1-АДАМАНТИЛЭТИЛОКСИ-3- МОРФОЛИНО-2-ПРОПАНОЛ ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ УТЕРОСТИМУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1995 года по МПК C07D295/84 A61K31/53 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым замещенным производным аминопропанола, а именно к 1-адамантилэтилокси-3-морфолино-пропа- нол-2-гидрохлориду формулы
CH₂CH₂OCHCH₂NO·HCl
обладающему стимулирующим действием на сократительную функцию матки.

Цель изобретения - создание высокоэффективного утеростимулирующего средства, предназначено для лечения слабости родовой деятельности и борьбы с маточными кровотечениями.

Заявленное соединение получают по следующей схеме:
CH₂CH₂OH + ClCH₂CHCH₂ CH₂
CHOCHCH₂NO CH₂OCHCH₂NO·HCl
В результате реакции эпихлоргидрина с 2-адамантилэтанолом в присутствии NaOH и катализатора триэтилбензиламмоний хлорида (ТЭБА) получается эпоксид (1), который реагирует с морфолином, превращаясь в 1-адамантилэтилокси-3-морфолин-пропанол-2 (II), из которого получают целевой продукт - гидрохлорид (III).

П р и м е р 1. К смеси 9,25 г (0,1 моль) эпихлоргидрина 8 г (0,2 моль) NaOH, 1 г ТЭБА, 3 мл воды, прибавляют по каплям раствор 9 г (0,05 моля) 2-адамантилэтанола в 9,25 г эпихлоргидрина при температуре 40^оС в течение 30 минут, после чего смесь перемешивают при этой температуре 2 часа. Смесь охлаждают, соли растворяют в 5 мл воды, экстрагируют эфиром, сушат К₂СО₃, эфир упаривают, остаток перегоняют. Получают 8,61 г (73%)20 т.кипения 110-112^оС (при 0,1 мм рт.ст.) n_D²⁰ 1,5001;
Найдено, %: С 76,21; Н 10,18.

С₁₅Н₂₄О₂.

Вычислено, %: С 76,27; Н 10,16.

ПМР-спектр (ГМDC, d₆ - ацетон); 3,59 3,67 2 дублета (1Н); 3,09 м (1Н, СН); 2,53-2,56 кв (1Н); 1,87 м (6Н), 1,45 м (6Н); 1,32 т (2Н. СН₂).

П р и м е р 2. Смесь 8,6 г (0,036 моль) эпоксида (1) 4,30 г (0,05 моль) морфолина и 0,5 мл воды кипятят на водяной бане 10 часов, после чего избыток морфолина и воду упаривают в вакууме, а остаток перегоняют. Получают 10,4 г (89%) 1-адамантилэтилокси-3-морфолин-пропанола-2 (II). Т.кип. 163-165^оС (при 0,08 мм рт.ст.) n_D²⁰ - 1,5072.

Найдено, %: С 70,55; Н 10,17; N 4,38.

С₁₉Н₃₃NO₃.

Вычислено, %: С 70,58; Н 10,21; N 4,38.

ПМР-спектр (ГМDC, d₆ - ацетон); 3,8 м (1Н, СН); 3,65 м (4Н, ОСН₂); 3,44 т (1Н, ОН); 3,32-3,35 м (4Н СН₂ОСН₂); 2,55 м (2Н, СН₂); 2,35 (4Н(СН₂)₂); 1,86 м (3Н), 1,60 м (6Н); 1,33 м (2Н; СН₂).

П р и м е р 3. Раствор 6,46 г (0,02 моль) 1-адамантилэтилокси-3-морфолин-пропа-нола-2 в 10 мл этанола нейтрализуют 10% раствором соляной кислоты до рН 6,5-6 по лакмусу, после чего смесь упаривают в вакууме. Продукт кристаллизуют из смеси изопропанол-эфир 3:1. После повторной перекристаллизации из изопропанола получают 5,4 г (80%) гидрохлорида (III). Т.пл. 167-168^оС.

Найдено, %: С 63,38; Н 9,58; N 3,82; Cl 10,00.

С₁₉Н₃₄NClO₃.

Вычислено, %: С 63,42; Н 9,45; N 3,89; Cl 9,87.

П р и м е р 4. Утеростимулирующие свойства соединения изучали в опытах на белых беспородных крысах массой 180-220 г.

Сократительную активность матки белых крыс изучали в опытах in vitro u in situ при помощи механотрона 6МХ1Б. Изолированные гладкомышечные препараты миометрия вне беременности или накануне родов инкубировали в течение 1 ч в растворе Кребса 22^оС, рН 7,4. Затем их помещали в двустенный стакан, в полости которого протекала подогретая до 37^оС дистиллированная вода от ультратермостата УТ-2 84 (ПНР). Гладкомышечные препараты находились в проточном растворе Кребса, который подавался посредством перистальтического насоса РР1-0,05 (ПНР). Регистрацию гистерограмм проводили на ленте потенциометра КСП-4. Натяжение миометрия было на уровне 1,96˙ 10^-3 Н и контролировалось по осциллографу С1-68.

После записи фоновой кривой пpоцессов сокращения-расслабления матки перистальтический насос отключали и непосредственно в стакан вводили испытуемое вещество.

В опытах in situ использовали ту же установку для регистрации сократительной активности матки, что и в экспериментах in vitro. Животных наркотизировали уретаном с хлоралозой. В нижней трети живота делали продольный разрез длиной 12-15 мм, послойно вскрывали брюшную полость и в рану выводили петлю рога матки. Затем вокруг матки прижимали стеклянный цилиндр (диаметр 20 мм, длина 40 мм) с силой, достаточной, чтобы налитый в его полость физиологический раствор не изливался наружу. Рог матки при помощи серфина подсоединяли к рычагу механотрона 6МХ1Б, укрепленного на штативе от микроскопа. Испытуемое вещество и тест препараты вводили в яремную вену. Сравнение проводили с аналогами по действию и химической структуре изоверином, 1-ментил-окси-3-диэтиламино-2-пропанола гидрохлоридом (заявка N 4793092/04) 153455 от 25.12.1989 г.) 1-(3,4-диметоксибензилокси)-3-диэтилами- но-2-пропанола гидрохлоридом (заявка 4872616/04 (101011) от 10.10.1990 г. и анаприлином. Статистическую обработку данных проводили методом прямых разностей, а при определении ДЕ₅₀ и ЕС₅₀ с вычислением критерия Стьюдента. При этом использовали формулу расчета интегральной интенсивности сократительной функции матки по формуле
E = 100%, где Е - интегральная интенсивность, А - работа, выполняемая миометрием по перемещению датчика механотрона; τ - коэффициент асимметрии; i - индекс ритма.

В каждой серии экспериментов использовали по 12-ть животных.

Сравнительная оценка утеростимулирующего действия 1-адамантил этил-окси-3-морфолино пропанола-2 гидрохлорида с аналогами по химической структуре и действию представлена в таблице.

Как видно из представленных данных таблицы, 1-адамантилэтилокси-3-морфолино-пропанола-2 гидрохлорид является наиболее активным утеростимулирующим средством, превышающим аналоги практически на два порядка и имеющим наименьшую токсичность и наибольший индекс терапевтической широты. Кроме этого, 1-адамантилэтилокси-3-морфолино-пропано- ла-2 гидрохлорид в отличие от аналогов обладает обезболивающим и транквилизирующим эффектом. Эти свойства соединения были обнаружены при проведении опытов по выявлению психотропных и анальгетических свойств вещества. Анальгетическую активность определяли по методу "горячей пластинки" и электроболевого раздражения на электродном полу. Психотропную активность изучали по методике "открытого поля", "тесту" залезание на сетку", "вращающегося стержня", потенцирования снотворного действия гексанола, антикоразоловому тесту и "агрессивного поведения" животных на электродном полу. ДЕ₅₀ по анальгетической активности для заявляемого соединения составила 1,8 мг/кг, а ДЕ₅₀ по транквилизирующему эффекту - 5,0 мг/кг. Таким образом, испытанное соединение помимо наиболее выраженных утеростимулирующих свойств по сравнению с аналогами по химической структуре и действию обладает обезболивающими и транквилизирующими свойствами, что не присуще ни одному средству, применяемому для родовозбуждения и родостимуляции.

Применение заявленного соединения в акушерской практике для лечения слабости родовой деятельности и борьбы с маточными кровотечениями будет способствовать не только расширению ассортимента утеростимулирующих средств, но и приводить одновременно к обезболиванию родов и успокоению рожениц в процессе рождения ребенка.

П р и м е р 5. Токсичность заявленного соединения и аналогов по химической структуре и действию определяют в острых опытах на белых беспородных мышах обоего пола массой 18-22 г при однократном внутрибрюшинном введении исследуемых веществ. ЛД₅₀ определяют по методу Литчфилда и Уилкоксона.

Данные токсикологической оценки 1-адамантилэтилокси-3-морфолинопропано-ла-2 гидрохлорида и аналогов по химической структуре и действию представлены в таблице. ЛД₅₀ заявляемого соединения составляет 350 (328-372,0) мг/кг. Согласно ГОСТ 12.1.007-76 заявляемое соединение относится к третьему классу (умеренно опасные) веществ.

Использование: в медицине в качестве вещества, обладающего стимулирующим действием на сократительную функцию матки. Сущность изобретения: продукт: 1-адамантилэтилокси-3-морфолинопропанол-2-гидрохлорид, БФ C₁₉H₃₄ClNO₃, выход 52%, т.пл. 167 - 168°С. Реагент 1: 2-адамантилэтанол. Реагент 2: эпихлоридрин. Условия реакции: при 40°С в присутствии воды, NaOH и триэтилбензиламмонийхлорида. Реагент 3: морфолин. Условия реакции: кипячение в присутствии воды. Реагент 4: 10%-ный раствор HCl. Условия реакции: в среде этанола, при комнатной температуре. 1 табл.

1-АДАМАНТИЛЭТИЛОКСИ-3- МОРФОЛИНО-2-ПРОПАНОЛ ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ УТЕРОСТИМУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ.

1-Адамантилэтилокси-3-морфолино-2-пропанол гидрохлорид формулы

обладающий утеростимулирующей активностью.