фуро-(3,4-е)-имидазол-2,4(ЗН,6Н)-диона в, 100 мл уксус- 45 ной кислоты и добавляют 0,4 г палладия на активном угле (57). Затем автоклав два раза подряд промывают водородом, повышая давление до 50 бар о Полученную смесь перемешивают

комнатной температуре в течение 15ч. Затем фильтруют катализатор. Потом выпаривают растворитель под давле- нием 20 мбар и полученный остаток хроматографируют силикагелем (элю- ент - уксусньш эфир).

В результате элюирования получают 2,0 г (выход 54%) целевого продукта.. После перекристаллизации в

етаноле получают белые иглы, f 23-125 С.

Н-ЯМР-анализ (CDClj, 300 МГц ), S: 1,65 (д, J 7,4 Гц, ЗН), 4,08 (д, .J 8,6 Гц, 1Н), 4,12 (м, Ш)Г ,37 (дд, J 10,3 и 4,8 Гц, 1Н), ,48 (дд, J 10,2 и 1,3 Гц, Ш), 5,36 (кв., J 7,ЗГц, 1Н);5,48(с, 1 Н) . V

МС-анализ (E.I. 70 eV): m/e 246 30%) 231 (45%), 161(28%), 105 100%).,

0,5 СНС1з/+6,7 . Элюированием затем получают (3aR, 6аБ)-изомер с выходом 1,05 г (28%).

Получение (3aS, 6aR)(R)-( 1-фе- илэтил)-З-бензил-дигидро-1Н-фуро- (3,4-d)-имидaзoл-2,4(ЗН, ЗаН)-диона.

В трехгорлую колбу ег-псостью ЮО мл, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере аргона и без доступа влаги вводят 48 мл диметоксиэтана и 0;39 г (16,2 ммоль) гидрида натрия. Затем добавляют 3,24 г (13,2 ммоль) (3aS, 6aR)-1 - (R)- (1 -фенилэтил)1-дигидро- -1Н-фуро-(3,4-d)-имидазол-2,4(ЗН,ЗаН) -дионя. После 10 мин перемешивания смеси добавляют 2,76 г (16,2 ммоль) бензилбромида и перемешивают взвесь в течение 30 мин. Реакционную массу затем выпаривают. Остаток растворяют в 25 мл дихлорметана и 25 мл воды. Раствор разделяют по фазам и водную фазу промывают водой три раза по 15 МП. Органические фазы собирают, высушивают 5 г сульфата магния и упаривают. В качестве продукта бежевого цвета получают (3aS,6aR)-l- 1(R)-(1- -фенилэтил)1-3-бензил-дигидро-1Н-фу- po(3,4-d)-имидaзoл-2,4(ЗH,ЗaH)-диoн с выходом 3,56 г 80,5%. Tп 163- 164,.

Н-ЯМР-анализ (CDClg, 300 МГц ), : 58 (д, J 7Гц, ЗН); 3,38 (дд, J 10 и 3 Гц, 1Н); 3,82 (дд, J 0 и 5 Гц, 1Н), 3,89 (д,J 9 Гц, 1Н) 4,32 (д; J 15 Гц, Ш), 4,44 (ддд, J 9; 5 и 3 Гц, lH)i 5,05 (д, J 15 Гц, 1Н), 5,36 (КБ, J 7- Гц , 1Н), 7,30-7,41 .(м, ЮН).

КС-аяализ (E.I. 70 eV): m/e 336 (26%) М% 321(9%), 231 (22%), 187. . (16%), 174 (), 105 (56%), 91(100%).

Вычислено,%: С 71,4; Н 6,0; 8,3.

(336,39)

Найдено,% С 71.,З, Н 6,2, N8,3.

o( 0,5 CHCl9/+122,3.

, Получение (3aS,6aP.)-l-(Г(Е)-( Ьфенилэтил)J -3-(4-метоксибензил)-бензил дигидро-1 Н-фуро-(3,4-д)-имидазол-2 ,.4 (ЗН, ЗаН)-диона.

«

К раствору 50,0 г (0,2 моль) (3aS 6аЕ))-(1-фенилэтил)-дигидро- -lH-фypo-Tз,4-d)-имидaзoл-2,4(ЗH,ЗaH -диона и 39,8 г (0,25 моль) 4-мето- ксибензилхлорида в 500 мл высушенно- го Н,Н-диметш1формамида 10-ю порциями в течение 2 -ч при -10®С добавляют 9,75 г (0,22 моль) гидрида натрия (55% в вазелиновом масле) в атмосфере аргона. После этого перемеши- вают полученную реакционную массу в течение 2 ч при , а затем при комнатной температуре в течение еще 2 ч Добавляют 8 мл уксусной кислоты. Выпаривают смесь досуха. Растворяют ос- таток в 00 мл воды и 200 мл дихлор- метана. Потом осуществляют разделе- кие по фазам, после чего полученную водную фазу два раза экстрагируют 100 мл дихлорметана, а органические фазы высушивают сульфатом магния и концентрируют. После взмучивания сконцентрированного продукта в этаноле при температуре дефлегмации, охлаждения и фильтрации получают 53,5 г (72%) конечного продукта в виде белых игл. TtTR, U6,,4 C.

Н-ЯМР-анализ (CDCl, 300 МГц ), сУ : 1,58 (д, J 7Гц, ЗН); 3,37 (дд, J 10 и 3 Гц, ЗН); 3,82 (с, ЗН)} 3,82 (дд, J 10 и 5,5 Гц, 1Н); 3,88 (Д, J 8,5 Гц, IH),- 4,25 (д, J 14,5 Гц, 1Н); 4,34 (ддд, J 8,5 и 5,5 Гц, ЗН);. 4,97 (д, J 14,5 Гц, IH); 5,34 (KB,J 7 Гц, IH); 6,88 (д, J 8,5 Гц, 2Н); 7,32-7,28 (м, 7Н).

т 00

1 СНС1з/-|-104,7.

Получение (3aS,6aR)-(К)-(1-фе- нилэтил)-3-трет-бутоксикарбонил- -дигидро-1Н-фуро-(3,4-d)-имидазол- -2,4(ЗН,ЗаН)-диона.

К раствору 20,0 г (81 ммоль) (3aS, 6aR)- (Е)-(,1-фенилэтил)-дигидро-1Н- -фуро-(3,4-а)-имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)- -диона и 21,3 г (97 мколь) ди-трет- -бутилдикарбоната в 200 мл высушенного М,И-диметилформамида 10-ю порциями в течение 2 ч при -10°С в атмосфере аргона добавляют 3,83 г (88 ммоль) гидрида натрия (55% в вазелиновом масле). Реакционную массу перемешивают 2 ч при 5 с и за

1600631

5

ю 1520

25

тем еще 2 ч при комнатной температуре. Затем к массе добавляют 1 мл уксусной кислоты, после чего массу выпаривают досуха. Полученный остаток растворяют в 50 МП воды и 100мл дихлорметаиа, разделяют по фазам и водную фазу экстрагируют дихлормета- ном два раза по 100 мл. Органические фазы высушивают сульфатом магния и концентрируют.

После взмучивания в этаноле при температуре дефлегмации, охлаждения и фильтрации получают 25,8 г (92%) указанного продукта в виде белых игл. Тпл 177,4-178,.

МГц ),

7,5 Гц,

ЗН)5 3,5 (/-, J П Гц, 1Н); 3,97 (дд, J 11 и 5 Гц, 1Н); 4,50 (дд, J 8 и 5 Гц, 1Н); 4,90 (д, J 8 Гц, 1Н); 5,39 (кв., J 7,5 Гц, 1Н); 7,3-7,4 (м, 5Н). ;/l| /С - 1 СНС1э/+55,8«.

i пл I //,4-17Ь,.

н-ЯМР-спектр (CDC13, 300 ( 1,59 (с, 9Н), 1,63 (д, J

- ю 152035

40

п

ПолучениеОаЗ ,6aR)- (R)- (1 -фенил- этил)} -3-метоксиметилдигидро-1Н-фуро- -(3,4-а)-имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона.

К раствору 19 г (77 ммоль) (3aS,

30 6аЕ)-ЦН)-(1-фенилэтил) -дигидро-1Н- -фypo-(3,4-d)-имидaзoл-2,4(ЗH,ЗaH)- -диона и 9,42 г (120 ммоль) простого хлорметилметилового эфира в 200 мл высуп1енного N,N-димeтилфopмaмидa 10-ю порциямг в течение 2 ч при в атмосфере аргона добавляют 4,0 г (93 ммоль) гидрида натрия (55% в вазелиновом масле). Реакционггую массу перемешивают затем 2 ч при и 2 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 2 мл уксусной кислоты. Полученную смесь упаривают досуха, а остаток растворяют в 50 мл воды и 100 МП дихлорметана. После разделения 45 раствора по фазам экстрагируют водную фазу дихлорметаном два раза по 100 МП. Органические фазы высушивают сульфатом магния и концентрируют.

После хроматографии маслянистого остатка силикагелем (элюент - 500 мл смеси дихлорметана и метилового эфира уксусной кислоты) и концентрации фракций получают 4,0 г (18%) указанного продукта в виде белого порошка. 5 Тп,96-98°С.

Н-ЯМР-анализ (CDCT,,, 300 МГц), о : 1,61 (д, J 7,5 Гц, ЗН); 3,36 (с, ЗН); 3,41 (дд, J 10 и 3 Гц, IH); 3,89 (дд, J 10 и 6 Гц, 1Н), ,

4,36 (я. J 9 ГЕ. IH). 4,52 (тас;„ J 9, 6 иЗГц, Ш), 4,37 (д, J- ii Гц, 1Н); 4,57 (д, J 11 Гц, 1H)V 5,34 (KB, J 7,5 Гц, 1Н), 7,35-7,4 (м„ 5Н)

,. Получение (3aS j6aR)-l-.№).-( Ьфе- нилэтил) 2 3 бензил-яигидро-1Н-тиеио- -(3,4-d)-имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона. В колбу емкостью 25 mi, снабженную магнитной мешалкой и холодильником Аллина, вводят раствор 2,03 г (6,03 ммоль) (3aS,6aR)-l-(Ю-(1-фе нилэтил)3 3-бензил-ди).-цдро-1 Н-фуро- -(3,4-d)-имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона в 2 мл диметилацетамида. Раствор нагревают до и добавляют 0,81 г (7,14 ммоль) тиоацетата калия. 45 мин спустя реакционной смеси дают остыть и обрабатывают ее 40 мл толуола и 40 МП воды. После разделения по фазам промьгаают толуоловую фазу водой раза по 20 мл, а собранные водные 4 азы - толуолом три раза по 30 мл. Толуоловые фазы собирают,высупивают и концентрируют.Полученное таким образом твердое коричневое ветество промывают 5 мл диэтилового эфира. Затем отфильтровывают бежевый продукт - (3aSj6aR)- -1- .(К)-(1-фенилэ тил)1 -3-бензил-Д14- гидро-1Н- тиано-(3,,4--ё)-имидазрл-2 ,4,

(ЗН,ЗаН)-дион и высушивают его. Выход: 1 ,8,2 г 85%,, Т,,144-145 С. Н-ЯМР-анализ (CDCIg,, 300 МГц),

S : 1,67 (д, J 7 Гц/ЗН); 2,71

(дд, J 12,5 и 2,5 Гц, 1Н); 3,03 . (дд, J 12,5 и 5 Гц, Ш); 3,81, (д,

J 8 Гц, 1Н); 4,34 (д, J 15 Гц, .

1Н); 4,40 (ддд, J 8; 5 и 2,5 Гц,

Ш); 5,04 (д, j 15 Гц, 1Н), 5,41

(KB, J 7 Гц, Ш); 7,30-7,50 (м,,

1 ОН).

МС-анализ (Е,1. 70 eV): m/e 352 324 (30%), 278 (35%), 174

(80%), 146 (30%), 105 (70%), 91

(100%) Вычислено,%:С 68,-2; Н5,7; N7,9; S 9,1

iCgpHto zOiS (352,.46).

Найдено,%:С 67,9; Н ,5,9; N 8,0; 88,

- 0,5 СНС1з/+128,5,

Получение (За5,6аР,.)-гексагидро-1- (К.)(1 Фе1Илэтил)1--2 Оксо-3-бензил Tиeнo-(3,4-d)-имид,aзoл-4-илидeнпeн- тановой кислоты,.

(1%) М

В. круглодонную колбу емкостью 25 мл вводят 159,8 мг (3,66 ммоль) гидрида натрия и. 1 ,7, мл ДМС. Затем нагревают полученную взвесь с переме

10

15

)

м 20 т-

,

.

- л-

е

6006318

шиванием в атмосфере аргона до . Продолжают перемешивать в течение 40 мин до прекращения выделения водорода. Потом охлаждают раствор до комнатной температуры и добавляют раствор 801,5 мг (1,8 ммоль) бромида (4-карбоксибутил)-трифенилфосфония в 1 мл ДМС. Полученную темно-красную реакционную массу перемешивают в течение 15 мин, потом ее по каплям добавляют к раствору 271 мг (0,77 ммоль) (3aS,6aR)-1-gR)-(1-фенилэтил)3-3-бен- зил-дигидро 1H-тиeнo-(3,4-d)-кмидa- зол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона в 2 мл ДОС и 0,2 мл толуола. Реакционную массу , перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 1 г льда, 1 t-in конц.соляной кислоты и еще 9 г льда. Через 5 мин добавляют 5 мл воды, 10 МП бензола и 5 мл уксусного эфира. Полученную смесь перемешив шот при 60 С в течение 1 ч Потом осуществляют разделение по 25 фазам. Коричневую органическую фазу высушивают 5 г сульфата магния и разделяют с помошью 4 препаративных тонкослойных силикагелевых пластинок (1 мм)5 элюируя уксусным эфиром.

Полученный продукт - (3aS,6aR)- -гексагидро- - )- (1 -фенил-этил)1- -2-оксо-3-бензилтиено-(3,4-d)-ими- дазол 4-илиденпентановая кислота представляет собой бесцветное масло. Выход 38,2 мг (12%),

Н-Я№-анализ (CDClg, 300 МГц), (5: 1,58 (д, J 7 ц, ЗН); 1,59 (KB, J 7 Гц, 2Н); 1 ,98 (м, 2Н) , 2,22 (т, J 7,5 Гц, 2Н), -2,29 (дд, J 11,5 и 4 Гц, 1Н); 2,41 (дд, J П ,5 и 5, Гц, Ш); 3,97,(д,J 15 Гц, IB); 4,18 (м, 2Н) ; 4,84 (д, J 15 Гц, 1Н); 5,30 (КБ, J 7 Гц, 1Н) ; 5,31 (т, J 7 Гц, Н) ; 7,10-7,40 (м, ЮН).

МС-анализ (E.I. 70 eV),: ш/е 436 (55%) M 331 (55%), 252 (32%), 237 (60%), 120 (40%), 106 (100%).

Получение (3aS,6аИ)-гексагидро-1- - (R)-(l-фeнилэтил) -2-оксо-3-бензилтиено-(3,4-d)-и ядaзoл-4-илид ен- пентановой кислоты,, i

0,802 г (33 ммоль) магниевых стру- жек помещают в 5 мп ТГФ. Затем в течение 1 ч к стружкам добавляют 2,37 г (11 ммоль) дибромбут на в 30 мл ТГФ. Реакционную массу выдерживат более 2 ч при температуре, дефлегмации. Затем к ней добавляют 2,55 г (22 ммоль)

30

35

40

45

50

55

тетраметилзтилендиамина и выдерживают массу еще 1 ч при температуре дефлегмации. К о шажденной до взвеси в течение 20 мин дозами добавляют 3,52 г (10 ммоль) (3aS,6aR)-l-(R)-(1-фенилэтил)7-3-бензил-дигидр0-1Н- -тиеноСЗ,4-d)-имйдазол-2,4-(ЗН,ЗаР)- -она в 50 МП ТГФ. Реакционную массу перемешивают 2 ч при комнатной температуре и охлаждают до , В течеISTf /) 1 «v «. - / О

-Л1.С.ПС

1 ч при о°С и 1 ч при комнатной

ние

температуре в массу вводят углеки ый газ.

160

Реакционную массу вьтивают на 400 m ) водного раствора сер ной кислоты и несколько раз экстра- гируют толуолом. К толуоловой фазе - добавляют 0,8 г конц.серной кислоты, промывают ее водой и концентрируют е с помощью ротационного испарителя. К полученному остатку добавляют 400 мл ,jj 10%-ного раствора карбоната калия и экстрагируют уксусным эфиром. Органи ческую фазу вновь промывают. 10%-ным раствором карбоната калия. Собранные водные фазы с помощью водяной серной

гпгзт- - -.

30

льда и 1,5 МП конц.соляной кислоты, после чего экстрагируют уксусным эфиром. Собранные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором поваренной соли, высушивают сульфатом , магния и концентрируют.

Остаток растворяют в 170.мл толу- сота и к раствору добавляют 50 мг п-то- луолсульфокислоты. Массу нагревают до температуры дефлегмации и с помо- 25 щью водоотделителя отгоняют реакционную воду. Остающийся толуоловый раст- вор концентрируют, а полученное масло хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью уксусного эфира и толуола.

Получают I,22 г (28%) указанного продукта в виде желтоватого масла.

Получение (3aS ,6аР.)-гексагидро- - - ЦR)-(1-фенилэтилУ/-2-оксо-З-бензш тиeнo-(3,4-d)-имидaзoл-4-илидeн- -пентановой ки-слоты.

8,6 г магниевых стружек помещают в 75 МП ТГФ. В. течение 15 мин к этой смеси добавляют смесь 3,2 г 1,2-ди- бромэтана и 2,5 г I,4-дихлорбутана в 35 мл ТГФ с такой скоростью, что- &.1 температур а смеси не превьппала 30- 35 С. Затем в течение 30 мин добавляют еще 20,5 г 1,4-дихлорбутана в . 75 МП ТГФ. Реакционную массу выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего к ней добавляют 9 г тетраметилэтилендиамина и 100 мл ТГФ. Реакционный раствор затем охлаждают до (-40)-(-45)С, после чего к нему в течение 20 мин добавляют раствор 30 г (За5,6аР.)-1-/:(Ю-(1-фе- нилэтил) -З-бензил- щгидро-1 Н-тиено- -(3,4-а)-имидазол-2,4(2Н,ЗаН)-она в 180 мл ТГФ. При этой температуре пере- мешивают массу в течение 1 ч и затем в течение 30 мин вводят углекислый газ.

затем их неоднократно экстрагируют укс. эфиром. Высушивают органическую фазу с помощью сульфата магния и концентрир гют ее. После добавки гексана продукт вьшадает в осадок и его отфильтровывают и высушивают

Получают 32,5 г (89,3%) указанного продукта в виде белоснежного порошка концентрацией (по данным ТСХ) ,0-102,.

С метанол/+253,.

35

40

45

50

Получение (3aS,6aR)-гексагидро-1- - L(R) (i -фенилэтил)-2-оксо-3-бензилтаeнo-(3,4-d)-имидaзoл-4-ил-пeнтaнo- вой 1Ш слоты.

в автоклав емкостью 100 мл вводят раствор 78,6 мг (За8,6аЕ)--гексагидро- -1- 1(К)-(-фенилэтил)2-2-оксо-3-бен- зилтиeнo-(3,4-d)-имидaзoл-4-илидeн- пентановой киспоты в 5 мп изопропа- нола и добавляют 39 мг палладия па угле (5). Автоклав промывают два раза водородом и перемепивают массу под водородным давлением в 50 бар при 50 С в течение 24 ч. Затем отфильтровывают катализатор и упаривают растворитель. В качестве продукта получают (За5,-6аН)-гексагидро-1- -1(К)-(1-фенилэтил)-2-оксо-3-бензил- тиено-(3,4-а)-имидазол-4-ил пентановую кислоту в виде бесцветного масла с выходом в 56,1 мг (72%).

Н-ЯМР-анализ (СВСЦ, 300 МГц) , У 1,57 (м, 6Н); 1,61 (д, J 7Гц, -ЗН); 2,13 (м, 1Н)- 2,33 (м, 2Н); 3,03 (м, Н); 3,90 (дд, J 10 и 5 Гц,. 1Н) 3,94 (д, J 15 Гц, 1Н); 4,22, (м, 1Н); 5,06 (д, J 15 Гп, 1Н); 5,28 (KB, J 7 Гц, IK); 7,20-7,40 (м, ЮН).

МС-анализ (E.I. 70 eV) : m/e 48 (13%), 423 (6%), 333 (16%), 187 (30%), 174 (15%), 105 (63%), 91 (100%). Получение а--биотина.

0631,0

Реакционную массу вьтивают на 400 m ) водного раствора серной кислоты и несколько раз экстра- гируют толуолом. К толуоловой фазе - добавляют 0,8 г конц.серной кислоты, промывают ее водой и концентрируют ее с помощью ротационного испарителя. К полученному остатку добавляют 400 мл jj 10%-ного раствора карбоната калия и экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу вновь промывают. 10%-ным раствором карбоната калия. Собранные водные фазы с помощью водяной серной

.

30

м ,

о- 25

затем их неоднократно экстрагируют укс. эфиром. Высушивают органическую фазу с помощью сульфата магния и концентрир гют ее. После добавки гексана продукт вьшадает в осадок и его отфильтровывают и высушивают

Получают 32,5 г (89,3%) указанного продукта в виде белоснежного порошка концентрацией (по данным ТСХ) ,0-102,.

С метанол/+253,.

35

40

45

0

Получение (3aS,6aR)-гексагидро-1- - L(R) (i -фенилэтил)-2-оксо-3-бензилтаeнo-(3,4-d)-имидaзoл-4-ил-пeнтaнo- вой 1Ш слоты.

в автоклав емкостью 100 мл вводят раствор 78,6 мг (За8,6аЕ)--гексагидро- -1- 1(К)-(-фенилэтил)2-2-оксо-3-бен- зилтиeнo-(3,4-d)-имидaзoл-4-илидeн- пентановой киспоты в 5 мп изопропа- нола и добавляют 39 мг палладия па угле (5). Автоклав промывают два раза водородом и перемепивают массу под водородным давлением в 50 бар при 50 С в течение 24 ч. Затем отфильтровывают катализатор и упаривают растворитель. В качестве продукта получают (За5,-6аН)-гексагидро-1- -1(К)-(1-фенилэтил)-2-оксо-3-бензил- тиено-(3,4-а)-имидазол-4-ил пентановую кислоту в виде бесцветного масла с выходом в 56,1 мг (72%).

Н-ЯМР-анализ (СВСЦ, 300 МГц) , У 1,57 (м, 6Н); 1,61 (д, J 7Гц, -ЗН); 2,13 (м, 1Н)- 2,33 (м, 2Н); 3,03 (м, Н); 3,90 (дд, J 10 и 5 Гц,. 1Н) 3,94 (д, J 15 Гц, 1Н); 4,22, (м, 1Н); 5,06 (д, J 15 Гп, 1Н); 5,28 (KB, J 7 Гц, IK); 7,20-7,40 (м, ЮН).

МС-анализ (E.I. 70 eV) : m/e 48 (13%), 423 (6%), 333 (16%), 187 (30%), 174 (15%), 105 (63%), 91 (100%). Получение а--биотина.

n

в круглодонной колбе емкостью 25 мл нагревают раствор 100 мг .(3aS, 6aR) -гексатидро-1 (Ю (1 -фенипэтил) - -Z-OKCO-3-6ензилтиено-(3,4-d) имида- ЗОЛ-4-ИЛ пентановой кислоты в А мл: 48%-ной бромистоводородной кислоты в течение 3 ч при под вакуумом 400 мбар. После охлаждения реакционной массы ее экстрагируют 5 мл толуола. Затем выпаривают водную фазу в вакууме. Полученный остаток растворяют в 10 мл воды и экстрагируют 10 мл хлороформа при . КонцентриО

:

де R - К„ (,R)- или (S) 1-фенилэтил,, водород, замещенный низшей алкоксигруппой или не замещенный бензил, алкокси26

карбо л и ч динен

О RlNrN Ri

где Rt - (R)-l-фeнилэтил;

30

миния или карбонате кальция или, если R (5)-1-фенилэтил, RU имеет указанные значения, гидрируют водородом в присутствии палладиевого катализатора на угле, окиси алюминия или карго катализатора на угле, окиси алю- ,, бонате кальция.

Ко имеет указанные значения, гидрируют водородом в присутствии платинового, родиевого или рутениево

руют водную фазу до 10 мл и охлаждают. Получают 40 мг d-(+)-биотина в виде кристаллов бежевого цвета (выход 72%). Tfin 227-229 с.

0

0,1 н. КаОН/+84,5.

Данные по получению предлагаемых соединений сведены в таблицу. формула изобретения

Способ получения t3aS,6aR)-l-(.l -фeнилэтил)-дигидpo-lH-фypo-(3,4-d)- -имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-ДИОноЕ обшей формулы

26

карбонил или алкоксиалкил, о т - л и ч а ю ГЦ и и с я тем, что соединение общей формулы

О

мини R заннв пр тор бон