Способ получения N-( @ -замещенный алкил)-N @ -(имидазол-4-ил)-гуанидина или его кислых аддитивных солей Советский патент 1993 года по МПК C07D233/64 A61K31/415 

Изобретение относится к М-{ (-замещенный алкил)-М -(ймидазол-4-ил)гуаниди- ну общей формулы 1:

Н Н у « X(CH2)fN-C-N-(CHi1n

- йн L

где п равно 2 или 3: х является S или СНа: y-R-замещенный дифенилметил или 10,11- дигидро-5Н-дибензоциклогептен-5-ил,

10,11-дигидро-5Н-бензо 4,5 циклогепта- 1, 2в пиридин-5-ил, 5Н-дибензо а,Ь -циклр- гептен-5-ил; или X является группой. N-y , где у означает R-замещенный фенил и у является также R-замещенной фенильной группой или у является R-замещенной бензильной группой или Х- СН, а у означает R-замещенный дифенилметилиден, R-H, низший алкил или галоген, а пунктирная линия означает простую или двойную связь, или к его кислым аддитивным солям.

00

о го

00

(л)

Полученные соединения оказывают высокое ги стаминное Н2-эгонистическое действие, а также Hi-антагонистическое действие,

Известен импромидин, или М-/2-(5-ме- тилимидазол-4-илметилтио)-этил/-Ы -/3- (имидазол-4-ил)-пропил/-гуанидин как специфический и самый сильнодействующий гистаминный Н2-агонист (вещество, обладающее сродством к рецептору). В зависимости от используемой тестовой системы, он ведет себя или подобно частичному, или подо бно .полному агонисту, имеющему активность в 5-800 раз больше активности гистамина.

Вследствие его действия на выделение гистамина из клеток при лечении аллергических состояний импромидин может найти некоторое использование. Однако, главным недостатком для клинического использования импромидина является его относительно высокая активность при стимулировании выделения желудочной кислоты и его действие на сужение кровеносных сосудов (вазо- констрикция) и расширение кровеносных сосудов (вазодилатация).

Известна реакция взаимодействия аминов с серусодержащими соединениями.

Цель изобретения - синтез новых соединений в ряду гуанидинов, оказывающих высокое гистаминное Н2-агонистическое действие, а также сильное Hi-антагонистическое1 действие с использованием известной реакции взаимодействия аминов с серусодержащими соединениями.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы 1, заключающимся во взаимодействии первич ного амина формулы RxNH2, в которой Rx означает у-х-(СН2)2 с бензоилизотиоцианатом с получением соответствующего производного бензоилтиомо- чевины, которую .обрабатывают йодистым метилом и подвергают образующуюся изо- тиомочевину взаимодействию с аминопро- пилимидазолом или аминоэтилимидазолом и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислой аддитивной соли,

П р и м е р 1. Малеат 1М-(2-(ди фенилме- тиотио)-этил)-№ -(3-(имидазол-4-ил)пропил)- гуанидина

Элюирование с помощью этанола. Соединение кристаллизуют в присутствии избытка малеиновой кислоты из смеси этанола и эфира.

Выход 12%.

Температура плавления: 119-123°С.

1Н-ЯМР (ДМСО-йб): 1,82 м.д., квинтет, ,2 Гц, 2,0 Н; 2,38-2,82 м.д., мультиплет, ОДМСО-о), 6,0 Н: 3.01-3.50 м.д., мультиплет, 4,0 Н; 5,42 м.д., синглет, 1,0 Н; 6,06 м.д., синглет, 4,0 Н; 7,08-7,72 м.д., мультиплет, 15,5 Н; 8,85 м.д., дублет, ,8 Гц, 0,9 Н.

Пример 2. Малеат М-(2-(дифенилме- тилтио)этил)-Ы -(2-(имидазол-4-ил)-этил)-гу- анидина.

Элюирование с помощью 50%-ной смеси этилацетата и этанола. Соединение кри- сталлизуют в присутствии избытка малеиновой кислоты из смеси этанола и эфира.

Выход: 22%.

Температура плавления: 152-155°С. 5 Н-ЯМР (ДМСО-de): 2,52 м.д., триплет, ,9 Гц, (+flMCO-ds) 3,0 Н; 3,86 м.д.. триплет, ,9 Гц, 2,0 Н; 3,10-3,64 м.д., мультиплет, 4,0 Н; 5,41 м.д,, синглет, 1,0 Н; 6,09 м.д., синглет, 4,0 Н; 7,16-7,72 м.д., мульти- 0 плет, 15,4 Н; 8,74 м.д., синглет, 1,0 Н.

П р и м е р 3, 3/2 Малеата Ы-(2-(дифенил- метокси)-этил)-М -(3-(имидазол-4-ил)про- пил)-гуанидина..

Элюирование с помощью пропанола-2, 5 а кристаллизуют в присутствии избытка малеиновой кислоты из смеси метанола и эфира.

Выход: 8%.

Температура плавления: 132-135°С. 0 н-ЯМР (ДМСО-de): 1,74 м.д., квинтет, ,2 Гц, 2,0 Н: 2,60 м.д., триплет (+ДМСО- , d5), ,2 Гц, 2,1 Н; 3,00-3,60 м.д., мультиплет (+№0), 6,0 Н; 5,46 м.д,, синглет, 1,0 Н; 6,02 м.д., синглет, 3,0 Н; 7,06-7,62 м.д., муль- 5 типлет, 14,0 Н; 8,76 м.д., синглет, 0,9 Н.

П р и м е р 4. Дипикрат М-(3-(ймидазол- 4-ил)-пропил)-Ы -2-(альфа-фенил-4-метил- бензилтио)-этил-гуанидина

Элюирование с помощью 50%-ной сме- 0 си этилацетата и этанола. Продукт реакции кристаллизуют в присутствии избытка пикриновой кислоты из.Смеси метанола и воды. Выход: 18%,

Температура плавления: 76-78°С. 5 н-ЯМР (ДМСО-de): 1,78 м.д., квинтет, 2,0 Н; 2,22 м.д., синглет, 3,0 Н; 2,31-2,74 м.д., мультиплет, 11,0 Н: (+ДМСО-СП; 3,00- 3,73 м.д..мультиплет, 12,0 Н (Н20); 5,28 м.д., синглет, 1,0 Н; 6,90-7,53 м.д., мультиплет, 0 ц,4 Н; 8,52 м.д., синглет, 4,0 Н; 8,92 м.д., синглет, 1,2 Н; 14,00 м.д...синглет, 2,0 Н.

П р и м е р 5. Малеат 4-(2-(имидазол-4- ил)-этил) -2-(альфа-фенил-4-метил-бен- зилтио)-этил-гуанидина.

5Элюирование с помощью 50%-ной смеси этилацетата и пропанола-2. Продукт реакции кристаллизуют в присутствии избытка малеиновой кислоты из пропанола- 2-этилацетата. Выход: 32%,

Температура плавления: 119-121°С.

Н-ЯМР (ДМСО-de): 2,24 м.д., синглет, 2,8 Н; 2,32-2,65 м.д., мультиплет, 9,1 Н; (+ДМСО-е15), 2,80 м.д., триплет, ,3 Гц, 2,0 Н; 3,14-3,62 м.д., мультиплет, 3,8 Н; 5,33 м,д., синглет, 1,0 Н; 6,05 м.д., синглет, 4,0 Н; 7,00-7,62 м.д., мультиплет, 14,8 Н; 8,63 м.д., синглет, 1,0 Н.

П р и м е р 6. Оксалат 1-(2-{альфа-фенил- 4-фтбрбензилтио}-этил}-м -(3-{имидазол-4-ил) -пропил)-гуанидина

Элюирование с помощью 50%-ной смеси этилацетата и пропанола-2. Соединение кристаллизуют в присутствии избытка щавелевой кислоты из смеси метанола и этилацетата,

Выход: 15%.

Температура плавления: 83-85°С.

Н-ЯМР (дипикрат, ДМСО-de): 1,70-1,96 м.д., квинтет, ,9 Гц, 1,9 Н; 2,34-2,90 м.д., мультиплет; (+ДМСО-Ьб) 5,1 Н; 3,00-3,53 м.д., мультиплет, 4,0 Н; 5,48 м.д., синглет, 1,0 Н; 7,00-7,87 м.д., мультиплет, 15,4 Н; 8,60 м.д,, синглет, 3,9 Н; 9,03 м.д., дублет, ,8 Гц, 0,8 Н; 14,05 м.д., синглет (в), 2,1 Н.

П р и м е р 7, Трипикрат. М-(3-(имидазол- -ил пропилЭ-М -р-р-метилальфа- -пири- дил)-бензилтио)-этил)-гуанидина

Выход: 5%. Температура плавления: 98-102°С,

Н-ЯМР (ДМСО-de): 1,82 м .д., квинтет, ,0 Гц, 2,0 Н; 2,38 м.д.. синглет, 3,0 Н-; 2,45-2,8.3 м.д., мультиплет (+ДMCO-d5) 7,8 Н; 3,02-360 м.д., мультиплет, 4,0 Н; 5,68 м.д.. синглет, 1,0 Н; 7,08-8,83 м.д,, мультиплет, 19,0 Н; 9,03 м.д., синглет. 1,0 Н; 14,02 м.д., синглет (в), 2,0 Н.

П р и м е р 8. Малеат 1М-(3,3-дифенилп- рйпил)-Ы -(2-(имидазол-4-ил)-этил)-гуаниди- на .,

Элюирование с помощью 50%-ной смеси этилацетата и этанола. Продукт реакции кристаллизуют в присутствии избытка мале- иновой кислоты из смеси пропанола-2 и этилацетата.

Выход: 32%.

Температура плавления: 115-118°С, . Н-ЯМР (Д20): 2,33 м.д., квартет, ,3 Гц, 2,0 Н; 2,94 м.д., триплет, ,1 Гц, 2,0 Н; 3,16 м.д., триплет, ,1 Гц, 2,0 Н; 3,41 м.д., триплет, ,1 Гц, 2,0 Н; 4,03 м.д., триплет, ,3 Гц, 1,0 Н; 6,34 м.д., синглет, 4,3 Н; 7,15-7,44 м.д., мультиплет, 10,5 Н; 8,56 м.д., дублет, ,2 Гц, 0,8 Н.

П р и м е р 9. Дипикрат 1М-(3,3-дифенил- пропил)-М -(3-имидазол-4-ил)пропил)-гуа- нидина

Элюирование с помощью 50%-ной смеси этилацетата и этанола. Продукт реакции кристаллизуют в присутствии избытка пикриновой кислоты из смеси пропанола-2- и эфира.

Выход: 12%.

Температура плавления: 73-77°С.

Н-ЯМР (ДМСО-de): 1.78 м.д., квинтет.

,5 Гц, 2,0 Н; (2,32 м.д., триплет, ,5 Гц,

2,68 м.д., триплет, ,5 Гц) вместе (+ДМСОds) 8,3 Н: 2,87-3,30 м.д., мультиплет, 4,0 Н;

4,00м.д., триплет, ,5 Гц, 1,0 Н; (7,28 м.д.,

синглет, 7,43 м.д., синглет) вместе 16,2 Н;

8,60 м.д., синглет, 4,0 Н; 9,00 м.д., дублет,

,8Гц, 1,0 Н; 14,13 м.д., синглет (в) 2,0 Н.

Пример 10г. Йодгитрат М-(3,3-дифе- нилпроп-2-енил)-Н -(3-(имидазол-4-ил)про- пил)-гуанидина

Кристаллизуется из этанола и диэтило- вого эфира (смесь).

Выход: 10%.

Температура плавления: 73-76°С.

20

Н-ЯМР (ДМСО-ds): 1,80 м.д., квинтет,

,0 Гц; 2,0 Н; 2,39-2,80 м.д., мультиплет, (+ДМССК15), 4,1 Н; 2,94-3,37 м.д., мультиплет, 2,0 Н; 2,84 м.д.. триплет, ,0 Гц, 2,0 Н; 6,13 м.д., триплет, ,0 Гц, 1,0 Н; 7,DO- 8,20 м:д., мультиплет, 16,5 Н; 8,35 м.д., синглет, 1,0 Н.

П римерИ. Трипикрат N-(2-(N -бен- зил- М -фенил-амино)-этил)-М -(3-(имидазол- 4-ил)-пропил)-гуанидина Выход 6%.

Н-ЯМР (ДМСО-ds): 1,80 м.д., квинтет, ,Q Гц, 2,0 Н; 2,42-2,85 м.д., мультиплет, (+flMCO-ds)4,4 Н; 2,97-3,77 м.д., мультиплет (+Н20) 6,6 Н; 4,62 м.д., синглет, 2,0 Н; 6,41- 7,74 м.д., мультиплет, 17,0 Н; 8,64 м.д., синглет, 6,ОН; 9,03 м.д,, синглет, 1,0 Н; 9,03 м.д., синглет, 1,0 Н; 14,20 м.д., синглет (в), 2,0 Н.

П р и м е р 12. (дифенилметил- тио)этил (имидазол-4-ил)пропил гуа- нидин дигидрогенмалеат

Раствор 10rCiw5,6r метилиодида в 200 мл.метанола перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре. После выпа- ривания растворителя к остатку добавляют раствор 2,5 г 4-(3-аминопропил)имидазола в 200 мл этанола. Полученную смесь подвергают рефлюксу в течение 70 час, и продукт очищают хроматографией (силикагель, этанол), Соединение кристаллизуют из этанола эфиром в присутствии избытка малеиновой кислоты;

Выход: 12%. Точка плавления: Т19-123°С.

H-NMR (flMSO-d6): 1,82 ррм, квинтет, ,2 Гц, 2,0 Н; 2.,38-2,82 ррм, мультиплет, GAMSO-ds), 6.0 Н: 3,01-3,50 ррм, мультиплет, 4,0 Н; 5,42 ррм, синглет. 1,0 Н; 6,06 ррм,

синглет, 4,0 Н; 7,08-7,72 ррм, мультиплет, 15,5 Н; 8,85 ррм, дублет, ,8 Гц, 0,9 Н.

П р и (м е р 13. (дифенилметил- тйо) (имидазол-4-ил)этил гуани- дин дигидрогенмалеат

Раствор 10 гСт и 5,6 г метилиодида в 200 мл метанола перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. После выпаривания растворителя раствор 2,4 г 4- (З-аминоэтил)-имидазола в 200 мл этанола добавляют к остатку. Полученную смесь подвергают рефлюксу в течение 70 часов, и продукт очищают хроматографией (силика- гель, этанол:этилацетат - 1:1). Соединение кристаллизуют из этанола эфиром в присут- ствии избытка малеиновой кислоты.

Выход: 22%.

Точка плавления: 152-155°С.

Н-NMR CmviSO-de): 2,52 ррм. триплет, ,9 Гц, (+AMSO-ds) 3,0 Н; 3,86 ррм, трип- лет, ,9 Гц, 2,0 Н; 3,10-3,64 ррм, мультиплет, 4,00 Н; 5.41 ррм, синглет, 1,0 Н; 6,09 ррм, синглет, 4,0 Н; 7,16-7,72 ррм, мультиплет, 15,4 Н; 8,74 ррм. синглет, 1,0 Н.

П р и м е р 14. (дифен.илметок- си) - 3-{имидэзол-4-ил)пропил гуанид- ин 3/2 дигидрогенмалеат

Раствор 10 г Са и 6 г метилиодида в 200

-мл метанола оставляют на 18 час при комнатной температуре. После выпаривания растворителя раствор 2,5 г 4-(3-аминопро- пил)имидазола добавляют к остатку и полученную смесь подвергают рефлюксу в течение 70 час. Продукт очищают хроматог- .рафией (силикагель).

Элюируют пропанолом-2 и кристаллизуют в присутствии избытка малеиновой кислоты из метанол/эфир.

Выход: 8%.

Точка плавления: 132-135°С. . H-NMR GAMSOde): 1,74 ррм, ,2 Гц,

- 2,0 Н; 2,60 ррм, триплет, (+AMSO-ds), ,2 Гц, 2,1 Н; 3,00-3,60 ррм, мультиплет (+Н20) 6,0 Н; 5,46 ррм; синглет, 1,0 Н; 6,02 ррм, синглет, 3,0 Н; 7,06-7,62 ррм, мультиплет, 14,0 Н; 8,76 ррм, синглет, 0,9 Н.

П р и м е р 15. (имидазол-4-ил)про- (7 -фенил-4-метилбензил- тио)этил гуэнидин дипикрат.

Раствор 10 г Сз и 5,4 г метилиодида в 200 мл метанола оставляют на 18 час при комнатной температуре. После выпаривания растворителя раствор 2,5 г 4-(3-аминопро- пил)-имидазола в 200 мл добавляют к остатку и полученную смесь .подвергают рефлюксу в течение 70 час. Продукт очищают хроматографией.

Элюируют 50% смесью этилацетата и этанола. Продукт кристаллизуют в присутствии избытка пикриновой кислоты из метанол/вода.

Выход: 18%.

Точка плавления: 76-78°С.

н-NMR (ДМЗО-йб): U8 ррм. квинтет. 2,0 Н; 2,22 ррм, синглет, 3,0 Н; 2,31-2,74 ррм, мультиплет, 11,0 Н Г+ДМЗО-йз) 3,00- 3,73 ррм, мультиплет, 12,0 Н (Н20); 5,28 ррм, синглет, 1,0 Н; 6,90-7,53 ррм, мультиплет, 11,4 Н; 8,52 ррм, синглет, 4,0 Н; 8,92 ррм, синглет, 1,2 Н; 14,00 ррм, синглет, 2,0 Н.

. Пример16. (имидазол-4-ил) N (Л-фенил-4-метилбензилтио) нидин дигидрогенмалеат

Раствор 1.0 г Сз и 5,4 г метилиодида в 200 мл метанола перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре. После выпаривания растворителя раствор 2,4 г 4-(2- аминоэтил) имидазрла в 200 мл этанола добавляют к остатку. Полученную смесь подвергают рефлюксу в течение 70 час, и продукт очищают хроматографией (силикагель). Элюируют 50%-ной смесью этилацетата и пропанола-2. Кристаллизуют продукт в присутствии избытка малеиновой кислоты из пропанол-2/этилацетат.

Выход: 32%.

Точка плавления: 119-121°С,

H-NMR (AMSO-de): 2,24 ррм, синглет, 2,8 Н; 2,32-2,65 ррм, мультиплет, 9,1 Н (+ДМ50-05): 2,80 ррм, триплет, ,3 Гц, 2,0 Н; 3,14-3,62 ррм, мультиплет, 3,8 Н; 5,33 ррм, синглет, 1,0 Н; 6,05 ррм, синглет, 4,0 Н; 7,00-7,62 ррм, мультиплет, 14,8 Н; 8,63 ррм, синглет, 1,0 Н.

П р и м е р 17. (сг-фенил-4-фторбен- зилтио) (имидазол-4-ил)про- пил гуанидин дигидрогеноксалат

Раствор ТО г С4 и 5,3 г метилиодида в 200 мл метанола оставляли на 18 час при комнатной температуре. После выпаривания растворителя раствор 2,5 г 4-(3-аминопро- пил)имидазола в 200 мл этанола добавляют к остатку. Полученный раствор подвергают рефлюксу. в течение 75 час и соединение очищают хроматографией (силикагель), Элюируют 50%-ной смесью этилацетата и пропанола-2. Соединение кристаллизуют в присутствии избытка оксалиновой кислоты из-метанол/этила цетат.

Выход: 15%.

Точка плавления: 83-85°С.

H-NMR (дипикрат AMSO-de): 1,70-1,96 ррм, квинтет, ,9 Гц, 1,9 Н; 2,34-2,90 ррм, мультиплет, (+flMSO-ds), 5,1 Н; 3,00-3,53 ррм, мультиплет, 4,0 Н; 5,43 ррм, синглет, 1,0 Н; 7,00-7,87 ррм, мультиплет, 15,4 Н; 8,60 ррм, сииглет, 3,9 Н; 9,03 ррм, дублет, ,8 Гц, 0.8 Н; 14,05 ррм, синглет (в), 2,1 Н.

П ри м е р 18. М-(3,3-дифенилпропил}-И - - 2-{имидазол-4-ил)этил гуанидин дигидро- ген малеат

Раствор 10 г Сб и 6,3 г метилиодида в 200 мл метанола оставляют при комнатной температуре на 18 час. После выпаривания растворителяраствор 2,4 г 4-(2-аминоэтил)имидазола в 200 мо этанола добавляют к остатку. Полученную смесь подвергают рефлюксу в течение 70 час, и продукт очищают хроматографией (силика- гель). Элюируют 50%-ной смесью этилаце- тата и этанола. Продукт кристаллизуют в присутствии избытка малеиновой кислоты из пропанол-2/этилацетат.

Выход: 32%.

Точка плавления: 115-118°С.

H-NMR (D20): 2,33 ррм, квартет, ,3 Гц, 2,0 Н; 2,94 ррм, триплет, ,1 Гц, 2,0 Н; 3,16 ррм, триплет, ,1 Гц, 2,0 Н; 3,41 ррм, триплет, ,1 Гц, 2,0 Н; 4,03 ррм, триплет, ,3 Гц, 1,0 Н: 6,34 ррм, синглет, 4,3 Н; 7,,44 ррм, мультиплет, 10,5 Н; 8,56 ррм, дублет, ,2 Гц, 0,8 Н.

П р и м е р 19. М-(З-З-дифенилпропил)- N (имидаэол-4-ил)пропил гуанидин ди- пикрат.

Раствор 10 F Се и 6,3 г метилиодид в 200 мл метанола перемешивают 18 час при комнатной температуре. После выпаривания растворителя раствор 2,5 г 4-(3-аминопро пил)-имидазола в 200 мл зтанола добавляют к остатку и полученную смесь подвергают рефлюксу в течение 70 час. Соединение очищают хроматографией (силикагель). Продукт кристаллизуют в присутствии избытка пикриновой кмслоты из пропанол-2/эфир.

Выход: 12%.

Точка плавления: 73-77°С.

H-NMR OAMSO-de): 1,78 ррм, квинтет, ,5 Гц, 2,0 Н; (2,32 ррм, триплет, ,5 Гц: 2,68 ррм, триплет, ,5 Гц) вместе (н-ДМЗО- ds) 8,3 Н; 2,87-3,30 ррм, мультиплет, 4,0 Н; 4,00 ррм, триплет, ,5 Гц, 1,0 Н: (7,28 ррм, синглет, 7,43 ррм, синглет) вместе 16,2 Н; 8,60 ррм, синглет, 4,0 Н: 9,00 ррм, дублет, ,8 Гц, 1,0 Н; 14,13 ррм, синглет (в), 2,0 Н.

П р и м е р 20. N (3,3-дифенилпроп-2- 6HHfl)-N (имидазол-4-ил)про пил гуани- дин HI

Раствор 8 г Cs и 5,1 г метилиодида в 200 мл метанола перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре. После выпаривания растворителя 2,5.г 4-(3-аминоп- ропил)имидазола в 200 мл этанола добавляют к остатку и полученную Смесь подвергают рефлюксу в течение 70 час. Соединение криисталлизуют из этанол/диэти- ловый эфир.

Выход: .10%.

Точка плавления: 73-76°С.

H-NMR (ДМ50-Й5): -1,80 ррм, квинтет, ,0 Гц, 2,0 Н; 2,39-2,80 ррм, мультиплет. (+AMSO-d5) 4,1 Н: 2,94-3,37 ррм, мульти- 5 плет, 2,0 Н; 2,84 ррм, триплет, ,0 Гц, 2,0 Н; 6ЛЗ ррм, триплет, ,0 Гц, 1,0 Н; 7,00- 8,20 ррм, мультиплет, 16.5 Н: 8,35 ррм, синглет, 1,0 Н.

Пример21.М- 2-{5-(10,11-дигидро-5Н- 0 дибензо а,й -циклогептенил)тио}этил Ы .-{3- (4-имидазолил)пропил}гуанидиндипикрзт

Эмпирическая формула: CaeHssNeOi S. Мол,в.: 835.

Температура плавления: 98-101°С. 5ЯМР (ДМСО): 1,60-2.07 м.д.. м, 20 Н (ССН2С); 2,55-4,56 м.д., м, 120 Н (2хСН2СН2СН2ССН2); 5,26м.д.с., ЮН; 6,82- 7,61 м.д., м, 130 Н (м, Н4, аром. Н, гуанидин Н, пикриновая кислона ОН); 8,60 м.д., с, 5, 0 ОН (пикриновая кислота); 8,97 м.д., с, 0,9 Н (м, Н2); 14,00 м.д., дв.с. 2, ОН (м, NH, пикриновая кислота ОН).

Описание синтеза.

5-{(2-аминоэтил)тио}-10,11-дигидро-5Н 5 -дибензо а циклогептен.

Раствор 42 г суберса, 23 г гидрохлорида цистеамина и 44 г ВРз-этерата в 400 мл уксусной кислоты кипятили в течение 5 часов с обратным холодильником. После этого 0 раствор упаривали и остаток перемешивали в смеси этилацетата и водного раствора кар- боната натрия. Органический слой высушивали над MgSO.q и образующееся соединение в виде гидрохлорида выкри- 5 сталлизовывали из раствора. Выход: 60%. Темп, плавл.: 191-194°С. СН-ЯМР (, свободное основание): 2,37-4,00 м.д., м, 8,0 Н (2 СН2-СН2): 5,03 м.д., с, 1,0 Н (СН); 7,12 м.д., с, 8,0 Н (аро;м. Н).

0N-бензоил-м - 2-{5-(10,11-дигидро-5Н- дибензо а,Ь дициклогептенил)тио}этил тио мочевина.

Раствор 22 г бензоилизотиоцианата в эфире (200 мл) добавляли к раствору 5-{(2- 5 аминоэтил)тио}-10,11-дигидро-5Н-дибензо а -цикогептена (свободное основание, полученное из 40 г гидрохлорида) в 500 мл этилацетата. Посл.е выдержки в течение часа при комнатной температуре раствор упа- 0 ривали и остаток промывали эфиром, в результате чего происходило его отвержде- ние. Выход: 68%. Темп, плавл.: 179-180°С.

Н-ЯМР (): 2,60-3.13 м.д., м., 4,0 Н 5 (): 3.62-4.03 М.Д.,м.4,0-Н (2 СН2); 5,18 м.д., с, 1,0 Н (СН); 7,00-7,90 м.д., м, 13,0 Н (аром-. Н): 9,00 м.д., с, 0,9 Н (CO-NH); 10,40 . м.д., шир. сигнал 0,9 Н (C-NH-CS)

N- 2-{5- 10,11 -дигидро-5Н-дибензо а.с1 ци клогептенил)тио}этил тиомочевина.

Горячий раствор 40 г N-бензоил-М {5-(10,11-гидро-5Н-дибензо-{з,(1 -дицикл6г ептенил)тио}этил тиомочевины в 400 мл .ацетона добавляли к кипящему .раствору 400 мл НаО и 400 мл метанола, содержавшему 40 г КаСОз. .После кипячения в течение 2 часов с обратным холодильником раствор концентрировали, твердый остаток отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Выход: 98%, темп, плавл.: 158-159°С.

: ЯН-ЯМР (ДМСО-de): 2,67-8,90 м,д.,-м, 8,0 Н (2 СН2-СН2); 5,43 м.д, с, 1,0 Н (СН); 7,03-7,53 м.д:, м, 8,0 Н (ар ом. Н).

N- 2-{5-(10,11 -дигидро-5Н-дибензо а,с1 -циклогептения)тио}этил -5-этилизомочеви ны гидробромид.

Раствор 32 г М- 2-{5-(10,11-дигидро-5Н- дибензо а,с)-циклогептенил)-тио}этил -тио мочевины и 15 г этилбромида в этаноле кипятили в течение 2 часов с обратным холо- .дильником. После упаривания реакционной .смеси остаток обрабатывали эфиром, в ре-, зультате чего происходило его отвержде- ние. Выход: 70%, темп, плавл.: 165-169°С. ЯН-ЯМР (ДМСО-de): 1,26 м.д., т, ,2 Гц; 3,0 Н (С.Нз): 2,60-3,90 м.д., м, 10,0 Н (5 СН2); 5,38 м.д., с, 1,0 Н (СН); 7,04-7,44 м.д., м, 8,0 Н (аром. Н); широкий сигнал, 2,8 H(2 NH+HBr),

Раствор -5,2 г 4-(3-аминопропил)-имида- зола и 8,8 г гидробромида N-.2-{5-(10,11-ди- гидро-5Н-дибензо- а,с -циклогептенил)-ти о}этил -5-этилизомочевины в этаноле кипятили в течение 70 часов с обратным холодильником. Полученное соединение подвергали очистке с помощью хроматогра- фии (диоксид кремния, этанол) и перекристаллизовали из метанола в виде дипикрата. Выход: 40%.

П р и м е р 22. Эмпирическая формула: C4iH36CINe02iS. Молекулярный вес: 1015.

Химическое название: М-{3-(иммдазолп- ропил)}-М (7-хлор-10,11-дигидро-5Н- бензо 4,5 циклогепта 1,2Ь пиридин-5-ил)т . ио}-этил гуанидин трипикрат.

Темп, плавл.: 113,8-117,7°С. . ЯМР (ДМСО): 1,64-3,96 м.д., м, 14 Н (циклогептэн, 5 метилен), 5,64 м.д., широкий с, 1 Н (CH-S); 7,18-9,44 м.д., м, 14 Н (фенил, имидазол, Зхпикрат).

Описание синтеза.

Смесь 10 г (0,04 моля) 7-х л о р-10,11-ди- гидро-5Н-бензо 4,5 циклогепта 1, дин-5-ола. 4.6 г (0,04 моля) хлористоводородного цистеамина в 50 мл 48% НВг кипятили в течение 4 ч с обратным холодильником. Растворитель затем отгоняли, добавляли воду и после нейтрализации образующийся продукт экстрагировали эти- лацетатом и высушивали над сульфатом натрия. После этого добавляли HCI и выделяли образующееся соединение. После перекристаллизации из смеси изопропилового спирта и эфира получали 8,4 г 2-(7-хлор10,11-дигидро-5Н-бензо 1,2в пиридин-5- тио)этиламин.

Темп.плавл.: 149,8-157,1°С. Н-ЯМР (CDCb, свободное основание): 1,36-1,68 м.д., м, 2Н (-МН2); 2,30-4,22 м.д.,

м, 8 Н (циклопентан, S-CH2-CH2-); 4,90 м.д., с, 1 Н (СН-); 6,92-7,62 м.д., м. 6 Н (аром.); 8,40 м.д., д, Гц, 1 Н (а Н-пиридил),

КрастворуЗ,1 г(0,013 моля)дифенилци- ; анокарбоимидата добавляли при комнатной

температуре в атмосфере азота раствор.4 г (0,013 моля) полученного выше соединения После выдержки в течение часа при комнатной температуре и кипячении в течение 30 минут с обратным холодильником раствори.тель отгоняли и остаток промывали эфиром. В результате получали Ы-циано-Ы (7- хлор-10,11-дигидро-5Н-бензо- 4,5 циклоге ,2в пиридин-5-ил)тио}этил -0-фенили зомочевину в виде твердого белого вещества. Выход: 5 г. Тепл.плавл.: .149,9-154,8°С.

Н-ЯМР (ДМСО): 2,24-4,00 м.д., м, 8 Н (циклогептан, -S-CH2-CH2-); 5,18 м.д., с, 1 Н (-СН-); 6,80-7,72 м.д., м, 11 Н (Зхаром.); 8,22 м.д., Гц, 1 Н (4-пиридил); 8,48-9,18 м.д.,

широк, с, 1 Н (-NH-).

К раствору 0,46 г (0,02 моля Na в 70 мл этанола добавляли 2,0 г (0,01 мол) AP1.2HCI. После кипячения в течение 30 мин с обратным холодильником выпадающий осадок

отфильтровывали, добавляли раствор 4,5 г

.(0,01 моля) полученного выше соединения и

смесь кипятили в течение обратным

.холодильником. После этого растворитель

отгоняли и сырое соединение подвергали

очистке с помощью колоночной хроматогра- фии (диоксид кремния, смесь этилацетата и метанола в соотношении 1:1), получая в результате 1,5 г чистого М-циано-N -{3-(имида- золпропил)(7-хлор-10,11-дигидро-5Н

-бензр 4,5 циклогепта 1,2в пиридин-5-ил)тио} этил гуанидина. Темп, плавл.: 111,8-116,3°С.

ЯМР (ДМСО): 1,54-4,06 м.д, м, 14 Н (циклогептан, 5хметилен); 5,38 м.д, с, 1Н.

(CH-S); 5,40-6,20 м.д, м., 3 Н (3xNH); 7,00- 8,06 м.д, м, 8 Н (аром, имидазол); 8,40 м.д, д, 1 Н, ,3 Гц(« -пиридил).

0,5 г (1.0 моль) полученного выше соединения кипятили в течение 1,5 часа с обратным холодильником в 50 мл. 5 н раствора HCI. После охлаждения растворитель отгоняли и добавляли метанол. Добавляли раствор пикриновой кислоты в метаноле и выделяли образующийся целевой продукт в

виде твердого вещества желтого цвета. Вы- . ход: 0.6 г.

П р и мер 23. Эмпирическая формула: СзбНзб О-м. Молекулярный вес: 761.

Химическое название: М- 2-{5-(10,11-ди- гидро-5Н-дибензо,а,с1}-циклогептенил)}эти - 3-{4-имидазолил}пропил гуанидин дипикрат. Темп, плавл.: 85-87°С. . ЯМР- СЦМСО): 1,60-3,72 м.д., м, 14 Н (циклогептан, -СН2-СН-2-,(СНа)з-м); 4,06- 4,38 м.д., м, 1Н. (СН-); 6,18-7,90 м.д., м, 13 Н (аром.); 8,58 м„д., с,.4 Н (2хпикрат); 9,00 м.д., с, 1 Н (NH).

Описание синтеза.

К раствору 100 г (0,48 моля) дибензрсу- берона в этаноле добавляли 20 г (0,52 моля) боргйдрида натрия и перемешивали смесь в течение часа. После этого добавляли воду иэтанол отгоняли. В результате экстракции этилацетэтом получали 100,0 гдибензосубе- рола. Темп, плавл.: 91,1-92,8°С.

Н-ЯМР (CDCb): 2,50 м.д., шир. с, 1 Н (-ОН); 2.80-3,51 м.д., м, 4 Н (циклогептан); 5,77 м.д.,с, 1 Н (СН-ОН); 7,00-7,50 м.д., м, 8 Н (2хфенил).

. Смесь 75,0 г (0,35 моля) дибензосуберо- ла, 37,0 г (0,36 моля) малоновой кислоты и 400 мл уксусной кислоты нагревали при 80°С в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отгоняли и отделяли твердое вещество красного Цвета, которое растворяли в 400 мл пиридина и полученный раствор кипятили в течение еще 3,5 часа с обратным холодильником. После отгонки пиридина добавляли 4 н раствор HCI и проводили экстракцию эфиром, получая в результате 47,0 г 5-(10,11- дигидро-5Н-дибенз о а, циклогептенил)-ук- сусной кислоты. Полученный сырой продукт использовали затем для восстановления.

Н-ЯМР (CDCIs): 3,00-3,44 м.д., м, 6 Н (циклогептан, СН2-СООН); 4,72 м.д., т, , 2 Гц, 1 Н (СН-); 6,96-7,38 м.д,, .м, 86 (аром.).

К суспензии 14,2 (0,37 моля) лмтийалю минийгидрида в сухом тетрагидрофуране добавляли при 0°С в атмосфере азота раствор 47,0 г.(0,18 моля) полученного выше соединения в сухом тетрагидрофуране. После этого реакционную смесь нагревали до температуры кипения и кипятили в течение 2 часов с обратным холодильником. При 0°С добавляли 100 г декагидрата сульфата натрия и перемешивали смесь до выпадения белого осадка. Осадок отфильтровывали, а фильтрат упаривали и выделили 5-{Ю,11-ди- гидро-5Н-дибензо а,с)циклогептанил)-эта- нол.

Н-ЯМР (): 1,30 м.д., 1 Н, (-ОН); 2,32 м.д., KB, 2H, ,2 Гц (СН2-0); 2,76-3,84 м.д.,

м, 6Н (циклогептен, -СН2); 4,20 м.д., т, 1Н, ,2.Гц (СН-); 7,00-7,38 м.д., м, 8Н (аром.). К раствору 38 г-(0,16 моля) полученного выше соединения в сухом эфире добавляли при 0°С в атмосфере азота 15,0 мл (0,16 моля) РВгз. После этого реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, выливали в раствор карбоната натрия, трижды подвергали экст0. ракции и высушивали над сульфатом натрия.

. Получили 5-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-{а,Ь}циклогептенил-этилбромид. Выход: 30,1 г.

Н-ЯМР (C.DCls): 2,26-3,60 м.д., м, 5Н

(-CH-GH2-, циклогептен); 3,82-4,40 м.д., м,

5 2Н (-СН2-Вг)); 7,00-7,32 м,д., м, 8Н (аром,).

В автоклав загружали смесь 10 г (0,03 моля) полученного выше соединения в насыщенном растворе NHs в метаноле и выдерживали ее в течение ночи. Метанол затем

0 отгоняли и добавляли этилацетат, После промывки раствором карбоната натрия и добавления HCI (г) выделяли 5-(10,11-дигид- ро-5Н-дибензо а,с1 циклогептения)-этилам ин. Выход: 5,Т г. Темп, плавл.: 173,3°С (с

5 разлож.).

Н-ЯМР (ДМСО): 2,14-3,44 м.д., м, 8Н

(циклогептан, -СН2-СН2-); 4,14-4,46 м,д., м,

1Н (СН-); 7,00-7,38 м.д., 10 Н (аром,-МН2),

4,4 г (0,02 моля) .полученного выше сое0 динения в виде свободного основания, растворенного в дихлормет.ане, добавляли к раствору 4.2 г (0,02 моля) дифенилцианркар- боимидата в дихлорметане. После перемешивания в течение 30 минут растворитель

5 отгоняли .и выделяли твердый сырой продукт: М-циано-N - 2-{5-(10,11-дигидро-5Н- дибензо- а,Ь циклогептенил)}-этил -0-фени

лизомочеви на, Выход: 70%. Темп, плавл.: . 168,0-172,1°С.

0.

Н-ЯМР (ДМСО): 2,08-2,66 м.д., м, 2 Н

(СН2-СН); 2,80-3,46 м.д., м, 6 Н (CH2-N-, циклогептан); 4,12-4,40 м.д., м: .1 Н (СР); 7,04-7,60 м.д., м, 14 Н (Зхфенил).

5

0,7 г Na растворяли в 100 мл этанола. К полученному, раствору добавляли 3 г (0,015 моля) АР1 2HCI. После кипячения смеси в течение 1 часа с обратным холодильником

0 выпадающий осадок отфильтровывали, добавляли раствор 2,4 г полученного выше соединения в этаноле и кипятили смесь в - течение ночи с обратным холодильником, Очистку полученного соединения осуществ-.

5 ляли с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, EtAc/EtOH, 1:1). S результате получали 2,5 г М-циано-N - 2-{5- (10,11-дигидро-5Н-дибензо- а циклогепте- нил)}этил -Ы - 3-{4-имидазолил}пропил гуа- нидина. Выход:40%,

0,5 г (1,0 ммоль) полученного выше соединения кипятили в течение 1 ч с обратным холодильником в 50 мл 1 н раствора HCI. После охлаждения растворитель отгоняли и добавляли метанол. Затем добавляли раствор пикриновой кислоты в метаноле. В результате получали 0,9 г целевого соединения.

Приме р 24. Эмпирическая формула: C42H4tNi5022S. Молекулярный вес: 1139.

Химическое название: N- 2-{10,11-ди- гидро-бН-бензо.З циклогептен-Б-ил ио }этил}-М -{3-имидаэол-4-ил)пропил}гуани- дин трипикрат. Темп.плавл.: 107-110°С.

ЯМР: 1,70-2,30 м.д., м, 1,0 Н (СОНаС); 2,42-4,18 м.д., м, 12,0 Н (2хСН2СН2, СН2ССН2); 5,56-6,75 м.д., м, 1,0 Н (СН); 7,00- Э.бО.м.д., м, 20,0 Н (аром. Н, гуанил Н); 14,00 м.д., с, 1,8 Н (имидазол NH2 .

Описание синтеза.

Раствор 19 г 10,11-дигидро-5Н-бен- зо в пиридо 2,Зт циклогептен-5-ола и 10,2 г. хлористоводородного дистеамина кипятили в течение 6 часов с обратным холодильником в 48% НВг. После упаривания остаток растворяли в Н20 и добавляли карбонат натрия до установления-рН смеси примерно 11 и подвергали ее экстракции дихлормета- ном. После высушивания над сульфатом магния добавляли хлористоводородную кислоту, выпадающий осадок отфильтровывали и перекристэллизовывали ее из смеси этанола и этилацетата. Получили (2-(10,11- дигидро-5Н-бензо 2,3 циклогептен-5-ил)эт иламин HCI). Выход: 42%, темп, плавл.: 210°С(с разлож.).

Н-ЯМР (ДМСО): 2,60-4,12 м.д., м, 8,0 Н (4хСН2): 5,67 м.д., с, 1,0 Н (СН); 7,12-9,08 м.д.. м. 11,0 Н (аром. Н, NH2, 2HCI).

Раствор 4,8 г полученного выше соединения в виде свободного основания и 3,74 г дифенил-Ы-цианоиминокарбоната в CH2CI2 перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем его фильтровали, упаривали и остаток обрабатывали эфиром, в результате чего отверждался продукт - М-ЦИЭНО-N (10,11-дигидро-5Н- бензо- в -пиридо 2,Зт циклогептен-5-ил)тио этил}-0-фенилизомочевина. Выход: 83%, темп, плавл.: 144-149°С.

Н-ЯМР (CDGI3J: 2.44-4,30 м.д.. м (4хСН2); 4,93 м.д., с, 0,9 н (СН);- 6,82-8,06 м.д., м. 13,0 Н (аром. Н, NH); 8,30-8,38 м.д.. м, 1,0 Н (аром. Н)..

Раствор 2,8 г 4-(3-аминопропил)имидазола и 4,5 г полученного выше соединения кипятили в течение 14 ч с обратным холодильником в этаноле. Полученный (М-циано-N -{2-{(10,11-ди- гидро-5Н-бензо в -пиридо 2,Зт -циклогептен- 5-ил)тио}зтил}-Ы -3-(имидазол-4-ил)-пропил}гуанидин подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, эта нол: этил ацетат 1:1). Выход: 63%.

Н-ЯМР (CDCb): 1,62-2,00 м.д., м, 2,0 Н

(ССН2С); 2,43-4,04 м.д,,м, 12,0 Н(2хСН2СН2, СН2ССН2); 5,03 м.д,, с, 1,0 Н (СН); 6,08 м.д., дв. с, 0,9 Н (NH); 6,77 м.д., с, 1,0 Н (имидазол Н4); 7,00-7,70 м.д., м, 8,0 Н (аром. Н, NH, имидазол На); 8,06-8,46 м.д,, м, 2,0 Н (аром.

0 Н, NH).

Раствор 1,5 г полученного выше соединения в 200 мл 2 н соляной кислоты кипятили в течение часа с обратным холодильником,Послеупаривания раствора

5 остаток растворяли в метаноле м добавляли к раствору пикриновой кислоты в метаноле. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 66%.

Пример 25. Эмпирическая формула:

0 СзбН2 №0145. Молекулярный вес: 785.

Химическое название: М-{3-(имидазо- лилпропил)}-Ы (5Н-дибензо а,с)цикло- гептен-5-ил)тио}этил -гуанидин дипикрат. Темп, плавл.: 157 161°С.

5ЯМР (ДМСО): 1,44-1,99 м.д., м, 2,0 Н (С-СНа-С):-2,15-3,68 м.д., м, 8,0 Н (S-CH2CH2-N, СН2-С-СН2); 5,44 м.д., с, 1,0 Н (S-CH); 6,96 м.д., с, 2,0 Н (СН-СН); 7,10-7,76 м.д., м, 13,0 Н (аром. Н, Зхгуани0 дин-NH, имидазол Нл, ОН); 8,41 м.д., с, 4,0 Н (2хпикриновая кислота); 8,96 м.д., с, 1,0 Н (имидазол-Н2); 14,00 м.д., дв. с, 2,0 Н (ими- дазол-NH, ОН).

Описание синтеза.

5Раствор 30 г (0,14 моля) дибензосубере- нола, 16,3 г (0,14 моля) хлористоводородного цистеамина в 150 мл НАс и 17,2 мл (0,14 моля) бортрифторидэтерата кипятили в течение 5 часов с обратным холодильником и

0 затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь подвергали экстракции этилаиета- том, нейтрализовывали и высушивали над сульфатом натрия. После добавления HCI(r)

5 выпадал осадок целевого 2-{(5Н-дибен- ,с циклогептен-5-ил)тио}-этиламина. Выход: 27 г; темп, плавл.: 185,1-193,0°С.

Н-ЯМР (ДМСО): 2,42 м.д., т, ,2 Гц, 2 Н (-S-CH2-); 2,86 м.д., т, ,2 Гц, 2 Н

0 (-CH2-N); 5,52 м.д., с, 1 Н (CH-S-); 7,04 м.д., с, 2 Н (-СН-СН-); 7,20-7,66 м.д., м, 8Н (аром.). 25 г (0.08 моля)-полученного выше соединения в виде свободного основания растворяли в дихлорметане и добавляли к

5 раствору 13,4 г (0,08 моля) бензоилизотио- циа.ната. После кипячения в течение 3 часов с обратным холодильником смесь охлаждали и добавляли к ней эфир. Выпадающий осадок отфильтровывали. Получили 25 г N- бензоил-N -(5Н-дибензо а.1 -ц иклогептен5-ил)-тиомочевина. Темп.плавл.: 138,3- 147,8°С.

Н-ЯМР (CDCb): 2,58 м.д., т, ,2 Гц, 2 Н (CH2-S-); 3.76 т.д., KB, ,3 Гц, 2 Н (CHz-N); 5,36 м.д., с, 1 Н (CH-S-); 7,04 м.д,, с, 2 Н (); 7,22-7,92 м,д., м, 13 Н (аром.): 8,96 м.д., шир. с, 1 Н (NH); 10,80 м.д., шир. с, 1H(NH).

К перемешиваемому кипящему раствору 30 г (0,2 моля) карбоната калия, 300 мл воды и 300 мл метанола добавляли 25 г (0,06 моля) полученного выше соединения в 300 мл ацетона. После охлаждения раствора выпадающие в осадок белые кристаллы отфильтровывали и промывали этилацетатом. Получили М-{5Н-дибензо а,с1 циклогептен-5- этил)тиомочевину. Выход: 15,4 г. Темп, плавл.: 139,7-142,0°С. Н-ЯМР (ДМСО): 2,20-3,72 м.д., м, 2 Н (-CH2-S-); 3,18-3,78 м.д., м, 1 Н (-CH2-N-); 5,54 м.д., с, (CH-S-); 7,04 м.д., с, 2 Н (- ); 7,14-7,70 м.д., м, 8 Н (аром.); 8,02- 8,34 м.д., м, 3 Н (NH2, NH).

К раствору 5,3 г (0,016 моля) полученного выше соединения добавляли 2,8 г (0,02 моля) метилиодида и перемешивали смесь в течение 13 часов при комнатной температуре. После отгонки растворителя получали более твердое вещество. После перекристаллизации из смеси этанола и этилацета- та получали 6,8 г чистого 5-метил-Ы-(5Н-дибензо а,Ь циклогептен-5- этил)изотиуронийиодида. Темп.плавл.: 166,0-167,8°С.

ЯМР (ДМСО): 2,44 м.д., т, ,2 Гц, 2Н (-CH2-S-): 2,60 м.д., с, 3 Н (-СНз); 3,48 м.д., т, ,2 Гц, 2 Н (-CH2-N-); 5,54 м:д., с, 1 Н (СН-); 7,04 м.д., с, 2 Н (); 7,20-7,74 м.д., м, 8 Н (аром,), 9,20 м.д., шир. с, 3 Н (NH2, NH).

Смесь 4,1 г (8,7 ммоля) полученного выше соединения 1,1 г(8,7 ммоля) 4-(3-аминоп- ропил)имидазола в этаноле кипятили в течение 65 часов с обратным холодильни- ком. После отгонки растворителя получали твердый продукт, который подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, этанол:этилацетат, 1:1). Очищенное соединение растворяли в метаноле и добавляли к раствору раствор пикриновой кислоты в метаноле. При этом

выпадали в осадок кристаллы желтого цво- та. Выход: 1,1г.

В табл. 1 испытуемые соединения опре- деляются формулой, а значение RI и п в формуле излагаются в таблице. Кроме того, соединения имеют порядковые номера, соответствующие порядковым номерам, используемым в табл. 2. Отмечается, что последние три соединения в двух таблицах не попадают в пределы изобретения, но они представляются для сравнения.

Ф- О рмула изобретения

Сгрсоб получения М-(о;-замещенный ал- кил)-М -(имидазол-4-ил)гуанидин общей формулы

П Н

Y --X-(CH2)2-N-c-N4CH2)n

где или 3; , Х-5илиСН2; Y - R-замещенный дифенилметил или 10,11-дигидро-5Н-дибензоциклогептен-5- ил, 10,11-дигидро-5Н-бензо 4,5 циклогеп- ,2в пиридин-5-ил, 5Н-дибензо а,с -цик- логептен-5-ил или X является группой N-y , где Y - R-замещенный фенил, и Y является также R-замещенной фенильной группой, или Y является R-замещенной бензильной группой, или X - СН, а у - R-замещенный дифенилметилидеи;

R - Н, низший алкил или галоген; пунктирная линия означает простую или двойную связь,

или его кислых аддитивных солей, отличающийся тем, что первичный амин формулы RxNH2, в которой RX означает у-х-{СН2)2, подвергают взаимодействию с бензоилизотио- цианатом с получением соответствующего производного бензоилтиомочевины, которую обрабатывают йодистым метилом и подвергают образующуюся изотиомочеви- ну взаимодействию с аминопропилимида- золом или аминоэтилимидазолом и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислой аддитивной соли.

19

1802811 Гистаминная Ж-зктивность

20 Таблица 1

Использование: В качестве препарата, оказывающего высокое гистаминное На- агонистическое действие. Сущность изобретения продукт формулы Н Н у--Х-(СНг)ГМ-С- -1СН п МН 1 где или 3, X-S или СНа y-R-замещенный дифенилметил или 10,11-дигидро-5Н-ди- бензоциклогептен-5-ил, 1-0,11-дигидро-5Н- бензо(4,5)циклогепта 1,2в пиридин-5-ил, 5Н-дибензо(а)-циклогептен-5-ил, или X является группой N-y , где у означает R-заме- щенный фенил и Y является также R-замещенной фенильной группой или Y является R-замещенной бензильной группой или Х- СН, а у означает R-замещенный ди- фенилметилиден, R-H, низший алкил или галоген, а пунктирная линия означает простую или двойную связь Реагент I - амин формулы RxNHz. где Rx - ух-(СН2)2, Реагент II; бензоилизотиоцианат. Реагент III: бензо- илтиомочевина. Реагент IV: йодистый метил. Реагент V: изотиомочевина. Реагент VI: аминопропилимидазол. Реагент VII: амино- этилимидазол. Выделение в свободном виде или в виде кислой аддитивной соли. 25 прим. 2 табл. ел С

н н игы-с-ы-(снг)п

NH

Гистаминная H i-активность

Таблица 2