Способ получения производных аминопропанола или их солей Советский патент 1981 года по МПК C07C217/34 A61K31/138 A61P9/06 A61P9/12 

Изобретение относится к способу получения новых производных аминопропанола или их солей, обладающих р-блокирующей активностью. Известен способ 1 получения производных аминопропанола общей формулы ОН. -CH CH-CHj-NH-CHj-CH где Z - алкил, хлор, цианогруппа, гидроксиметил, ацетил или о-аллил, взаимодействием соединения формулы 2i-С-/ ° г СН-СН2-На1 с 3 ,4-диметоксифенэтиламином CHjO СНзО-f VcHj-CHi-NHj Известные соединения проявляют А-бл кирующую активность. Цель изобретения - получение новых производных аминопропанола или их солей, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Указанная цель достигается основанным на известной реакции настоящим способом получения соединения формулы ИЗ OCH,CHOHCH,NH-CH-(CH,n-0-f -Ух р, где R, - алкоксиалкил с числом атомов углерода 2-4, оксиалкил с числом атомов углерода 1-4 и алкил с числом атомов углерода 1-4; R2. - галоид, водород; Ra - водород, алкил с числом атомов углерода 1-4; f( Rg- одинаковы или различны и означают водород, алкоксил с числом атомов углерода 1-4, алкил с числом атомовуглерода 1-4,алкоксиалкил с числом атомов углерода 2-4, цианогрупПу, гидроксил; п - целое число 0-3 или их солей, который заключается в том, что соединение формулы OCHjCHOHCHjlIH-CH-fCHajn- Z В, где R , R/j, R 3 и n имеют вьшеуказанные значения, а Z означает реакционноспособную, этерифицированную в сложный эфир гидроксильную группу, подвергают взаимодействию с сое динением общей формулы где R и R5-,имеют вышеуказанные зна чения, с последуквдим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. При применении реакционно-способ ного сложного эфира в качестве исходного соединения реакцию предпочтительно проводят в присутствий основного агента и/или избыточного амина. Подходящими основными агентами являются, например, гидроокиси щелочных металлов (гидроокиси натри или калия), карбонаты щелочных металлов (карбонат калия) и алкогрляты щелочных металлов (метилат натрия, этилат калия, трет.-бутилат калия). Реакцию проводят в автоклаве при 80-100 с в среде алканола,со держащего 1-3 атома углерода. Пример. 2,4 г натрия растворяют е 100 мл этанола, после чего последовательно добавляют 9,4 г фенола и 28,7 г 1-(2-хлорэтиламина) -3-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)-пропа нола-2. Смесь нагревают в автоклаве на кипящей водяной бане в течение 10 ч. Затем фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток обрабатывают 2 н.нес при комнатной температуре в течение одного часа, экстрагируют простым эфиром, водную фазу подщелачивают аммиаком и экстрагируют простым эфиром. Эфирную фазу шат над сульфатом магния и получае мый 3-(2-фенэтиламино)-1-(4-(2-мет оксиэтил)-фенокси)-пропанол-2 пере водят в гидрохлорид. Выход 12,9 г (34% теории) ;т.пл. 1б2с (HCI). Аналогично получают 1.3-(2-мети -2)-4-оксифенил-(этиламино)-1-(4)-метоксиэтил-(2-бромфенокси)-пропа нол-2 т.пл. (HCL) , выход 40,8% теории; II.3-(1-метил-2)-4-оксифенил(э-Ейламино) -1- (4) -2-метоксиэтил(2-хлорфенокси)-пропанол-2 .пл. (HCI), выход 44% теории; III.З-фенилметиламино-1-(4-метксиметилфенокси)-прО11анол-2, .пл, 170,5-171, IY. 3-(;2-фенэтиламино)-1-(4метоксиметилфенокси)-пропанол-2, .пл. 169-169, (HCI); (Ф нилбутиламино) -1- (4метоксиметилфенокси)-пропанол-2, .пл. 154-155с (HCI); VI. З-фенилметиламино-1-(4)-2метоксиэтил-(фенокси)-пропанол-2, .пл. 162,5-164 С (НС); VII. 3-(3-фенилпропиламино)-1(4)-2-метоксиэтил-(фенокси)-пропаол-2, т.пл. (HCI); VIII.3-(4-фенилбутиламино)-1(4)-2-метокснзтил - (фенокси)-пропаол-2, т.пл. 143-14Т;5с (HCI); IX.3-(2)-3,4-диметоксифенил(этиламино)-1-(4)-2-метоксиэтил(фенокси)-пропанол-2,т.пл. (НСО; X.3-(2 феноксиэтиламино)-1-(4)2-метоксиэтил-(фенокси)-пропанол-2, .пл. 83°С; XI.3-(4)-3,4-диметоксифенил(бутиламино)(4)-2-метоксиэтил(фенокси)пропанол-2 , т.пл. 135с; XII.1-(2)-фенилэтиламино-(3)4-(3 метоксипропил)(фенокси)-2-пропанол, т.пл, 167,5-168,5°С; XIII.3-(2-фенилэтиламино)-1-(4)-2-метоксиэтил-(фенокси)-пропанол-2, т.пл. (НС() ; XIV.3-(2)-4-оксифенил-(этиламино) -1- (4 )-2-метоксиэтил-(фенокси)-пропанол-2, т.пл. 160с (НС1); XV.3-(2-фенэтиламино)-1-(4-2-метоксиэтий)-2-бромфенокси-пропанол-2, т.пл. 139(тартрат). Медико-биологические исследования показывают, что полученные предлагаемым способом производные аминопропанола представляют собой кардиоселективные антагонисты р-рецепторов, обладанлцие более высокой Ь-блокирующей активностью по сравнению с известными. Результаты исследований сведены в таблицу. В качестве других известных аналогов исследуются алпренолол-1-изопропиламино-3-(2-аллилфенокси)-пропанол-2; Драктолол-1-изопропиламино-3-(4-ацетамидофенокси)-пропанол-2; метопролол-1-(изопропиламино-3)-4-(2-метоксиэтил(фенокси)-пропанал-2; О-пропранолол-1-изопропиламино-3-1-(нафтокси)-пропанол 2; лидокаин-диэтиламино-2,6-ксилидид.

1. Способ получения производных аминопропанола общей формулы I

Вз ОСИ, снонсн га- сн- {сн, )„ - о f

где R - алкоксиалкил с числом атомов углерода от 2 до 4, оксиалкил с числом атомов углерода от 1 до 4 и алкил с числом атомов углерюда от 1 до 4;

R - галоид, водород;

R q - водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4;

5 эдинаковы или различны и означают водород, алкоксил с числом атомов утлерода от 1 до 4, ал-

алкоксиалкил с числом атомов углерода от 2 до 4,иианогруппу, гидроксил,

п - целое число 0-3 или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей

формулы II , 8,,

oCH,CHOHCHira-cH-(cHi)n- z

где R., Rj, R ди n имеют вышеуказанные значения, а Z означает реакционноспособную, этерифицированную в сложный эфир гидроксильную группу, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

™/ 7 где йд и Ry имеют вышеуказанные значения, с последуквдим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 8606928 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе i. Патент США 3857891, кл. С 07 С 93/06,опублик. 1968.