Способ получения производных амино-пРОпАНОлА или иХ СОлЕй (ЕгО ВАРиАНТы) Советский патент 1981 года по МПК C07C217/34 A61K31/138 A61P9/00 A61P9/04 A61P11/08 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АМИНОПРОПАНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНта)

Изобретение относится к способу получения новых производных аминопропанола, обладающих р -адренерги ческой блокирующей активностью, более конкретно к способу получения производных аминопропанбла общей фо мулы ooiiCHoHCHiWH- сн- (сн2)п -x-fj где R - алкоксиалкил с числом ато мов углерода от 2 до 4, оксйалкил с числом атомов углерода от 1 до 4 и алкил с числом атомов углерода от 1 до R - галоид, водород; КЬ - водород, алкил с числом ат мов углерода от 1 до 4; . R и R5 - одинаковые или различ ные и означают водород, алкоксил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигшкил с числом атомо углерода от 2 до 4, цианогруппу, гидроксил; X - кислород, метилен, п - целое число 0-3, причем, если X - кислород, то п не означа|ет Otl3. Известны различные производный аминопропанолов, обладающне -адренергической блокирующей активностью. В частности известен способ получения производимое пропаноламйиов 2 формулы OCHtCHOHCHjHHR , где R - ал|сил С, -, R - этинил; R, и R водород, алкил или алк оксил, взаимодействием .срединеиия формулы OCttf г , где Z-CH-CH - группа или группа л -CHOH-CHj Haft с амином формулы ,, где R имеет вышез сазанное значение (I) или способ получения феноксимет аминов, формулы OCHi-CHi-N где R , Ri - алкил, R - галоген взаимодействие фенола формулы с реакционноспособным эфиром; Р) - гидроксилэтиламина формулы /в , HOCHjCH N jji . Цель изобретения - расширение а сортимента средств, воздействунлци; на живой организм. Поставленная цель .достигается тем, что в способе получения произ BojiHHX аминопропанола или их солей формулы (I) соединения формулы В Н(- OCH2.CHCH2Z (l) где R и R имеют вышеуказанное зн чение, х - означает гидроксильную группу, а Z - реакционноспособная, этерифицированная в сложный эфир группу, или х и Z вместе образуют эпоксигруппу, подвергают взаимодей ствию с амином формулы а /-V-R -1;н-(снПп-х- , (ш) HjN-CH-(CHi) где R, R, R5, X и n имеют вышеуказанные значения. Реакционноспособная этерифицированная. в сложный эфир гидроксильная группа представляет собой, в частности, гидроксильную группу, этерифицированную в сложный эфир сильной неорганической или органической кислотой, предпочтительно галоидводородной кислотой, например хлористоводородная кислота, бромистоводороднай кислота, йодистоводородная кислота, а также серной кислотой или сильной органической суль фокислотой, например. 1бензолсульфокислота, 4-бром-бензолсульфокислотА, 4-толуолсульфокислота. Таким образом, R предпочтительно означает ,, , бром, йод. Процесс проводят в известных условиях. При применении реакционноспособного сложногр эфира в качестве исходного соединения процесс про водят в присутствии основного агента и/или избыточного амина. Подходя щими основнЕ ми агентами являются,, н пример, гидроокиси щелочных металлов, например, гидроокиси натрия ил калия, карбонаты щелочных металлов, (карбонат калия) , и алкоголяты щелочных металлов (метилат натрия, этилат калия, трет.-бутилат калия) при температуре кипения реакционной смеси в среде алканола, содержащего 1-4 атома углерода. При этом способ получения соединений формулы (|) заключается в том, что соединение общей формулы V O zCHOHCHiNHj (ТУ) R где Rи R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы г-сн-(снг)п-х(: где R5, R, R5, X, 2 и n имеют вышеуказанные значения с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Процесс проводят в известных условиях, предпочтительно в присутствии основного агента и/или избыточного амина. Подходящим основным агентом являются, например, алкоголяты щелочных металлов (алкоголят натрия или калия), и карбонаты щелочных металлов, например, карбонаты натрия и калия. Процесс проводят при lOO-lSO-c в среде, алканола, содержащего 1-3 атома углерода. Пример 1. 11,5 г 1,2-эпокси-3- Г4-{метоксиэтил)-фенокси -пропана смешивают с 6,7 г 2-фенэтиламина и 50 мл изопропанола, раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем раствор упаривают в вакууме. Получаемое основание растворяют в ацетоне и добавляют хлористоводородную кислоту в простом эфире. Гидрохлорид фильтруют и промывают ацетонитрилом. Получают 12,5 г (34% от теории) гидрохлорида 3-(3-фенэтиламино)(2-метоксиэтил)-фенокси - пропанола-2 с т. пл. ,Пример 2. Повторяют пример 1 с той разницей, что в качестве реагентов применяют 1,2-эпокси-З-f4-(2-метоксиэтил)-фенокси -пропан и,. 2- (4-оксифенил)-этиламин. Получают 12,9 г (34% от теории) (4-оксифенил)-этиламино -1- 4-(2-метоксиэтил) -фенокси -пропанола-2, т. пл. гидрохлорида равна 1бОс, Пример 3. Повторяют пример 1 с той разницей, что в качестве реагентов применяют 1,2-эпокси-З-14-(2-мeтoкcизтил)-2-бpoмфeнoкcиJ-пропан и 2-фенэтиламин. Получают 3-(2-фенэтиламино)-1-14-(2-метоксиэтил)-2-бромфенокси -пропанола-2, т. пл. тартрата равна 139С.

Пример 4. Юг простого 4-(2-метоксиэтил)-фенил-глицидилового эфира в 100 мл этанола насыщают газообразным аммиаком и смесь нагревают в автоклаве на кипящей водяной бане в течение 4 ч. Растворитель упаривсцот, остаток растворяют в этилацетате и затем вводят газообразный хлористый водород. Осаждающийся гидрохлорид фильтруют и растворяют в 50 мл этанола, к которому предварительно добавляют 2-(4-мeтoкcимeтoкcифeнил) этилxлopид и 15 г карбоната калия. Смесь нагревают в .автоклаве при в течение 10 ч, после чего растворяют, упаривают и остаток обрабатывают 100 мл 2 н. НСК при комнатной температуре в течение одного часа. Водную фазу подщелачивают аммиаком и экстрагируют этйлацетатом. Фазу растворителя сушат над карбонатом калия. Получают (4-оксифенил)-этиламино -1- 4-(2-метоксиэтил) -фенокси -пропанол-2, который переводят в гидрохлорид, т. пл. равна 160®С. Выход 44% от теории. ,

Аналогично примерам 1-4 получают . Д. 3- 1-метил-2-(4-оксифенил)-этиламино -1- 4-(2-метоксиэтил)-2/-бромфенокси -пропанол-2, т. пл. 159°С (HCI), выход 40,8% от теории.

3 5

ОД

0,05

100 0,3

7 О 0,3 л -v5

30

40

4,8

-750

1,05

90

0,5

т. пл. 169-169, (HCI), выход 41% от теории.

т. пл. 162,5-164 С (HCI), выход 46%

o от теории.

-(2-метоксиэтил)-феноксиЗ-пропанол-2, с т. пл. 143-143,5°С (НС1), выход 39,5% от теории.

0

т. пл. 174°С (HCI), выход 42% от теории.

Биологическая активность новых соединений по сравнению с известными 0 приведена в таблице.

2 2 О 1

2 2 2 2 Формула изобретения 1. Способ получения производных аминопропанола общей формулы OCB,CHCUtCHiW - СН- (СН,)в -хRгде R - алкоксиалкил Сз-д оксиал алкнл С R - водород, галоид; R - водород, алкил С,(. , R5 - одинаковые или различные и означают водород, алкок сил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксиал кил с числом атомов углер от 2 до 4, гишил с числом атомов углерода от 1 до 4 цианогруппу или гидроксил X - кислород, метилен ; п - целое число 0-3, причём ее ли X означает кислород, то п не означает О, или их солей, отлич ающийся тем, что соединение общей формулы

Продолжение табл. е R, R , R5 , X и п имеют вышеуканные значения, с последующим вылением целевого продукта в свободм виде или в виде соли. 2. Способ получения производных инопропанола общей формулы 1 OCH,CToHCHtWH- СН- (СН,)„ . (I) е R - алкоксиалкил , оксиалС , алкил C J водород, галОид; R - водород, алкил Су, / R6 - одинаковые или различные и означают водород, алкоксил, сшкоксиалкил C, , алкил С , цианогруппу или гидроксил X - кислород, метилен, п - целое число 0-3, причем если X означает кислород, то п не означает О, и их солей, тличающийся тем, что единение общей формулы

л, (я)

где R и R имеют вышеуказанные зна чени, х - гидроксил, а Z - реакционноспособная, этерифицированная в сложный эфир Группа, или X и п вместе образуют эпоксидную группу, .подвергают взаикюдействию с соединением общей формулы

t

ijiirea-tojbocH,cH(aiat,, J

где R и R имеют вышеуказанные значения,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

f

x-ta-.)j,-iQc, W

где R, R, R, X и n имеют вышеуказанные значения, с последующим 9 вьщелением целевого продукта в свобедном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 84373310 1. Патент Великобритании О 1227383, кл. С 07 С 93/06, опублик. 1971. 2.Патент Великобритании I 1325795, кл. С 07 С 93/06, опублик, 1973