Способ получения производных аминопропанола или их солей Советский патент 1985 года по МПК C07C217/32 A61K31/138 A61P9/00 A61P9/06 

Изобретение относится к способу получения новых производных аминопропанола, о&ладающих блокирующей /J-рецептор активностью, в частности к способу получения производных ами нопропанола общей формулы OCH CHOHCRil HR (СНг)п-СНгСОгК изопропил, трет-бутил; -алкил, C-,-j -алкоксиалкил, фенил, фенилэтил; водород, галоид, С -алкил С .4 алкенил, С,, -алкоксил п - 1, 2, или их солей. Известны производные аминопропан ла, обладающие блокирующей -рецепт активностью, в частности 3-С2-(3,4диметоксифенил)-этиламиноJ-1- 4-(3метш1)фенокси}-пропанол-2, которые получают путем аминирования соответ ствующего исходного соединения, содержащего эпоксигруппу или галоид. При использовании реакционноспособн го сложного эфира в качестве исходного соединения реакцию предпочтительно проводят в присутствии основ ного агента и/или избыточного амина в среде алканола С.: при температур кипения реакционной массы llНедостатком данных соединений является продолжительный период био логического полураспада. Цель изобретения - разработка сп соба получения новых аминопропаноло имеющих короткий период биологическ го полураспада при сохранении высок блокирующей /}-рецептор активности. Поставленная цель достигается основанным на известной в органичес кой химии реакции способом пол чени npoHSBJAHbK аминопропанола общей фо мулы I, заключающимся в том, чтб соединение общей формулы OCH CHCH-iZ де R имеет указа ные значения; Х -- гидроксильная группа; Z - реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа Хи Z вместе образуют эпоксигруппу; группа формулы -(),,R , де R и п имеют указанные значения, ли Х - переводимый в указанную руппу остаток низшей карбоновой ислоты, содержащий углерод-углеродую двойную связь или оксогруппу одного атома углерода, подвергают заимодействию с соединением общей ормулы где R имеет указанные значения; R - водород или защитная группа, например бензил, с последующим в случае необходимости снятием защитной группы или переведением Х в группу формулы -(CE),,R восстановлением и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Реакционноспособную, этерифицированную в сложный зфир гидроксильную группу представляет собой, в частности, гидроксильная группа, этерифицированная в сложный эфир сильной неорганической или органической кислотой, предпочтительно галоидводородной кислотой, такой как, например, хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, а также серной кислотой или сильной органической сульфокислотой, такой как, например, бензол сульфокислота, 4-бромбензолсульфокислота, 4-толуолсульфокислота. Таким образом Z предпочтительно означает хлор, бром, йод. При использовании реакционноспособного сложного эфира в качестве исходного соединения реакцию предпочтительно проводят в присутствии основного агента и/или избыточного амина. Реакцию предпочтительно проводят в среде алканола с 1-4 атомами углерода при температуре кипения реак&ионной смеси. Пример 1, Получение сложного метилового эфира (2-окси-3-изопропиламинопропокси)фенил пропионовой кислоты, 4,5 г сложного метилового эфира (2,3-эпоксипропокси)фегпш пропионовой кислоты, 15 мл чзо тропиламина 3 и 25 мл изопропанола нагревают в ав клаве на водяной бане в течение 5 ч Летучие соединения упаривают в ваку уме и получаемый при этом остаток растворяют в этилацетате и обрабаты вают серной кислотой. Получают 1,8 нейтрального сульфата сложного метилового эфира (2-окси-3-изопропиламинопропокси)фенил пропионовой кислоты с т.пл. . П р и м е р 2. Повторяют пример но в качестве исходных соединений пр меняют 7,0 г сложного этилового эфира 3- (2,3-эпоксипропокси)фенилЗпропионовой кислоты и 20мл изопропиламина. При этом получают 2,8 г сложного этилового эфира (2-окси-3изопропиламинопропокси)-фенил}-пропи новой кислоты с т.пл. 149°С (1/2H2S П р и м е р 3. Повторяют 1 но в качестве исходных соединений применяют 25 мл изопропиламина и 8,0 г сложного 2-метоксиэтшювого эфира (2,3-эпоксипропокси)фенил}-пропионовой кислоты с т.пл. 98 С (в виде п-оксибензоата). П р и м е р 4. Повторяют пример но в качестве исходных соединений применяют 30 мл изопропиламина и 12,1 г сложного-2-метрксиэтилового эфира (2,3-эпоксипропокси)-фенил -бутановой кислоты. При этом получают 4,Г г сложного 2-метоксиэтило вого эфира (2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил -бутановой кислоты с т.пл. 90°С (в виде п-оксибензоата) . П р и м е р 5. Повторяют пример 1 с Той разницей, что в качестве исходных соединений применяют 9,0 мл изопропиламина и 3,2 г сложного пропилового эфира (2,3 -эпоксипрот покси)-фенил -пропионовой кислоты. При этом получают 1,4 г сложного пропилового эфира (2-окси-3изопропиламинопропокси)фенилЗ-ПРОПИО новой кислоты с т. пл. ЮОС (в виде гидрохлорида). П р и м е р 6. Повторяют пример 1 но в качестве исходных соединений применяют 10 мл изопропиламина и 5,0 г сложного изопропилового эфира ,3-эпоксипропокси)-фенил пропионовой кислоты. При этом получают 3,5 г сложного изопропилового эфира (2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил 3-пропионовой кислоты с т.пл. (в виде гидрохлорида). 92 Пример 7. Повторяют пример 1, но в качестве исходтак соединений применяют 50 мл изопропиламина и 13,9 г сложного этилового эфира ,3-эпоксипропокси)фенил7-6утановой кислоты. При этом получают 2,0 г сложного этилового эфира (2-окси-3изопропиламинопропокси)фенил}-бутановой кислоты с т.пл. 85 С (в виде п-оксибензоата). Примере. Повторяют пример 1, но в качестве исходных соединений применяют 12,5 мл изопропиламина и 6,0 г сложного этилового эфира 4- 3-бром-4-(2,3-эпоксипропокси)фенил -бутановой кислоты. При этом получают 3,7 г сложного зтипового эфира 4- 3-бром-4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил -бутановой кислоты с т. пл. 110°С (в виде гидрохлорида). П р и м е р 9. Повторяют пример 1, но в качестве исходных соединений применяют 11,9 г сложного этилового эфира 3- 3-бром-4 -(2,3 -эпоксипропокси)-фенилЗ-ПРОПИОНОВОЙ кислоты и 30 мл изопропиламина. При этом получают 8,0 г сложного этилового эфира 3- 3-бром-4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенилЗ-ПРОПИОНОВОЙ кислоты с т.пл. (в виде гидрохлорида). Пример 10. Повторяют пример 1, но в качестве исходных соединений применяют 10,5 г сложного этилового эфира 3- 3-хлор-4-(2,3-эпоксипропокси)фенил -пропионовой кислоты и 50 мл изопропиламина. При этом получают 4,0 г сложного этилового эфира 3- З-хлор-4-(2-окси-3-из опропиламинопропокси)-фенил -пропионовой кислоты с т.пл. 93-94 С (в виде гидрохлорида). Пример 11. Повторяют пример 1, но в качестве исходных соединений применяют 15,0 г сложного этилового эфира 3- 3-фтор-4-(2,3-эпоксипропок:си)фенил}-пропионовой кислоты и 100 мл изопропиламина. При этом получают 5,0 г сложного этилового эфира 3-СЗ-фтор-4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил}-пропионовой кислоты с т. пл. 81°С (в виде гидрохлорида) . Пример 12. 2,6 г сложного этилового эфира (2,3-эпоксипроокси)-фенилJ-3-бутеновой кислоты и 1,5 г бензшшзопропипамина раствояют в 70 мл изопропанола и смесь нагревают с обратным холодильником

в течение 2 дней. Получаемую смесь упаривают и остаток растворяют в поде при рИ среды 2. Водную фазу последовательно экстрагируют пентаном и хлороформом. Хлороформовую фазу встряхивают с водой при рН среды 10, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают.

Получаемый при этом остаток, 2,0 г сложного этилового эфира 4- 4-3-N-бензилизопропиламино-(2-оксипропокси)фенилJ-3-бутеновой кислоты, растворяют в 100 мл этанола, после чего добавляют 0,2 г палладия-на,-угле (5% Pd). Затем смесь гидрируютдо поглощения 230 мл водорода. Катализатор фильтруют и остаток упаривают. . Получаемый при этом остаток растворяют в этилацетате и этилацетатную фазу обрабатывают эквивалентным количеством п-оксибензойной кислоты. Получают п-оксибензоат сложного этилового эфира (2-окси-3-кзопропиламинопропокси)фенил J-бутановой кислоты с т. пл. 85С.

Пример 13. 26,4 г сложного метилового эфира (2,3-эпоксипропокси)-фенил1-пропеновой кислоты растворяют в 100 мл изопропанола и 40 мл изопропиламина. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего летучие компоненты упаривают. Остаток растворяют в этилацетате и обрабатывают простым эфиром, насыщенным хлористоводородной кислотой до рН среды 4. Масляный продукт кристаллизуют после обработки этанолом. Получаемый сложный метиловый эфир .(2-окси-3-изопропиламинопропокси)3-метоксифенил -пропеновой кислоты переводят в гидрохлори Получают 7,1 г гидрохлорида сложного метилового эфира (2-окси-3-изопропиламинопропокси)-3-метоксифенил пропеновой кислоты, который растворяют в 400 мл этанола и гидрируют в присутствии палладия-на-углв до поглощения 500 мл водорода. Катализато фильтруют и растворитель упаривают. Остаток обрабатьшают простым эфиром и целевой продукт кристаллизуют в виде гидрохлорида. Получают 6,4 г сложного метилового эфира (2окси-З-изопропиламинопропокси -Зметоксифенил -пропионоБой кислоты с т. пл. 95С (псе).

Пример 14. 5 г (2,3эпоксипропокси)фенил -пропионово:1

кислоты растворяют Р 200 мп изопрогянола, после чегс) добавляют 3(. мл изспропилтамина. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч и затем упаривают. Добавляют 0,9 г гидроокиси натрия и IJO мл метанола и получаемую суспензию перемешивают в течение 4 ч. Затем смесь упаривают и остаток подкисляют. Получают 2,0 г (2-окси-3-изопропиламинопропокси)фенил -г1рог1ионовой кислоты, которую растворяют в 50 мл пропанола. Раствор насьпцают газообразным хлористым водородом и нагревают с обратным холодильником в течение 2ч. Избыток пропанола упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из этилапетата. Получают сложный пропиловый эфир 3-С4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси фенил -пропио.новой кислоты с т . пл .

1004: (нес).

П р и м е р 15. 5 г слож.ного г:ропилового эфира (2 , 3-эпоксипропокси)фенил -3-оксо-пропионовой кислоты смешивают с 100 мл изопропанола и 10 мл изопропиламина. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и упаривают. Остаток перемешивают в среде 100 мл воды, содержащей 20 МП 2 М ЕСЛ, в течение 1 ч. Затем добавляют хлороформ, водную фазу подщелачивают до рН 10 и смесь встряхивают. Водную фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают.

Получаемую (2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил -3-оксопропионовую кислоту растворяют в 50 мл пропанола. Раствор насыщают газообразным хлористым водородом и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Избыток пропанола упаривают и остаток растворяют в хлороформе. Хлороформовую фазу промывают щелочной водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получаемый сложный пропиловый эфир (2-окси3-изопропиламинопропокси)-фенил -3оксопропионовой кислоты смешивают с 10 мл триэтиленгликоля и 0,35 нп 85%-ного гидрата гидразина. Смесь нагревают с обретным холодильником в течение 90 мин с пос;гедуюгаей отгонкой воды с тем, чтобы повысить температуру до . При этой температуре смесь кипятят в ч. После, охлаждения до комнатной температуры добавляют 10 мл п.зды и 6,5 мл

2 Н. ХЛОрИСТОВОДОрОДНСП И(.:.. PacTBoi) экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом магргик и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из тилацетата. Получают сложный пропиловьгй эфир 3-f4-(2-окси-3-изопропил аминопропокс и) фенил J-npoiiHoHoвой кислоты с т. пл. И)0°С (в виде гидрохлорида) .-. Пример 16, 3,3 г сложного метилового эфира (2-окси-3-мета сульфонш:оксипропокси)фенил -пропионовой кислоты,. 25 мп изопропанола и 15 мл изопропиламина нагревают в автоклаве на паровой бане в течение 5 ч. Летучие соединения упариваю в вакууме и остаток распределяют меж ду .хлористьгм метиленом и водой при рН 10, Затем органическую фазу сушат и сгущают. Остаток растворяют в этил ацетате и обрабатывают серной кислотой с получением сложного метилового эфира 3-Г4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)фенилJ-пропионовой кислоты в виде нейтрального сульфата с т, пл . Аналогично примерам 1-16 получают следующие соединения: 1, Сложный этиловый эфир 3-f4-(2окси-3-изопропиламинопропокси)-3метоксифенил -пропионовой кислоты с т, пл, 69-7Гс (НСР); И, Сложный этиловый эфир З- З-фто 4-(2-окси-3-трет,-бутил-аминопропокс фенил}-пропионовой кислоты с т, пл, (НСг); Ш, Сложный этиловый эфир 3- 3-аллил-4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)фенилJ-пропиоиовой кислоты с т. пл. 40°С; IV,Сложный этиловый эфир 3-f3-Hпропил-4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил -пропионовой кислоты в виде масла с показателем преломления Пд 1,525; V,Сложный фениловый эфир (2 окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил пропионовой кислоты в виде 1 SS7 с показателем преломления II - I , j:j /, У1. Сложный фенэтиловый эфир (2-окси-3-изопропш1аминопропокси)фенил пропионовой кислоты, с т, пл, 80-82 с (НСО; УП, Сложный н-гептиловый эфир 4- Г4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил -пропионовой кислоты в виде масла с показателем преломления ,510 (НС1); ЯО, Этиловый эфир З-СЗ-этокси-4(2-окси-З-изопропичзминопропокси) фенил -пропионовой кислоты с т. пл. (HCf); 1Х. Сложный изопропиловый эфир (2-окси-3-изопропиламинопропокси)-3-метоксифенил -пропионовой кислоты в виде масла (1/2 ) с показателем преломления ,316. Биологическая активность новых соединений. Указанные в таблице соединения в двух опытах испытывают на анестезированных кошках (самцы и самки весом 2,5-3,5 кг), которым за 16 ч до начала опытов внутримьшечно вводят резерпин в количестве 5 мг/кг веса тела,-Резерпин дают для устранения эндогенного симпатетического контроля частоты сердцебиений и тонуса сосудистой гладкой мышцы. Кошек анестезируют пентобарбиталом (30 мг/ /кг веса тела, внутрибрюшино). В шейке производят двустороннюю ваготомию. Кровяное давление измеряют при помощи иглы, введенной в каротидную артерию, частоту сердцебиений измеряют на кардиотахометре, связанном с ЭКГ. В бедренную .артерию задней ноги зводят чглу. Отбираемую кровь насосом подают в дистальную часть артерии в постоянном количестве. Давление перфузии (ДП) измеряют, причем изменения свидетельствуют об изменении периферического сосудистого сопротивления в ноге. Опыт А, Максимальная частота сердцебиений и расширение сосудов определяют путем впрыскивания высокой дозы изопреналина (2,-0 мкмоль/кг}. Затем определяют дозу впрыскиваемого изопреналина, которая вызывает примерно 80 % максимально.й частоты сердцебиений. Обычно эта доза изопреналина 0,25 мкмоль/кг-мин. Реакция сосудов -на,эту дозу изолреналина также примерно 80% максимальной веичины. Затем дозу изопреналина прыскивают в течение 20 мин, причем ежду периодами впрыскивания делают 20-минутные паузы. Исследуемое соеинение внутривенно впрыскивают через 7 мин после впрыскивания изопреналиа. Дозу исследуемого соединения овьш1ают до достижения полной блокаы реакции на изопреналин. Для каждой дозы исследуемого соеинения снижение частоты сердцеС.иеНИИ, вызываемой дачей изопреналйна, определяют как процентную блокаду по формуле снижение частоты сердцебиений вызываемой изопреналином (биения/мин). ЮОх- контроль частоты сердцебиени вызываемой изопреналином (биения/мин) По значениям процентной блокады (для каждой дозы) и log-дозе исследуемого соединения составляют кривые, по которым определяют дозу ЭД:50, т.е. дозу, которая обеспечивает 50% максимальной блокады. Кроме того, определяют период полураспада плазмы. При этом опреде ляют время от максимальной тормозящей активности каждой дозы исследуе мого соединения до 50% восстановления. По полученным значениям и logдозе исследуемого соединения состав ляют кривые. Наклон полученной кривой определяют с линейной регрессие Наклон равняется 2,303/Kg, -где Кг - постоянное значение. Затем период полураспада плазмы (t 1/2) определяют согласно отношению t ,693/Kg. Опыт Б. Максимальная частота сердцебиений-и расширение сосудов определяется путем впрыскивания высокой дозы изопреналйна (2,0 мкмоль /кг). Затем определяют дозу впрыски ваемого иэопреналина, которая вызывает примерно 80% максимальной частоты сердцебиений. Обычно эта доза 0,4 мкмоля/кг. Реакция сосудов на эту дозу изопреналйна также примерно 80% максимальной величины. 1 Затем исследуемое соединение впрыскивают в увеличивающихся дозах. При этом каждая доза даётся в течение 12 мин, а между дозами делают 18-минутные паузы. После каждой дачи исследуемого соединения впрыскивают дозу изопреналйна. Дозу исследуемого соединения увеличивают логарифмически до достижения полной блокады реакции на изопреналин. Эффект торможения каждой дозы исследуемого соединения определяют как процентную блокаду согласно формулереакция на изопреналин реакция на изопреналин во время впрыскивания исследуемого соединения 10Ох реакция на изопреналин По значениям процентной блокады и log-дозе исследуемого соединения составляют кривые, по которым определяют дозу ЭД:50. Затем можно сравнивать дозуЭД:50 для блокады расши-: рения сосудов и тем самым определять селективность для исследуемого соединения . Симпатомиметическую активность выявляют как повышение максимальной частоты сердцебиений во время впрыскивания исследуемого соединения . Результаты опытов А и Б сведены в таблице. Как видно из приведенных данных, синтезированные в соответствии с изобретением соединения имеют короткий период биологического полураспада при сохранении высокой блокирующей (3-рецептор активности. /- -

--00

++

in

см

ю

чсЬ +1

О

CNI

-dО

о

+1

+1

+

+

Способ получения производных аминопропанола общей формулы 1 OCH2CHOHCH2l HR (CH ln-CH iCOiR где R - изопропил, трет.-бутил; Н - Ci -алкил, -алкоксиалкил, фенил, фенилэтил; R - водород. Галоид, С -алкил, С. -алкенил, С. -алкоксил; 1, 2, п или их солей, отличающийс я тем, ЧТО; соединение общей формулы И f OCHjCHCHiZ где R имеет указанные значения; х - гидроксильная группа; Z - реакционноспособная, этёрифицированная в сло})сный эфир гидроксильная группа и Х и Z вместе образуют эпоксигруппу; 2 группа формулы X -(CH,)-CH2-CO R, где R и п имегот указанные значения, СО или X - переводимый в указанную группу остаток низшей карбоновой кислоты, содержащий ,углерод-углеродну«5 двойную связь или оксогруппу у одного атома углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш СП j R-HNR , а где R имеет указанные значения; СП водород или защитная группа, со к например бензил, с последующим в случае необходимости снятием защитной группы или переведением Х в группу формулы -(СН2)„-СН2-СО,,К восстановлением и выделением целевого продукта в свободном виде или . в виде соли.

чО - го

п см -

1Л

о - - см - гго in щ т- ш 1- ;;j

in Г---ООО1- оо - т ао f (f о

«« «4tfc l vOrOO -T-cMO- ООСМ

CMC-J

- oj го

. о, ш

о.

о

с

О

оо

«k

о

оо

С 1ЛсмCN

vO

«ъ4Ъ

о о

1Л го

о

го

CNCXJ

с

Ti

« . «k

яъ

А

fh оо

см .-

о

о

со

оо

о

00

INсмо

см

CJ

ю - см

ш

л л. f лш

г

to vO

о -

соCTi

: g