Способ получения производных карбаминовой кислоты Советский патент 1988 года по МПК C07C125/67 

см

Изобретение относится к способу получения производных карбаминовой кислоты формулы

11-С-Т Нг S

где R и R - одинаковые или различные, обозначают водород, линейньш или разветвленный C -Cg-алкил, окси- этил, бензил или вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5-7- членньй азотсодержащий гетероцикл, такой как пиперидшт, морфолин, имида- золил, гексаметилен-имино, пирролиди- нил,- или обозначают радикалы амино- кислот - фенилаланила, пролина, аспарагиновой кислоты или этилглицин;

Y - OR, SR, N

, где R - ли4

0

5 0

нейный или разветвленньш С -С -алкил, циклоалкил, фенил, бензил, фурфурил или 2,З-дигидро-2,2-диметил-7-бензо- фуранил, или группу 2-метил-2-(метил- тио)-пропанальоксим, 2-триме тилсилил- этил или R и R вместе с азотом, с которым они связаны, образуют пипери- дил, имидазолил.

Указанные соединения находят применение в качестве фармацевтических препаратов, пестицидов или в качестве промежуточных продуктов при синтезе пептидов.

Цель изобретения - упрощение технологии процесса.

Схема реакции может быть описана следующим образом:

Изобретение относится к азотсодержащим кислотам, в частности к способу получения производных карба- миновой кислоты формулы R,RN-C(0)Y, где R и R - линейный .или разветвленный С,-Сд-алкил, оксиэтил, бензил, или вместе с атомом азота образуют пиперидил, морфолил, имидазолил, гексаметиленимино, пирролидинил, или радикалы аминокислот - фенилаланина. пролина, аспарагиновой или этилгли- цинозой кислоты; Y-OR, SR, , где R линейньй или разветвленный С,-С4 алкил, циклоалкил, фенил, бензил, фурфурил, 2,3-дигидро-2,2-диме- тил-7-бензофуранил, 2-метил-2-Хме- тилтио)-пропанальоксим, 2-триметил- силилэтил; R и R вместе с азотом- пиперидил, имидазолил, которые находят применение в качестве фармацевтических препаратов, пестицидов или в качестве промежуточных продуктов в синтезе пептидов. Для упрощения процесса ведут реакцию соответствующего амина () с кислотой R6-CHX-0-C(0)-Y, где Rg- Н, алкил, не- или замещенный галогеном в присутствии акцептора кислоты в среде инертного растворителя - хлоругле- водорода или циклического эфира лучше в присутствии воды при объемном соотношении (0,1-1,2): в расчете на используемый органический растворитель . Способ позволяет использовать водные растворители при получении высоких (до 94%) выходов продукта. 1 з.п. ф-лы, 1 табл. g СО

RI.

2Ш+К5-СН-0-С-У- 1Ш-С-У+Е5СН04-НХ,

Iит II

R.

где Y имеет вьппеуказанные значения, X - хЛор, RJ - водород, С,-С -алкил, замещенный или незамещенный атомами галогена.

Пример 1. Получение этил-N, N-ди-н-бутилкарбамата.

Раствор 26 г (0,2 моль) ди-н-бу- тиламина в 20 мл безводного тетра- гидрофурана (ТГФ) прикапывают к раствору 15,2 г (0,1 моль) об -хлорэтилэтилкарбоната GH,- СН- ОСО - СНг СНз

С1 О

в 80 мл ТГФ.

Добавление осуществляют при перемешивании при 20 С. Реакция слегка экзотермическая, и наблюдают образо- вание осадка дибутиламинхлоргидрата. Перемешивание осуществляют 2 ч при 20 С, удаляют осадок фильтрованием и выпаривают ТГФ. Остаток растворяют в 200 мл дихлорметана, промывают 50 мл водного насыщенного раствора KHCOj, затем 50 мл воды. После высушивания над сульфатом магния растворитель удаляют выпариванием и перегоняют при пониженном давлении. Таким образом, получают 15,1 г (выход 75%) целевого карбамата.

Т.кип. 78-80°С (40 Па;0,3 ммрт.ст. ИК-спектр: 700 .

RI.

т

R.

0

j

0

г

0

ЖР- Н, М.Д.: 0,9-1,7 (17Н) массив, C-CHj-CHj; 3,2 (2Н) триплет, N-CHj; 4,1 (2Н) квадруплет, О-СН.

П р и м е р 2. Получение этил-N-H-r октилкарбамата.

Охлажденньй до 5-10°С раствор 7,6 г (0,05 моль) об-хлорэтилэтилкар- боната в 10 мл ТГФ добавляют к также охлажденному до 5-10 С раствору 12,9 г (0,1. моль) н-Ьктиламина в 40 мл ТГФ. После осуществляемого при пере- мещивании добавления смесь оставляют для поднятия ее температуры до комнатной и выдерживают ее при этой температуре в течение 2 ч при перемешивании. После удаления осадка путем фильтрования и вьшаривания растворителя обрабатьюают 50 мл диэтилового эфира, снова отфильтровывают и промывают эфирную фаэу 50 мл воды. После высушивания над сульфатом магния растворитель удаляют путем выпаривания и остаток перегоняют при пониженном давлении. Таким образом, получают 8,64 г (выход 86%) целевого карбамата.

Т.кип. 110°С (40 najO,3 ммрт.ст.) .

ИК-спектр, ; - 1700;N jj „ 3300. ЯМР- н, М.Д.: 0,1-1,7 (18Н) массив, (CHj,)nCH,; 3,2 (2Н) квадруплет.

N-CHj ; 4,1 (2Н) квадрутт.пет, О-СН,

3,2 (IИ) массив.

БН- С- U О

П р и м е р 3. Получение зтил-М-н- октнлкарбамата.

В реактор вносят 6,5 г (0,05 моль) н-октиламина, 30 мл ТГФ, 10 мл воды и 10 г карбоната калия . Затем при перемешивании, поддерживая температуру 5-10°С, прикапьюают 7,6 г (0,05 моль) об-хлорэтил-этил-карбоната в виде раствора в 5 мл ТГФ. Оставляют смесь для повышения ее температуры до комнатной и при этой температуре выдерживают при перемешивании в течение 1 ч. Добавляют 50 мл насыщенной хлоридом натрия воды, экстрагируют 2 раза 40 мл диэтилового эфира, собирают и высушивают эфирные фазы над сульфатом магния. После удаления растворителя выпариванием и после перегонки при понюкенном давлении получают 7,4 г (74%)(целевого карбамата).

Т.кип. 110-112°С (40 Па;0,3мм рт.ст.).

П р и м е р 4. Получение этил -N, N-ди-н-бутилкарбамата.

В раствор 6,5 г (0,05 моль) ди-н- бутиламина и 5,56 г (0,055 моль) три- этиламина в 40 мл ТГФ при перемешивании и поддерживании температуры 5-10 с, прикапывают 8,4 г (0,055моль) о -хлорэтил-этилкарбоната в виде раствора в 10 мл ТГФ. Смесь оставляют для повьшения ее температуры до комнатной и выдерживают ее при перемешивании при этой температуре в течение 2 ч. После удаления осадка путем отфильтровывания и выпаривания растворителя и перегонки при пониженном давлении, получают 6,3 г (выход 63%) целевого карбамата.

Т.кип. 76°С (26,бПа|0,2ммрт.ст.)

П р и м е р 5. Получение трет-бу- тил-Н-н-октилкарбамата.

а) Синтез (х -хлорэтил-трет-бутил- карбоната.

В охлажденный до 5 С реактор вводят 600 мл дихлорметана, 43,7 г (0,59 моль) трет-бутанола и 94,7 г (0,66 моль)о, -хлорэтил-хлорформиата. Затем при перемешивании и поддерживании температуры 10-20 С прикапывают 57 г (0,72 моль) пиридина. Перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Реакционную среду промывают 100 мл водного 1 и. раствора соляной кисло22

Ш

53 5

ты, 200 мл иасьпиеиного раствора NajCO, два раза ЮО мл ледяной воды. Органическую фазу собирают и высушивают кад сульфатом шгния. После вы- паривания растворителя и г ерегонки при пониженном давлении получают 91,5 г (86%) (X -хлорэтил-трет-бутил- карбоната.

Т.кип. 88°С (2,7 кПа;20 мм рт.ст.) .

ИК-спектр: -5 1750 .

ЯМР- FI, М.Д.: 1,5 (9Н) синглет

(CHJ,-С;

,8 (ЗН) дублет, СНз-С

С1

0

5

0

5

0

5

0

5

6,4 (1Н) квадруплет -О - СН -

С1

б)Взаимодействие (xi -хлорэтил-трет- бутилкарбоната с н-октиламином.

Раствор 52 г (0,4 моль) н-октиламина в 60 мл безводного ТГФ прикапывают к раствору 36,2 г (0,2 моль) ei-хлорэтил-трет-бутилкарбоната в 120 мл ТГФ. Добавление осуществляют при перемешивании при 10 С. Перемешивают в течение примерно 15 ч при комнатной температуре, удаляют нерастворимые соединения фильтрованием и выпаривают ТГФ. Остаток обрабатывают 400 мл дихлорметана, промывают 100 мл водного 1 н. раствора НС1, 200 мл воды, 100 мл водного насьщен- ного раствора КНСО, затем 100 мл воды. После высушивания над сульфатом магния растворитель удаляют путем выпаривания и перегоняют (остаток) при пониженном давлении.

Т.кип. 142°С (200 Па; 1,5 ммрт.ст|

ИК-спектр, - 690;- м,(, 3340.

ЯМР- П, М.Д.: 0,1-1,3 (15Н) массив С-(СН)-СН,; 1,4 (9Н) синглет (СНз),-С; 3,0 (2Н) квадруплет СН- ;

в)Получение хлорметил-трет-бу- тил-карбоната.

Следуют методике примера 5а. Из 7,4 г (О,1 моль) трет-бутанола, 15,48 г хлорметил-хлорформиата и 8,1 мл пиридина получают 9,2 г (55%) трет-бутил-хлорметил-карбоната.

Т.КИП. 82°С (2 кПа; 15ммрт.ст.).

ИК-спектр: -О 1750 см .

ЯМР -Н,м.д.:1,4 .синглет,(СН)-С;

г)Взаимодействие хлорметил-трет- бутилкарбоната с н-октиламином.

514022536

Поступают как- в примере 56, заме- и при этой температуре выдерживают няя 1-хлорэтил-трет-бутил-карбонат при перемешивании 18 ч. Добавляют хлорметил-трет-бутилкарбонатом. Из 50.мл насыщенной хлоридом натрия во- 6,5 г н-октиламина и 8,5 г хлорметил- ды, экстрагируют два раза 40 мл дитрет-бутил-карбоната получают 4,3 г (382) трет-бутил-н-октил-карбамата, идентичного предыдущему (56).

П р и м е р 6. Получение фурфурил- N-н-октил-карбамата,

а) Синтез ai-хлорэтил-фурфурил- карбоната.

Следуют методике примера 5а, но вводят по каплям 0,22 моль oi-хлор- этил-хлорформиата в раствор 0,2 моль фурфурилового спирта и 0,24 моль пиридина в 200 мл дихлорметана. Получают 35,55 г (выход 87%) cyi-хлорэтил- фурфурил-карбоната ,

этилового эфира, собирают и сушат органические эфирные фазы над сульфатом магния. После удаления раство рителя и перегонки остатка при по- ТО ниженном давлении получают 9,5 г (7 ожидаемого карбамата.

Т,кип. 142°С (26,6 Па;0,2 мм рт.с

Приме р 8.Получение бензил-Nоктил-карбамата.

15 а) Синтез oi. -хлорэтил-бензил-кар боната.

Работают как в примере 5а, но с 200 мл дихлорметана, 21,6 г(0,2 мол бензилового спирта, 31,6 г (О,22 мол

Т.кип. 94-98°С (13,3 Па;0, I ммрт.ст:).20 « -хлорэтил-хлорформиата и 0,2 моль

Ж-спектр: 1750 . ЖР- Н,- М.Д.; 1,8 (ЗН) дублет, 5,2 (2Н) синглет, 6,30

1

6,6 (ЗН) массив, Н-С и H- С С1.

7,5 (Ш) массив, НС .

0

пиридина. Таким образом получают 40,5 г (выход 94%) бензил-с 1,-хлорэти карбоната.

Т.кип. 100°С (66,6 Па). 25 ИК-спектр: J C.Q 1760 .

ЯМР- Н, м.д.: 1,8 (ЗН) дублет, С 5,2 (2Н) синглет, СН 6,4 (1Н) ква руплет, 0-СН-С1; 7,3 (5Н) синглет, ароматические протоны.

б) Взаимодействие oL-хлорэтил-фур- фурил-карбоната с н-октиламином.

Работают как в примере 56, но с 10,2 г (0,05 моль) полученного на стадии а карбоната в 30 мл ТГФ и 12,9 г

б) Взаимодействие об-хлорэтил-бен- зил-карбоната с н-октиламином.

Работают как в примере 56, но.с 19,4 г (0,15 моль) н-октиламина в 30 мл ТГФ и 16,2 г (0,075 моль) полу-,

30

(0,1 моль) н-октиламина в 15 мл ТГФ. 35 енного выше карбоната в 40 мл ТГФ. Получают 11,05 г (выход 87%) целевого Получают 17,7 г (выход 90%) целевого ожидаемого карбамата.

карбамата.

Т.кип. 162 С (66,6 Па;0,5мм рт.ст. ° (366,6 Па;0, 5 мм рт.ст.)

ог о„ ; т.пл. 33-34 С.

700, ,.f,.

40

Т.пл. 29°С.

ИК-спектр, г с 1 3340.

ЯМР- H, М.Д.: 0,7-1,5 (15Н) массив (СН2)„СН,; 3,1 (2Н) квадруплет, 4,9 (1Н) массив уширенный, NH; 5,0 (2Н) синглет, СН,0| 6,4 (2Н) ма,ссив, 45

-1

,4 (Ш) массив,

н-с

о

Ж-спектр, : л)- 1680; f 3380.

ЯМР- Н, М.Д.: 0,7-1,5 (15Н) массив, (CH,j)CHj; 3,1 (2Н) квадруплет, СН,- 4,8 (Ш) синглет, NH; 5,1 (2Н)

синглет, 7зЗ (5Н) сингшет, ароматические протоны.

о

Пример 7, Получение фурфурил-gQ Пример9. Получение фенил NN-н-октилкарбамата.изобутилкарбамата.

В реактор вводят 6,5 г (0,05 моль)а) Синтез oi-хлорэтил-фенил-карбо- н-октиламина, 30 мл ТГФ и 20 мл 5М водного раствора . Затем при перемешивании и поддерживании температу-gg 500 мл дихлорметана, 47 г (0,5 моль ) ры 5-10°С, прикапывают 11, 25 гфенола, 79 г (0,55 моль) об -xлopэтил- (0,Ci55 моль) об -хлорэтилфурфурил-кар-хлорформиата и 0,5 моль пиридина. Та- боната. Смесь оставляют стоять дляким образом получают 94,23 г (94%) повышения ее температуры до комнатнойо6-хлорэтил-фенил-карбоната.

на та.

Работают как в примере 5а, но с

этилового эфира, собирают и сушат органические эфирные фазы над сульфатом магния. После удаления растворителя и перегонки остатка при по- ниженном давлении получают 9,5 г (75%) ожидаемого карбамата.

Т,кип. 142°С (26,6 Па;0,2 мм рт.ст J.

Приме р 8.Получение бензил-NH- октил-карбамата.

а) Синтез oi. -хлорэтил-бензил-кар- боната.

Работают как в примере 5а, но с 200 мл дихлорметана, 21,6 г(0,2 моль) бензилового спирта, 31,6 г (О,22 моль)

пиридина. Таким образом получают 40,5 г (выход 94%) бензил-с 1,-хлорэтил- карбоната.

Т.кип. 100°С (66,6 Па). 5 ИК-спектр: J C.Q 1760 .

ЯМР- Н, м.д.: 1,8 (ЗН) дублет, СН-; 5,2 (2Н) синглет, СН 6,4 (1Н) квадруплет, 0-СН-С1; 7,3 (5Н) синглет, ароматические протоны.

б) Взаимодействие об-хлорэтил-бен- зил-карбоната с н-октиламином.

Работают как в примере 56, но.с 19,4 г (0,15 моль) н-октиламина в 30 мл ТГФ и 16,2 г (0,075 моль) полу-,

0

енного выш Получают 17

карбамата.

т.пл. 33-34 С.

-1

Ж-спектр, : л)- 1680; f 3380.

ЯМР- Н, М.Д.: 0,7-1,5 (15Н) массив, (CH,j)CHj; 3,1 (2Н) квадруплет, Н,- 4,8 (Ш) синглет, NH; 5,1 (2Н)

синглет, 7зЗ (5Н) сингшет, ароматические протоны.

а) Синтез oi-хлорэтил-фенил-карб 500 мл дихлорметана, 47 г (0,5 моль фенола, 79 г (0,55 моль) об -xлopэти хлорформиата и 0,5 моль пиридина. Т ким образом получают 94,23 г (94%) о6-хлорэтил-фенил-карбоната.

на та.

Работают как в примере 5а, но с

U

Т.кнп.110°С (66,6Па; 0,5 мм рт.ст.)

ИК-спектр: ) 1770 см .

ЯМР- н, М.Д.: 1,7 (ЗН) дублет, СН

6,35 (1Н) квадруплет, СН-С1; 7,0-7,3

(5Н) массив, ароматические протоны.

в) Взаимодействие в6 -хлорэтил-фе- нил-карбоната с изобутиламином.

Работают как в примере 7, но с 7,3 г (0,1 моль) изобутиламина, 35мл водного 5м раствора и 20,1 г (о,1 моль) полученного вьше карбоната. После удаления растворителя и перекристаллизации Достатка) из петро- лейного эфира получают 12,5 г (65%) целевого Т.пл.

продукта. 66-67 с. ИК-спектр, см : Vc-o 1710j

3400.

ЯМР-Е, М.Д.: 0,9 (6Н) дублет,СН,;

СНл,

1,8 (1Н) мультиплет, (;|д- . ; 3,1

СНз

(2Н) триплет, CHj-N; 5,3 (1Н) синглет уширенный, NH; 7,0-7,3 (5Н) массив, ароматические протоны.

Пример 10. Получение трет-бу- тилоксикарбонилпиперидина.

Работают как в примере 7, но с 8,5 г (0,1 моль) пиперидина, 60 мл ТГФ, 20 мл водного насыщенного раствора и (0,11 моль) oi--хлорэтил- трет-бутил-карбоната. Перемешивают только 2 ч. Получают 14,8 г (80%) ожидаемого карбамата.

Т.кип. 96-98°С (2 кПа;15 мм рт.ст.)

ИК-спектр: .

, м.д.: 1,3-1,6 (15Н)-СН2-, СН,-; 3,3 (4Н) CH,N.

П р И м е р 11. Получение cxi.-этил- Н-н-октил-карбамата.

а)Получение о,-хлорэтил-5-этил- тиокарбоната.

Работают как в примере 5а, но ввоят 31,5 г (0,22 моль) о6-хлорэтил- хлорформиата в раствор в 12,4 г (0,2 моль) этантиола и 15,8 г (О,2 моль) пиридина в 200 мл дихлор- етана. Получают 21, Г. г (62,5%) oL - хлорэтил-S -этил-тиокарбоната.

Т.кип. (5,86 кПА;44 ммр т.ст.).

ИК-спектр: .

ЯМР- н, М.Д.: 1,3 триплет, СН 1,74 дублет, СН,; 2,8 квадруплет, 6,5 квадруплет, 0-СНС1.

б)Взаимодействие oL -хлорэтил-S- этил-тиокарбоната с н-октиламином.

Э

т

,5

мл

го

,

как в примере 7, но ис- г (0,05 моль) н-октилами- ТГФ, 20 мл водного 5М

и 8,43 г (0,05 моль) на стадии а) тиокарбоната. Таким образом получают 5,3 г (49%) целевого тиокарбамата.

Т.кип. 145-152°С (66,6 Па; О,5 мм рт.ст.).

ИК-спектр, см : .ц 3390.

ЯМР- Н, М.Д.: 0,7-1,6 (18Н) массив, (CHjidCH ; 2,8 (2Н) квадруплет, 3,1 (2Н) псевдо-триплет, 3,2 (1Н) синглет уширенный, NH.

;

,1

ет

у-

-

.)

,

-

о

.).

20

25

30

35

Примеры 12-19. Получение различных бензилкарбаматов.

В этих примерах oi -хлорэтил-бен- зилкарбонат согласно способу работы примера 7 вводят во взаимодействие с различными первичными или вторичными аминами.

Условия температуры, продолжительность реакции и физические свойства полученных продуктов и выхода указаны в таблице.

П р и м е р 20. Получение S-этил- К,М-гексаметилен-тиокарбамата (моли- нат).

Работают как в примере 11 путем введения во взаимодействие od-хлор- этил-8-этил-тиокарбоната с гаксамети- ленимином. Получают молинат с выходом 70% в виде перегоняющегося продукта.

Т.кип.141°С (1,7 кПа|13 мм рт.ст.).

П р и м е р 21. Получение трет-бу- тил-N-бeнзилкapбaмaтa.

а) Синтез 1,2,2,2-тетрахпор-этил- трет-бутилкарбоната.

К раствору трет-бутанола 3 г (0,04 моль) в дихлорметане (50 мп) добавляют сразу 9,9 г (0,04 моль) 1, 45 2,2,2-тетрахлорэтил-хлорформиата. Охлаждают до 0°С и прикапывают 3,2 г (0,04 моль) пиридина. Перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 20 мл ледяной воды, отделяют органическую фазу и промывают 20 мл ледяной воды. Сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Получают 11,3 г твердого вещества белого цвета (выход 99%),которое пе- gg рекристаллизуют из петролейного эфира (выход 87%, Т.пл. 70 С) и получают 9,9 г очищенного карбоната.

Т.кип. 96°С (8,66 Па;6,5ммрт.ст.) .

40

50

Ж-спектр:- с о 1770 см

ЯМР- Н: (CDCla, ТМС) синглет, СН, ; 6,7 (синглет, СН).

б) Взаимодействие предыдущего карбонат с бензиламином.

1,1 г (0,01 моль) бензиламина растворяют в 20 мл ТГФ и добавляют 3 мл 5М водного раствора карбоната калия. Затем при 5 С добавляют 2,9 г (0,01 моль) трет-бутил-тетрахлорэтил- карбоната в виде раствора в 5 мл ТГФ. Перемешивают 1 ч при 20 С, декантируют органическую фазу, промывают 10 мл водного насыщенного раствора NaCl. Органическую фазу высушивают, выпаривают и перегоняют; получают 2,0 г целевого карбоната (выход 96%) .

Т.кип. 103°С (6,7 кПа;0,05мм рт.ст

Перекристаллизовывают из петролей- ного эфира и получают 1,84 г целевого карбоната (89%, т.пл. 54 С).

П р и м е р 22. Получение трет-бу- тилоксикарбонил-имрщазола.

При 0°С к раствору имидазола (1,2 г 17,6 ммоль) в ТГФ (20 мл) в присутствии водного 5М раствора (5 мл карбоната калия добавляют 5 г (17,5 ммоль) трет-бутил-1,2,2,2-тет- рахлорзтил-карбоната, растворенные в 10 мл ТГФ. Перемешивают 1 ч при 20°С, декантируют и промьшают 10 мл насыщенного NaCl водного раствора. После высушивания и выпаривания растворителей полученный остаток перегоняют, получают 2,55 г (выход 86%).

Т.кип.64°С (133,ЗПа- 1 ммрт.ст.), т.пл. 43 С.

П р и м е р 23. Получение (2,3- дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранил)- тил-к арб ама та (кар бофур ан),

а)Синтез 1-хлорэтил-2,3-дигидро- 2,2-диметил-7-бензофуранил-карбоната

21,5 г (0,15 моль) 1-хлорэтил-хлор формиата добавляют сразу к раствору 2,З-дигидро-2,2-диметил-бензофура- нола (24,6 г; 0,15 моль) в дихлор- метане (150 мл). Охлаждают до 0-5°С и прикапьшают 12 г (0,15 моль) пиридина. Перемешивают 3 ч при 20°С. Затем органическую фазу промывают 2 к 50 мл ледяной воды. Сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Получают масло желтого цвета, которое перегоняют. Тогда выделяют 31,1 г целевого карбоната (выход 84%)

Т.кип.127 с (66,6Па;0,5ммрт.ст.)

б)Взаимодействие полученного карбоната с метиламином.

ю

.

0225310

5,4 г (0,02 моль) полученного на стадии а) карбоната растворяют в ТГФ (20 мл). Затем добавляют 10 мл водного примерно 5М раствора , после этого 1,7 мл (0,02 моль) 40%-ного водного раствора метиламина. Перемешивают 1 5 ч при 20°С. Декантируют и промывают органическую фазу насыщенным раствором NaCl. Выпаривают растворитель и кристаллизуют (остаток) из метилциклогексана. Получают 3,5 г целевого карбамата (выход 79%).

Т.пл. 148°С.

в) Работают как в стадиях а), затем в б), заменяя пиридин Н,Н-димети- ламином и не перегоняя промежуточный карбонат. Из 16,4 г 2,З-дигидро-2,2- диметил-7-бензофуранола получают 16,8 г (76%) карбофурана.

Т.пл. 147°С.

П р и м е р 24. Получение N-ме15

20

тил-N -пиперидинил-мочевины.

а)Синтез 1,2,2,2-тетрахлорэтил-К- 25 метил-карбамата.

34,7 мл (0,4 ммоль) метиламина (в виде водного 40%-ного раствора) при- капьшают к поддерживаемому при 0°С раствору 49,4 г (0,2 моль) 1,2,2,2,30 тетрахлорэтилхлорформиата в дихлор- метане (150 мл). Затем перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Орга- ническую фазу промьшают мл воды сушат над сульфатом магния. Продукт

„g кристаллизуется путем выпаривания растворителя; получают 42,6 г ожидаемого карбамата (выход 88%). Т.пл. 105-106 С. ЯМР- Н: 2,75 (CH,-N); 5,2 (NH);

40 6,7 (СН-С1).

ИК-спектр:

б)Синтез К-метил-№ -пиперидинил- мочевины.

4,83 г (0,02 моль) полученного на 45 стадии а) карбамата растворяют в 30 мл ТГФ и 5 мл насыщенной воды. Добавляют 1,7 г (0,02 мо ль) пиперидина к этому раствору, поддерживаемому при 10°С, и перемешивают 4 ч при ком50 натной температуре. Декантируют и

промывают органическую фазу 50 мл воды, насьш ;енной NaCL. Сушат над сульфатом магния, выпаривают и остаток перегоняют. Получают 1,8 г мочевины

55 (выход 63%).

Т.кип.110°С (6,7 Па;0,05 мм рт.ст.). П р и м е р 25. Получение имидазо- лилкарбонилпиперидина.

II.1402253ia) Синтез ,-хлорэтоксикарбонил- ЯМР- Н, м.д.: 1,2 триплет, СН,; ,

3,4 квадруплет, СИ N; 7,0, 7,2, 7,8-имидазол,

ИК-спектр: ..690 .

П р и м е р 27, Получение 2-метил2-(метилтио)-пропаналь-0- (метиламиимидаэола.

28,6 г (0,2 моль) хлорэтилхлорфор- миата Прикапывают к раствору 27,2 г (0,4 моль) имидазола в 200 мл дихлор- метана, охлажденному на водяной бане.

Перемешивают при комнатной температу- но)карбонил -оксима (АДЩ-КАРБ). ре 4 ч, затем добавляют 50 мл ледя- К 5 мл 10 н.раствора гидроксида ной воды. Органическую фазу промывают IQ натрия добавляют последовательно 50 мл 2x50 мл воды, затем сушат над сульфа- толуола и 6,65 г (0,05 моль) 2-метил- том магния. После выпаривания и пере- 2-(метилтио)-пропанальоксима. Переме- гонки получают 38,1 г (73%) N-хлор- шивают несколько минут при комнатной этоксикарбонил-имидазола. Т.кип. температуре, затем удаляют воду путем (66,6 Па; 0,5 мм рт.ст.), в виде бес- 15 азеотропной перегонки. После этого цветной жидкости которая спонтанно охлаждают на бане с ледяной водой и кристаллизуется при комнатной темпе- прикапывают 7,15 г (0,05 моль) 1-хлор- ратуре, Т.пл. 50°С.этилхлорформиата. Перемешивают 1 ч

ЯМР- Н: (60 мГц, CDCl, , ТМС) : 1,9 примерно при 10-15 С для получения (дублет, СН,), 6,7 квадруплет, ОСН- 20 2-метил-2-(метилтио)-пропанальоксим1-хлорэтил-карбоната. Затем добавляют по каплям 10 мл (около О,13 моль) водного 40%-ного метиламина и перемешивают еще в течение 1 ч при той же тем- 25 пературе. Декантируют и промьшают органическую фазу 10 мл ледяной воды. Сушат органическую фазу над сульфатом магния и выпаривают досуха. Получают 8,7 г слегка коричневого цвета твер- 30 дого вещества с т.пл. 82-90 с (70%) которое может быть очищено путем хроматографии на колонке с силикагелем или путем кристаллизации из диизопро- пилового эфира (выход 63%, т.пл. 98- фазу один раз водой. После высушива- 100°С).

ния над сульфатом магния и вьшарива- ЯМР- Н (CDC1-, 60 мГц); м.д,: 1,42

(5Н) синглет; 1,92 (ЗН) синглет; 2,92 (ЗН) дублет; 7,54 (Ш) синглет. П р и м е р 28. Синтез трет-бутилС1), 7,05, 7,4, 8,2 (3 псевдосингле- та имидазола).

ИК-спектр: 770 см .

б) Взаимодействие 6 -хлорэтокси- карбонилимидазола с пиперидином.

Раствор 8,5 г (0,1 моль) пиперидина в 10 МП ТГФ прикапывают к раствору й6 -хлорэтоксикарбонилимидазола (8,75 г; 0,05 моль) в 50 мп ТГФ.Этот раствор охлаждают до в течение добавления, затем перемешивают при комнатной температуре. Образовавшийся хлоргидрат пиперидина отфильтровывают, затем промывают органическую

кия растворителя перегоняют и выделяют таким образом 6,2 г (выход 70%)

целевого продукта.

Т.кип.134 С (26,6 Па;0,2 мм рт.ст.).40 оксикарбонил-Ь-аспарагиновой кислоты. Полученная жидкость кристаллизуется К раствору 1 - аспарагиновой кис- в холодильнике.лоты (1,33 г; 10 ммоль) в водном диТ.пл. 38°С.океане (1:1, 30 мл) добавляют 42 мл

ЯМР- Н, М.Д.: 1,5 мультиплет ) (30 ммоль) триэтиламина и перемешива- (CH)j ; 3,5 мультиплет СН2 45 вплоть до растворения (около Юмин).

1 ,- Тогда добавляют 2,85 г (10 ммоль) (;) Q трет-бутнл-1,2, 2,2-тетрахлорэтилкарбо- ната и перемешивают 6 ч при 20 С. Затем доба:вляют 50 мл воды и экстрагируют 2x20 мл этилацетата. Водную фазу подкисляют () 1н.НС1, затем экстрагируют 3x30 мл этилацетата. Экстракт.промьшают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO и выпарива- заменяя пиперидин диэтиламином. Полу- gg ют. Полученный продукт кристаллизуют Чецот 6,5 г целевой мочевины (вы- из этилацетата и петролейного эфира, ход 78%). Т.кип. 106°С (26,6 Па; Получают 1,4 г (выход 60%) ожидаемой 0,2 мм рт.ст.), т.пл. 41°С (согласнс кислоты. Т.пл.116-118fc (по литератур7,0, 7,15, 7,8-имидазол.

ИК-спектр:- с 0 65°

П р и м 8 р 26. Получение N,N-диэтил-имидазол-карбоксамида.

Работают как в примере 256, но

50

ным данным 114-1 ) .

литературным данным 38-43 С).

2-(метилтио)-пропаналь-0- (метиламино)карбонил -оксима (АДЩ-КАРБ). К 5 мл 10 н.раствора гидроксида натрия добавляют последовательно 50 мл толуола и 6,65 г (0,05 моль) 2-метил- 2-(метилтио)-пропанальоксима. Переме- шивают несколько минут при комнатной температуре, затем удаляют воду путем азеотропной перегонки. После этого охлаждают на бане с ледяной водой и прикапывают 7,15 г (0,05 моль) 1-хлор этилхлорформиата. Перемешивают 1 ч

,- gg

50

Тогда добавляют 2,85 г ( трет-бутнл-1,2, 2,2-тетрах ната и перемешивают 6 ч п тем доба:вляют 50 мл воды руют 2x20 мл этилацетата подкисляют () 1н.НС экстрагируют 3x30 мл этил Экстракт.промьшают насыще ром NaCl, сушат над MgSO ют. Полученный продукт кр из этилацетата и петролей Получают 1,4 г (выход 60% кислоты. Т.пл.116-118fc

ным данным 114-1 ) .

10

131402253

-5°C (,0, метанол); . jj no литературным данным -6,2 С, (,0, метанол),

П p и м e p 29. Получение этил- ФУРФУрилоксикарбонил-глицината.

2,05 г (10 ммоль) . -хлорэтил-фур фурил-карбоната добавляют к раствору ,03 г (10 ммоль) этилглицината в 6 мл ТГФ и 4 мл 0,5М раствора карбоната калия, поддерживаемому при 5 - 10 С. Оставляют повышаться температуру до комнатной и перемешивают 18 ч Добавляют 50 мл насыщенной NaCl воды и экстрагируют три раза по 40 мл ди- этилового эфира. Органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя и перегонки получают 1,5 г (выход 66%) ожидаемого продукта.

Т.кип. 144°С (40 Па;0,3 ммрт.ст.) .

Ж-спектр, : ) 1680; ) „ 3280. ,

Работают как в примере 21а). Из 5,91 г TpfiMeTHjicHJiHjKJTaHojia и 12,35 г тетрахлорэтилхлорформиата получают р; 13,6 г (выход 83%) ожидаемого продукта. Т.кип. 92-9А°С (6,6 Па).

ИК-спектр: с 1750 .

ЯМР- н (CDC1,, внутренний стандарт ТМС) 0,1 (синглег, ) ; 1,1 (триплет, ) ; 4,35 (триплет CH.J-0); 6,7 (синглет, СН-С1) .

П р и м е р 32. Получение триметил силилэтилоксикарбонил-(L)-фенилала- нина.

15

(СНз)81-СН2-СН2-0-С-МН-СНС COjH

il о

0,83 г L-фенилаланина (5 ммоль) растворяют в водном диоксане (1:2, 20 12 мл), содержащем 1,4 мл триэтил- амина (10 ммоль). Охлаждают до 0°С и сразу добавляют 1,8 г (5,5 ммоль) полученного в примере 31 карбоната, растворенного в 4 мл диоксана. После 0 вьщерживания 2 ч при добавляют 11 20 мл воды и экстрагируют 2 раза по триплет, 3,95, дублет,N-СНп-С; 20 мл эфира. Подкисляют затем водную

4,2, -квадруплет, CHj(CHj); 5,1 сингЯМР- Н (CDCl, ТМС), М.Д.: 1,3,

фазу () с помощью 6 н. НС1 и экстрагируют три раза по 50 мл этиллет, CHjO-C- N:5, 2, синглет уширен- II О

ный, NH; 6,4, массив, 7,4, массив, Н- С -О. И

П р и м е р 30. Получение бензил- оксикарбонил-Ъ-пролина.

К раствору 1,15 г (10 ммоль) L-npo лина в 10 мл метанола и 3 мл насьщен- ного водного .j добавляют при 5 С 2,36 г (И ммоль) бензил-о -хлорэтил- карбоната. После протекания реакции в течение 4 ч, добавляют 50 мл воды и промьшают два раза 10 мл диэтило- вого эфира. Подкисляют до рН 2-3 с помощью бн.НС и экстрагируют этил- ацетатом. После выпаривания растворителей и кристаллизации из смеси этил- ацетата с петролейным эфиром получают 2,2 г (выход 88%) Z-(L)-Pro. Т.пл. 75-7б С (по литературным данным 76-78 с).

П р и м е р 31. Получение 1,2,2,2- тетрахлор-этил-2-триметилсилил-этил- карбоната.

(СНзЬ 5 1-СН2 СН,-0-С-0-СН-СС1,

II I о С)

Работают как в примере 21а). Из 5,91 г TpfiMeTHjicHJiHjKJTaHojia и 12,35 г тетрахлорэтилхлорформиата получают 13,6 г (выход 83%) ожидаемого продукта. Т.кип. 92-9А°С (6,6 Па).

ИК-спектр: с 1750 .

ЯМР- н (CDC1,, внутренний стандарт ТМС) 0,1 (синглег, ) ; 1,1 (триплет, ) ; 4,35 (триплет CH.J-0); 6,7 (синглет, СН-С1) .

П р и м е р 32. Получение триметил- силилэтилоксикарбонил-(L)-фенилала- нина.

15

(СНз)81-СН2-СН2-0-С-МН-СНС COjH

il о

0,83 г L-фенилаланина (5 ммоль) растворяют в водном диоксане (1:2, 12 мл), содержащем 1,4 мл триэтил- амина (10 ммоль). Охлаждают до 0°С и сразу добавляют 1,8 г (5,5 ммоль) полученного в примере 31 карбоната, растворенного в 4 мл диоксана. После вьщерживания 2 ч при добавляют 20 мл воды и экстрагируют 2 раза по 20 мл эфира. Подкисляют затем водную

фазу () с помощью 6 н. НС1 и экстрагируют три раза по 50 мл этилацетата. Сушат над MgSO и выпаривают. Получают 1,4 г (выход 100%) ожидаемого продукта в виде масла.

(СВС1з, ТМС):О (синглет, ), 0,9 (триплет, ): 3.0

(CH-i фенил) ;4,0 (триплет,0-CHj,-C-Si) ;

4,5 (мультиплет, СН-К) ; 5,2 (синCOjглет, NH); 7,2 (синглет, фенил);8,7

(с - он)

до

,0

К этому маслу, растворенному в 5 мл эфира, добавляют 2 мл дицикло- гексиламина и после кристаллизации получают 1,93 г (выход 78%) соли дициклогексиламмония с т.пл. 111 - 12°С.

0 Формула изобретени

до

RZ О

где R, и R - одинаковые или различные - водород, линейный игги развет55

15U

вленный С,-С -алкил, оксизтил, бензил или вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5 - 7-членный азотсодержащий гетероцикл, такой как пиперидил, морфолил, имидазолил, гексаметиленимино, пирролидинил, или обозначают радикалы аминокислот - фенилаланила, пролина, аспарагиновой кислоты или этилглицин:

.3

Y - OR, В,у ., где R -

нейньй или разветвленный С,-С4-алкил R циклоалкил, фенил, бензил, фурфу- рил или 2,3-дигидро-2,2-диметил-7- бензофуранил, или 2-триметилсилил- этил или группу 2-метил-2-(метилтио)- пропанальоксим; R и R вместе с азотом, с которым они связаны, образуют пиперидил, имидазолил путем взаимодействия амииа и карбоната; отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве амина берут амин общей формулы

1 6

NH;

где R и R имеют указанные значения; а в качестве карбоната - oi, -галоген- замещенный карбонат общей формулы

RS- CH-0-C-Y

i и

где Y имеет указанные значения;

X - хлор;

Rg-водород, ,-алкил, заме щенный или незамещенный атомами га- логена;

и процесс ведут при 0-20 С в присутствии акцептора - галоидводородной кислоты в среде инертного органического растворителя, такого как али- фатический хлоруглеводород, циклический эфир.

зуемый органический растворитель.