1-(3,4-ДИМЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ДИЭТИЛАМИНО-2-ПРОПАНОЛ ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ УТЕРОСТИМУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1995 года по МПК C07C217/28 A61K31/13 

Изобретение относится к органической химии, конкретнее - к новым замещенным аминопропанола, а именно к гидрохлориду 1-(3,4-диметоксибензилокси)-3-диэтиламино-2-пропанола формулы IIIa
обладающему стимулирующим действием на сократительную функцию матки.

Цель изобретения - выявление в ряду производных замещенных аминопропанола нового соединения, обладающего более высокой утеростимулирующей активностью. Поставленная цель достигается синтезом соединения IIIa.

Указанное соединение превышает утеростимулирующую активность изоверина в 40 раз, а 1-ментилокси-3-диэтиламино-2-пропанола гидрохлорида в 2,5 раза.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

1-(3,4-диметоксибензилокси)-3-диэтил- амино-2-пропанола гидрохлорид получают по следующей схеме:
+ Cl

П р и м е р 1. К смеси 37 г (0,4 моль) эпихлоргидрина, 16 г (0,4 моль) NaOH, 1 г ТЭБА в 3 мл воды прибавляли по капле 16,8 г (0,1 моль) 3,4-диметоксибензилового спирта при 45^оС в течение 30 мин, после чего смесь перемешивали при этой температуре 1 ч. Смесь охлаждали, соли растворяли водой (100 мл), экстрагировали эфиром, сушили К₂СО³, фильтровали, эфир упаривали, остаток перегоняли.

Выход 12,4 г (64,4%). Т.кип. 128-130^оС (0,2 мм рт.ст.), n²⁰_D1,5274.

Найдено, %: С 64,17; Н 7,19.

С₁₂Н₁₆О₄
Вычислено, %: С 64,28; Н 7,14.

П р и м е р 2. Смесь 10 г (0,044 моль) эпоксида П, 22,6 мл (0,24 моль) диэтиламина 0,5 мл воды кипятили на водяной бане 7 ч, после чего избыток диэтиламина и воду упаривали, остаток перегоняли. Получено 9,94 г (75%) 1-(3,4-диметокси бензилокси)-3-диэтиламино-2-пропанола (III).

Т.кип. 142-143^оС (0,1 мм рт.ст.), n_D²⁰ 1,5496.

Найдено, %: С 64,87; Н 9,13; N 4,69.

Вычислено, % C 64,64; Н 9,09; N 4,71.

ПМР-спектр (ГМДС, d₆-ацетон), 6,72-6,84 м (3Н), 4,44 с (2Н), 3,8 g (6Н, ОСН3); 37,3 м (1Н, ОН), 3,38-3,4 g (2Н), 2,35-2,61 м (7Н), СНСН₂N(СН₂)₂, 0,94 т (6Н 2хСН₃).

ИК-спектр (пленка, см^-1): 3450 (ОН).

П р и м е р 3. Раствор 3 г (0,01 моль) 1-(3,4-диметоксибензилокси)-3-диэтилами-но-2-пропанола в 10 мл этанола нейтрализовали 10%-ным раствором НСl в этаноле, после чего смесь упаривали в вакууме. Полученное масло трижды промывали эфиром по 30 мл. Эфирный слой отделяли, а выделенное масло обезвоживали в вакууме. Выход гидрохлорида IIIа 2,84 г (84,3%).

Найдено, %: С 57,54; Н 8,21; N 4,20; Cl 10,71.

С₁₆Н₂₈СlNO₄
Вычислено, %: С 57,57; Н 8,39; N 4,19; Сl 10,64.

П р и м е р 4. Утеростимулирующие свойства соединения изучались в опытах на белых беспородных крысах массой 180-220 г. Сократительную активность матки белых крыс изучали на целостном организме в опытах in situ. В эксперименте использовали рожавших белых крыс в стадии диэструс. Животных наркотизировали уретаном с хлоралозой, в нижней трети живота делали продольный разрез длиной 12-15 мм, послойно вскрывали брюшную полость и в рану выводили петлю рога матки. Затем вокруг раны прижимали стеклянный цилиндр (диаметр 20 мм, длина 40 мм) с силой, достаточной, чтобы налитый в его полость физиологический раствор не изливался наружу. Рог матки при помощи серфина прикрепляли к рычагу механотрона 6 МХ 1 Б, укрепленного на штативе микроскопа. Испытуемое вещество и тест препараты вводили в яремную вену. Сравнения проводили с аналогами по действию и химической структуре - изоверином, обзиданом, 1-ментилокси-3-диэтиламино-2-пропанола гидрохлоридом (заявка N 4793092/04 от 25.12.89 г.). Гистерограммы регистрировали на ленте потенциометра КСП-4.

Статистическую обработку данных проводили методом прямых разностей, а при определении ДЕ₅₀ с вычислением критерия Стюдента. При определении ДЕ₅₀ использовали формулу расчета интегральной интенсивности сократительной функции матки по формуле
E = ·100%, где Е - интегральная интенсивность;
А - работа, выполняемая Миометрием по перемещению датчика механотрона;
τ- коэффициент асимметрии,
τ=t₁/t₂;
i - индекс ритма (i=t₃/t₁+t₂);
t₁ - время фазы сокращения;
t₂ - время фазы расслабления;
t₃ - интервал между сокращениями.

Таким образом, учитывали как амплитудную характеристику, так и изменение временных параметров маточного цикла.

В каждой серии экспериментов использовали по 12 животных. Результаты исследований приведены в таблице.

Как видно из приведенных данных 1-(3,4-диметоксибензилокси)-3-диэтиламино- 2-пропанол гидрохлорид по утеростимулирующей активности превышает анаприлин в 5 раз, 1-ментилокси-3-диэтиламино-2-пропанола гидрохлорид в 2,5 раза, а изоверин в 40 раз.

Индекс терапевтической широты заявляемого соединения составляет 1375, что в 18,3, 13,3 и в 3 раза выше по сравнению с анаприлином, изоверином и 1-ментилокси-3-диэтиламино-2-пропанолом соответственно.

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что 1-(3,4-диметоксибензилокси)-3-диэтиламино-2-пропанол гидрохлорид по механизму действия относится к ганглиоблокаторам.

Испытанное соединение может найти применение в медицине в качестве средства, стимулирующего сократительную активность матки при родовозбуждении и родостимуляции.

П р и м е р 5. Токсичность предлагаемого соединения и аналогов по химической структуре и действию определяли в острых опытах на белых беспородных мышах обоего пола массой 18-22 г при однократном внутрибрюшинном введении исследуемых веществ. ЛД₅₀ определяют по методу Литчфилда и Уилкинсона.

Данные токсикологической оценки 1-(3,4-диметоксибензилокси)-3-диэтиламино-2-пропанола гидрохлорида, анаприлина, изоверина, 1-ментилокси-3-диэтиламино-2-пропанола гидрохлорида представлены в таблице. ЛД₅₀ предлагаемого соединения составляет 275 мг/кг. Согласно ГОСТ 12.1.007-76 предлагаемое соединение относится к третьему классу (умеренно опасные) веществ.

Использование: в качестве биологически активного вещества, обладающего утеростимулирующей активностью. Сущность изобретения: продукт 1-(3,4-диметоксибензилокси)-3-диэтиламино-2-пропанол гидрохлорид: [3,4-(CH₃O)₂C₆H₄]CH₂OCH₂CH(OH)CH₂N(C₂H₅)₂·HCl, C₁₆H₂₈ClNO₄ , выход 84,3%. Реагент 1: 3,4-диметоксибензиловый спирт, реагент 2: эпихлоргидрин. Условия реакции: при 45°С с последующим охлаждением и экстракцией полученного эпоксида эфиром, дальнейшей обработкой диэтиламином в присутствии воды при кипячении на водяной бане 7 ч с получением 1-(3,4-диметоксибензилокси)-3-диэтиламино-2-пропанола, который обрабатывают раствором HCl в этаноле. 1 табл.

1-(3,4-ДИМЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ДИЭТИЛАМИНО-2-ПРОПАНОЛ ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ УТЕРОСТИМУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ.

1-(3,4-диметоксибензилокси)-3-диэтиламино-2-пропанол гидрохлорид формулы

обладающий утеростимулирующей активностью.