НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОНОВЫХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, СПОСОБ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2000 года по МПК C07D401/04 C07D471/04 C07D209/52 C07D221/04 A61K31/4709 A61K31/4375 A61P31/04 

Настоящее изобретение относится к новым производным пиридоновых карбоновых кислот, фармацевтически приемлемым их солям и физиологически гидролизуемым их сложным эфирам и процессу их получения. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более одного новое производное пиридоновых карбоновых кислот в качестве активной составляющей и методу лечения бактериальной инфекции, включающему введение этих соединений.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Был разработан ряд хинолоновых соединений и доказан их успех в торговле благодаря сильному действию и широкому спектру антибактериальных свойств. Среди других в такие хинолоновые соединения включены: норфлоксацин, эноксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин и т.д. В последние годы были предприняты энергичные исследования для разработки новой структуры производных пиридоновых карбоновых кислот, которые были бы более сильнодействующими и имели бы более широкие антибактериальные активности. Большинство таких исследований было сосредоточено на разработке новых заместителей в положении 7 хинолонового ядра.

В качестве ссылок, которые раскрывают подобные производные, можно упомянуть патент США 4,988,709, Европейский патент 0 413 455 и Japanese Examined Patent Publication 89 - 56, 673.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящим изобретением обеспечивается новое производное пиридоновой карбоновой кислоты, представленное следующей формулой:

в которой R₁ представляет собой низший алкил, галоген, замещенный низшим алкилом, низший алкенил, циклоалкил или замещенную или незамещенную фенильную группу; R₂ представляет собой атом водорода или низший алкил или аминогруппу; A представляет собой атом азота или группу C-X, где X представляет собой атом водорода или галогена, или алкоксигруппу; a Z представляет собой группу, имеющую формулу:

где n = 1 или 2; R₃ и R₄ каждый представляют собой атом водорода или группу низшего алкила, при условии, что если n = 2, то один из R₃ и R₄ представляет собой атом водорода; R₅ и R₆ каждый представляет собой атом водорода или низший алкил, гидрокси или аминогруппу, замещенную или незамещенную группой низшего алкила, а при условии, что если одни из R₅ и R₆ представляет собой атом водорода и если n = 1 и один из R₅ и R₆ представляет собой аминогруппу, то один из R₃ и R₄ не является атомом водорода; и R₇ представляет собой атом водорода или группу низшего алкила; и фармацевтически приемлемые их соли или их гидролизуемые физиологически сложные эфиры.

Термин "галоген", используемый здесь, включает хлор, бром и иод. Термин "низший алкил" может включать, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, t-бутил, пентил, неопентил и т.д. Термин "низший алкенил" может включать, например, винил, аллил, 1-пропенил и изопропенил. Термин "циклоалкил" включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Заместитель фенильной группы может включать, например, атом галогена и низший алкил, низший алкокси, галогеннизший алкил, гидрокси и аминогруппу. Термин "алкокси" включает, например, метокси, пропокси или бутокси группу.

Соединения формулы (I) можно классифицировать как две группы, в зависимости от целочисленного значения n.

К соединениям первой группы относятся такие соединения, в которых n = 1 и которые могут быть представлены следующей формулой:

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и A имеют значения, определенные выше.

Особенно предпочтительными соединениями, принадлежащими к первой группе и имеющими формулу (Ia), являются соединения, приведенные ниже:
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
5-амино-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] -гептан-3- ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6,8-дифтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-5-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-8- хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептaн-3-ил)-1- циклoпpoпил-6-фтop-1,4-дигидpo-4-oкco-1,8-нaфтиридин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1- (2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-6- фтор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-t- бутил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил- 3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1- (2,4-дифторфенил)-6-фтор-5-метил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновая кислота;
(+)-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
(-)-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- 1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
(+)-7-( [1α,5α,6β] -6-aминo-1-мeтил-3-aзaбицкло[3.2.0]гептан-3-ил)- 1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
1-циклопропил-6,8-дифтор-7-( [1α,5α,6β] -гидрокси-1-метил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
1-циклопропил-6-фтор-7-( [1α,5α,6β] -6-гидрокси-1-метил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
(-)-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- 1-циклопропил-6,8-дифтор-5-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота;
(-)-5-амино-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] - гептан-3-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота;
(-)-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- 1-t-бутил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
(-)-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота;
(-)-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- 1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновая кислота;
(-)-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-6- фтор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6,8-дифтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- 6-фтор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновая кислота;
8-хлор-1-циклопропил-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-5-метил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
1-(2,4-дифторфенил)-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
(-)-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- 1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-6-фтор-5-метил-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновая кислота;
1-циклопропил-7-( [1α,5α,6β] -6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота;
5-амино-1-циклопропил-7-( [1α,5α,6β]/ -6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота;
1-циклопропил-7-( [1α,5α,6β] -6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота;
1-циклопропил-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)- 6,8-дифтор-1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота;
1-циклопропил-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота;
5-амино-1-циклопропил-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота;
1-циклопропил-7-( [1α,5α,6β] -6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
1-циклопропил-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1,4-дигидро- 6-фтор-1-(4-фторфенил)-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-aминo-3-aзaбициклo[3.2.0]гeптaн-3-ил)-8-хлор-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-6-фтор-5-метил-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновая кислота;
(-)-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-(t-бутил)- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
(-)-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-циклопропил- 1,4-дигидро-6-фтор-5-метил-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1- циклопропил-6-фтор-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновая кислота;
8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-7-( [1α,5α,6β] -1-метил-6-метиламино-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
1-циклoпpoпил-6,8-дифтop-7-( [1α,5α,6β] -1-метил-6-метиламино-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
1-циклопропил-6-фтор-7-( [1α,5α,6β] -1-метил-6-метиламино-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1-циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Соединениями второй группы являются такие соединения, где n = 2 и которые имеют следующую формулу:

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и A имеют значения, определенные выше.

Особенно предпочтительными соединениями, принадлежащими ко второй группе и имеющими формулу (lb), являются соединения, приведенные ниже:
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1-(4-фторфенил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-циклопропил- 6,8-дифтор-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-4-ил)-8-хлор-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-4-ил)-5-амино-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,6α,8β] -8-aминo-3-aзaбициклo[4.2.0] oктaн-3-ил)-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0)октан-3-ил)-5-метил-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-6-фтор-1- трет-бутил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4. 2.0]октан-3-ил)-8-хлор-6-фтор- 5-метил-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1-циклопропил-5- метил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
(+)-7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
(-)-7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
(-)-7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1-циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
(+)-7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-циклопропил- 6-фтор-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-6-метил-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота (гидрохлорид);
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-6-метил-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, гидрохлорид; и
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-6-метил-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Соединения формулы I могут быть превращены в свои фармацевтически приемлемые, нетоксичные соли согласно общепринятым методам. В нетоксичные соли включены соли неорганических кислот, например гидрохлориды, сульфаты, фосфаты и т.п.; соли органических кислот, например ацетаты, пуриваты, оксалаты, сукцинаты, метансульфонаты, малеаты, малонаты, глюконаты и т.д.; соли кислых аминокислот, например таких, как аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота и т.п.; соли металлов, например соли натрия, калия, кальция, магния, цинка, серебра и т. п. ; соли органических оснований, например соли диметиламина, триэтиламина, дициклогексиламина, бензиламина и т.д.; и соли основных аминокислот, таких как лизин, аргинин и т.д.

Сложные эфиры соединений формулы I могут быть любыми известными сложными эфирами, которые могут гидролизованы физиологически или легко превращены в соединения формулы I. Характерный пример включает сложные эфиры низшего алкила, например метиловый эфир, этиловый эфир и т.д.; ацетоксиметиловий эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилэтиловый эфир, холиновый эфир, аминоэтиловые эфиры, такие как 1-пиперидинилэтиловый эфир, диметиламиноэтиловый эфир и т.д.; 5-индиниловый эфир или фталидиниловый эфир и т.д.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде гидратов с помощью общеизвестных методов. Таким образом, необходимо уяснить, что такие гидраты попадают в границы настоящего изобретения.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме оптических изомеров за счет наличия в них асимметричного атома углерода в положении 7. Настоящее изобретение охватывает такие оптически активные соединения формулы I.

Другим аспектом настоящего изобретения является обеспечение процесса получения новых соединений формулы I, который содержит следующие стадии:
взаимодействие соединения формулы

в которой R₁ представляет собой низший алкил; низший алкил, замещенный галогеном, низший алкенил, циклоалкил или замещенную или незамещенную фенильную группу; R₂ представляет собой атом водорода, или низший алкил, или аминогруппу; A представляет собой атом азота или группу C-X, где X представляет собой атом водорода или галогена, или алкоксигруппу; Y представляет собой атом галогена, R₇ представляет собой атом водорода или группу низшего алкила; с соединением формулы
Z-H, (III)
где Z представляет собой группу, имеющую формулу:

где n = 1 или 2; R₃ и R₄ каждый представляют собой атом водорода или группу низшего алкила, при условии, что если n = 2, то один из R₃ и R₄ представляет собой атом водорода; R₅ и R₆ каждый представляет собой атом водорода или низший алкокси, гидрокси или аминогруппу, замещенную или незамещенную группой низшего алкила, при условии, что один из R₅ и R₆ представляет собой атом водорода; и
если это необходимо, гидролизуя соединение формулы I, в котором R₇ представляет собой группу низшего алкила.

Взаимодействие исходных соединений формул (II) и (III) предпочтительно проводить в присутствии инертного органического растворителя, например спиртов, такого как этанол; простых эфиров, таких как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан; ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол или ксилол; ацетонитрилов; диметилформамида; диметилсульфоксида; пиридина; или воды. Реакцию осуществляют при температуре от 0 до 200^oC в течение времени от 10 минут до 24 часов.

Соединения формулы (III) можно использовать в эквивалентных количествах или в избытке соединения формулы (II) в присутствии рецептора кислоты. В этой реакции соединения формулы (II) могут играть роль такого рецептора. Таким образом, если соединение формулы (III) используют в избыточном количестве, то дополнительное применение кислотного рецептора не является необходимым.

Кислотные рецепторы, которые можно использовать в этом изобретении, известны. Среди них есть такие кислотные рецепторы, как гидроксиды, например гидроксид натрия или калия; карбонаты, такие как карбонат натрия или калия; бикарбонаты, такие как бикарбонат натрия или калия; или органическое основание, такое как триэтиламин, диметиламин, N,N-диизопропилэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (ДБУ).

В этой реакции исходные соединения (III) могут быть использованы такими, как они есть, или с защищенной аминогруппой в положении 1. Эта группа должна легко удаляться по завершении реакции при использовании известных методов и не оказывать при этом неблагоприятного воздействия на получаемые соединения. Такие защищенные группы хорошо известны в химии пептидов, аминокислот, гексана и β -лактама. Предпочтительные примеры включают гидролизуемые группы, такие как ацетил, трифторацетил или этоксикарбонил, или бензильную группу и т. д.

Соединения формулы (II) можно получить согласно известным в этой области методам. Они приведены в J. Med. Chem. 1988, 31, p.503; J. Org. Chem, 1981, 46, p. 846; Европейский патент 0 132 845(1985); Патент США 4,826,987 (1987); Европейский патент 0 271 275(1987); Японский патент (Hel) 01-268,662; Японский патент (Sho) 64-16,746; J. Heterocyclic Chem, 1990, 27, p.1609; J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, p.541.

Соединения формулы (III), используемые в настоящем изобретении - новые, и их можно подучить известными методами. Например, 6-амино-1-метил-3-азабицикло [3.2.0]гептан можно получить согласно схеме реакций A.

В приведенной выше схеме реакции N-р-толуолсульфонил-1-метил-6-оксо-3-азабицикло[3.2.0]гептан конденсируют с метоксиамином или гидрохлоридом гидроксиамина в присутствии основания, получая при этом соединение метоксиимина или гидроксиимина формулы (V). Исходные соединения известны в этой области, см. Heterocycles (1989), 25, р. 29. Полученное соединение затем восстанавливают с помощью подходящего восстановительного агента, чтобы получить аминосоединение формулы (VI). При снятии защиты это аминосоединение в присутствии кислоты дает [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан формулы (VII) в рацемических формах.

Аминосоединения формулы (VI) могут конденсироваться с N-р- толуолсульфонил-L-фениламином, чтобы получить амидные соединения формулы (VIII) или (IX) в рацемических формах. Подученное в результате амидное соединение затем разлагают с помощью колоночной хроматографии или перекристаллизацией на составляющие их оптически активные диастереоизомеры, которые затем гидролизуют кислотой с получением оптических изомеров.

На схеме B проиллюстрированы реакции, включая описанное выше оптическое разделение.

Между тем, [1α,5α,6β] -6-гидрокси-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан формулы (XI) можно получить согласно известному методу, описанному в схеме реакций C, в котором N-р-толуолсульфонил-1-метил-6-оксо-3- азабицикло[3.2.0] гептан восстанавливают восстановительным агентом, получая спиртовое соединение формулы (X), которое впоследствии подвергают общепринятому кислотному гидролизу.

[1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан можно получить также способом, аналогичным приведенному в схеме реакций A. Более точно, N-р-толуолсульфонил-8-оксо-3-азабицикло[4.2.0] октан конденсируют с метоксиамином или гидрохлоридом гидроксиамина в присутствии основания, получая при этом соответствующее соединение метоксиимина или гидроксиимина. Исходное соединение известно, см. Heterocycles (1989), 25, р. 29. Полученное соединение затем восстанавливают с помощью подходящего восстановительного агента, чтобы получить аминосоединение. Снятие защиты с аминного соединения в присутствии кислоты дает [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан в рацемических формах.

Полученное аминосоединение в рацемической форме можно также разделить на оптические изомеры, используя такие же процедуры, как в схеме реакций B.

Соединения формулы (I), полученные в виде сложных эфиров, можно также превратить в соответствующие свободные кислоты, гидролизуя эфирный фрагмент согласно известным методам. Если необходимо, то соединения формулы (I) в форме свободных кислот могут быть превращены в соответствующие сложные эфиры общепринятыми методами.

Полученные в результате соединения согласно настоящему изобретению выделяют и очищают методами, общеизвестными в этой области. В зависимости от условий выделения и очистки соединения формулы (I) могут быть получены или в форме соли или в форме свободной кислоты. Эти две формы соединений могут быть вновь превращены из одной в другую согласно общепринятым методам.

Соединения формулы (I), так же, как их нетоксичные соли и физиологически гидролизуемые сложные эфиры, полезны в качестве антибиотиков для лечения инфекционных заболеваний млекопитающих, вызванных бактериями. Соединения формулы (I) могут быть также использованы для лечения заболеваний рыб и растений или в качестве консервантов для пищевых продуктов.

Если соединения настоящего изобретения должны использоваться для лечения заболеваний человека, то дозировка его зависит от различных факторов, например возраста и веса конкретного пациента, нуждающегося в таком лечении, серьезности заболевания и способа введения препарата. Однако предпочтительной дозой, которой может быть представлена единичная доза или мультидоза, колеблется от 5 мг до 5 г на 1 кг веса тела в день. Соединения настоящего изобретения могут быть введены оральным или парентеральным путем.

Настоящее изобретение обеспечивает также фармацевтическую композицию, которая содержит в качестве активного компонента одно или более соединений формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, или физиологически гидролизуемые сложные эфиры в смеси, или соединения с фармацевтически приемлемыми носителями, которые не взаимодействуют с активным ингредиентом. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть в различных формах, таких как таблетки, растворы для орального введения или вспрыскивания, капсулы, гранулы, микрогранулы, порошки, сиропы, мази и т.д.

Фармацевтически приемлемый носитель, который может быть использован в настоящем изобретении, известен в этой области. В качестве носителя для орального введения могут быть упомянуты крахмал, кристаллическая целлюлоза, CMC-Na, вода, этанол и т.д. Носители для инъекционных растворов включают, например, воду, физиологический солевой раствор, раствор глюкозы, сок растений и им подобные.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ РЕАЛИЗАЦИИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью следующих примеров. Эти примеры приведены только для иллюстрации и не должны быть истолкованы как ограничивающие настоящее изобретение, которое точно очерчено в пунктах патентной формулы.

Препарат 1:
[1α,5α,6β] -6-метоксиимино-1-метил-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло [3.2.0] гептан
Смесь 40.0 г [1α,5α] -1-метил-6-оксо-3-(п-толуолсульфонил)-3- азабицикло[3.2.0-]гептана, 14.35 г гидрохлорида метоксиамина и 400 мл пиридина перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную в результате смесь выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 500 мл этилацетата. Полученный в результате раствор промывали дважды 200 мл 5% водного раствора соляной кислоты и один раз 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия, а затем высушивали над безводным сульфатом магния. Полученные при этом твердые частицы отфильтровали при повышенном давлении. Фильтрат выпаривали при повышенном давлении, чтобы получить 43.0 г соединения, представляющего собой препарат 1, в виде желтовато-коричневого масла (выход 98%)
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.7 (2H, d, J=8.28 Hz), 7.3 (2H, d, J=9.6 Hz), 3.84 (0.6H, s), 3.81 (0.4H, s), 2.4 (3H, s), 1.3 (3H, s).

Препарат 2:
[1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло [3.2.0] гептан
К суспензии 27.0 г NaBH₄ в 150 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляли раствор 55.0 мл трифторуксусной кислоты (ТФК) в 150 мл ТГФ в течение 2 часов при комнатной температуре. Отдельно в 200 мл ТГФ растворили 43.0 г соединения, представляющего собой препарат 1. Полученный при этом раствор затем добавляли в течение 2 часов при комнатной температуре к раствору, приготовленному прежде. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, а затем добавили 50 мл воды и 30 мл 40% водного раствора гидроксида натрия. Смесь нагревали при дефлегмации в течение 5 часов. Полученный в результате раствор выпаривали при повышенном давлении для того, чтобы удалить ТГФ, и экстрагировали 3 раза 200 мл дихлорметана. Органический слой промывали 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, а затем высушивали над безводным сульфатом магния. Полученные в результате твердые частицы отфильтровали при повышенном давлении. Фильтрат выпаривали под повышенным давлением, чтобы получить 39.0 г соединения, представляющего собой препарат 2, в виде желтовато-коричневого масла (выход 98%)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.7-7.1(4H,m), 3.4-2.0 (10H,m), 2.3(3H,s), 1.3(3H,s).

Препарат 3:
[1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан
Смесь 5.0 г соединения, представляющего собой препарат 2, и 30 мл водного раствора 48% бромистоводородной кислоты нагревали в течение 5 часов при дефлегмации. Реакционный раствор выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 5 мл воды и к нему добавили 3 мл 40% водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали трижды 100 мл хлороформа. Органический слой высушили безводным сульфатом натрия. Подученные в результате твердые частицы отфильтровали при повышенном давлении. Фильтрат выпаривали при повышенном давлении, чтобы получить 1.8 г соединения, представляющего собой препарат 3, в виде палево-желтого масла (выход 80%)
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 3.5-2.5 (10H, m), 1.3-1.1 (1H, m), 1.26 (3H, s).

Препарат 4:
[1α,5α,6β] -6-гидрокси-1-метил-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло [3.2.0]гептан
К раствору 2.00 г [1α,5α,6β] -6-оксо-3- (п-толуолсульфонил)-3- азабицикло[3.2.0] гептана в 30 мл этанола добавили 0.19 г NaBH₄. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 20 мл воды, подкислили водным раствором 5% соляной кислоты, а затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании при повышенном давлении, промыли водой и высушили. В результате получили 1.82 г соединения, представляющего собой препарат 4, в виде палево-желтого твердого вещества (выход 91%)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.6-7.1 (4H,m ), 4.3-3.9(1H, m), 3.7-1.8 (8H, m), 2.36 (3H, s), 1.13 (3H, s).

Препарат 5:
[1α,5α,6β] -6-гидрокси-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан
Смесь 1.50 г соединения, представляющего собой препарат 4, и 20 мл 48% водного раствора бромистоводородной кислоты нагревали в течение 5 часов при дефлегмации и выпаривали при повышенном давлении. К остатку добавили 5 мл воды и 3 мл 40% водного раствора гидроксида натрия. Полученную в результате смесь экстрагировали трижды 50 мл хлороформа. Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия. Полученные при этом твердые частицы отфильтровали при повышенном давлении. Фильтрат выпаривали при повышенном давлении, чтобы получить 0.54 г соединения, представляющего собой препарат 5, как палево-желтое масло (выход 80%)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.5-3.9 (1H, m), 3.6-1.7 (9H,m), 1.2 (3H,s).

Препарат 6:
(-)[1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан и (+)[1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан
(1) К раствору 1.20 г [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептана и 1.51 г N-(п-толуолсульфонил)-L-фенилаланина в 30 мл диметилформамида добавили 0.78 мл диэтилцианофосфата и 1.20 мл триэтиламина. Смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили 200 мл этилацетата, промыли дважды 100 мл 5% водного раствора соляной кислоты и один раз 100 мл насыщенного раствора кислого карбоната натрия, а затем высушили над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания твердых частиц под повышенным давлением фильтрат выпаривали при повышенном давлении. К остатку добавили 20 мл этанола. Полученный в результате раствор перемешивали в течение часа при комнатной температуре и отфильтровали при повышенном давлении, чтобы получить 0.67 г твердых частиц белого цвета. Фильтрат выпаривали при повышенном давлении и после проведенной хроматографии с использованием силикагеля получили 1.00 г бесцветного масла.

(2) Раствор 0.67 г бесцветных твердых частиц из указанного выше раздела (I) в 20 мл 48% водного раствора бромистоводородной кислоты нагревали при дефлегмации в течение 8 часов и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 5 мл воды. К этому раствору добавили 2 мл 40% водного раствора гидроксида натрия. Полученную в результате смесь трижды экстрагировали 30 мл хлороформа. Органические слои соединили вместе и высушили над безводным сульфатом натрия. Твердые частицы отфильтровали при повышенном давлении. Фильтрат выпарили при повышенном давлении получив 0.13 г (-)[1α,5α,6β] -6-амино-1-метил- 3-азабицикло [3.2.0] гептана в виде палево-желтого масла (выход 48%)
[α]20D

-15.2^o (C=1.0, MeOH),
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.5-2.5 (10H,m), 1.3-1.1 (1H,m), 1.26 (3H,s).

(3) Раствор 1.00 г масла из пункта (1), приведенного выше, и 20 мл 48% водного раствора бромистоводородной кислоты обрабатывали так же, как это описано в приведенном выше пункте (2), чтобы получить (+)-[1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-aзaбициклo[3.2.0] гептан в виде палево-желтого масла (выход 70%)
[α]20D

+15.0^o (C=1.0, MeOH)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.5-2.5 (10H,m), 1.3-1.1 (1H,m), 1.26 (3H,s).

Препарат 7:
[1α,5α,6β] -6-метоксиимино-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан
Смесь 35.5 г [1α,5α,6β] -6-оксо-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло [3.2.0] гептана, 15.0 г гидрохлорида метоксиамина и 500 мл пиридина перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 500 мл этилацетата, промыли дважды 200 мл 5% водного раствора соляной кислоты и один раз 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия, а затем высушили над безводным сульфатом магния. Полученные в результате твердые частицы отфильтровали при повышенном давлении. Фильтрат выпаривали при повышенном давлении, получив при этом 39.0 г соединения, представляющего собой препарат 7, в виде желтовато-коричневого масла (выход 99%)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.7-7.2 (4H, m), 3.73 (3H, d, J=1.2 Hz), 3.60-3.35 (3H, m), 3.05-2,04 (5H,m), 2.35 (3H, s).

Препарат 8:
[1α,5α,6β] -6-амино-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан
К суспензии 20.0 г NaBH₄ в ТГФ добавляли 37.0 мл трифторуксусной кислоты (ТФК) в 200 мл ТГФ в течение 3 часов при комнатной температуре. К этой смеси в течение 2 часов при комнатной температуре добавляли 25.0 г соединения, представляющего собой препарат 7, в 200 мл ТГФ. Затем после добавления 50 мл воды и 50 мл водного 40% раствора гидроксида натрия смесь нагревали в течение 5 часов при дефлегмации. Полученный в результате раствор выпаривали при повышенном давлении для удаления ТГФ и трижды экстрагировали 200 мл дихлорметана. Органический слой промыли 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, а затем высушили над безводным сульфатом магния. Полученные в результате твердые частицы отфильтровали при повышенном давлении. Фильтрат выпаривали при повышенном давлении, получив при этом 21.5 г соединения, указанного в заглавии, в виде желтовато-коричневого масла (выход 95%)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.7-7.2 (4H,m), 3.5-2.0 (11H,m), 2.35 (3H,s).

Препарат 9:
[1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан
Смесь 7.0 г соединения, представляющего собой препарат 8, и 50 мл 48% водного раствора бромистоводородной кислоты нагревали в течение 5 часов при дефлегмации и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 5 мл воды, к которой добавили 3 мл 40% водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали трижды 100 мл хлороформа. Органический слой высушили безводным сульфатом натрия. Твердые частицы отфильтровали при повышенном давлении. Фильтрат выпаривали при повышенном давлении, получив при этом 2.1 г соединения, указанного в заглавии, в виде палевого желтого масла (выход 71.3%).

¹H-NMR (CDCl₃) : 3.5-2.4 (11H,m), 1.3-1.1 (1H,m).

Препарат 10:
[1α,5α,6β] -6-гидрокси-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан
Была повторена такая же методика, что и в разделе "Препарат 4", за исключением использования 1.90 г [1α,5α,6β] -6-оксо-3-(п-толуолсульфонил)- азабицикло[3.2.0] гептана вместо [1α,5α,6β] -1-метил-6-оксо-3-(п- толуолсульфонил)-3-азабицикло[3.2.0] -гептана для того, чтобы получить 1.76 г соединения, указанного в заглавии (выход 92%)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.7-7.2 (4H,m), 4.3-3.8 (1H,m), 3.6-1.8 (9H,s), 2.4 (3H, s).

Препарат 11:
[1α,5α,6β] -6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0]гептан
Для получения 0.54 г соединения, указанного в заглавии, была повторена такая же методика, как для получения препарата 5 с использованием 1.43 г соединения, представляющего собой препарат 10. Выход 90%.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.5-4.0 (1H, m), 3.6-1.6 (10H, m).

Препарат 12:
[1α,5α,] -6-метоксиимино-5-метил-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло [3.2.0]гептан
Смесь 20.0 г [1α,5α,] -6-метоксиимино-5-метил-6-оксо-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло[3.2.0] гептана, 7.4 г гидрохлорида метоксиамина и 300 мл пиридина перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали таким же образом, как при получении препарата 7. Было получено 18.9 г соединения, указанного в заглавии, в виде желтовато-коричневого масла (выход 85.6%)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.8-4.2 (4H,m), 3.85 (3H,s), 4.0- 2.5 (7H,m), 2.45 (3H,s), 1.3 (3H,s).

Препарат 13:
[1α,5α,6β] -6-амино-5-метил-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан
Для получения 14.6 г соединения, указанного в заглавии, повторили такую же методику, которую применяли для получения препарата 8, использовав 18.9 г соединения, полученного в предыдущем разделе (выход 85%).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.8-7.2 (4H,m), 3.5-2.1 (10H,m), 2.4 (3H,s), 1.35 (3H, s).

Препарат 14:
[1α,5α,6β] -6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан
Для получения 3.3 г соединения, указанного в заглавии, была повторена такая же процедура, как для препарата 9, при этом использовали 11.0 г соединения, указанного в заглавии предыдущего раздела. Выход 67%.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.7-7.2 (10H,m), 1.5-1.5 (1H,m), 1.3 (3H,s).

Препарат 15:
(-)[1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан и (+)-[1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан
(1) К раствору 1.15 г [1α,5α,6β] -6-амино-5-метил-3-(п-толуолсульфонил)- 3-азабицикло[3.2.0] гептана и 1.51 г N-(п-толуолсульфонил)-L-фенилаланина в 30 мл диметилформамида добавили 0.78 мл диэтилцианофосфоната и 1.20 мл триэтиламина. Смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили 200 мл этилацетата и промывали дважды 100 мл 5% водного раствора соляной кислоты, дважды 100 мл воды и один раз 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, а затем высушивали над безводным сульфатом магния. После того как при повышенном давлении отфильтровали твердые частицы, фильтрат выпаривали при повышенном давлении. К остатку добавили 20 мл этанола. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и затем фильтровали при повышенном давлении; было при этом получено 0.67 г твердых частиц белого цвета. Фильтрат выпаривали при повышенном давлении и подвергли хроматографии над силикагелем, получив 1.00 г бесцветного масла.

(2) Раствор 0.67 г белого твердого вещества из приведенного выше пункта (1) в 20 мл 48% водного раствора бромистоводородной кислоты нагревали в течение 8 часов при дефлегмации, а затем выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 5 мл воды, к которым добавили 2 мл 40% водного раствора гидроксида натрия. Полученную смесь экстрагировали трижды 30 мл хлороформа. Органические слои соединили и высушили над водным сульфатом натрия. Твердые частицы отфильтровали при повышенном давлении. После выпаривания фильтрата при повышенном давлении было получено 0.13 г (-)[1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептана в виде палево-желтого масла (выход 48%)
[α]20D

-14.0^o (C=170, MeOH),
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.5-1.5 (12H,m).

(3) Раствор 1.00 г масла, полученного выше в пункте (1), и 20 мл 48% водного раствора бромистоводородной кислоты обработали так же, как это делалось в (2), чтобы получить 0.19 г (+)-[1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептана в виде палево-желтого масла (выход 70%)
[α]20D

+13.8^o (C=1.0, MeOH).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.48-1.52 (12H,m).

Препарат 16:
[1α,5α,6β] -1-метил-6-(фталимидо-1-ил)-3-(п-толуолсульфонил)-3- азабицикло[3.2.0]гептан
К раствору 7.00 г [1α,5α,6β] -6-гидрокси-1-метил-3- (п-толуолсульфонил)-3-азабицикло[3.2.0] гептана, 7.35 г фталимида и 13.09 г трифенилфосфина в 70 мл ТГФ добавили 8.67 г диэтилазодикарбоксилата. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученные при этом твердые частицы собрали при фильтровании, а затем высушили. В результате получили 3.50 г соединения, указанного в заглавии, в виде палево-желтого твердого вещества (выход 34%). Температура плавления 180-184^oC
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.9-7.6 (6H,m), 7.35 (2H, d, J=8.62 Hz), 4.7-4.3 (1H, m), 3.6-2,3 (7H,m), 2.45 (3H,s), 1.38 (3H,s).

Препарат 17:
[1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан
Раствор 0.70 г [1α,5α,6β] -1-мeтил-6-(фтaлимидo-1-ил)-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло[3.2.0]гептана, 0.26 г моногидрата гидразина и 40 мл метанола нагревали в течение 3 часов при дефлегмации, а затем охладили до комнатной температуры. Полученные при этом твердые частицы отфильтровали. Фильтрат выпаривали при повышенном давлении. К остатку добавили 30 мл этилацетата и перемешивали смесь в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученные твердые частицы отфильтровали. Фильтрат выпаривали при повышенном давлении, чтобы получить 0.45 г соединения, указанного в заглавии, в виде палево-желтого масла (выход 95%). Температура плавления 70-74^oC.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.7-7.6 (4H,m), 3.4-2.0 (10H,m), 2.3 (3H,s), 1.3 (3H, s).

Препарат 18:
[1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан
Раствор 0.45 г [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-(п-толуолсульфонил)- 3-азабицикло[3.2.0]гептана и 10 мл 48% водного раствора бромистоводородной кислоты нагревали при дефлегмации в течение 3 часов. Полученный в результате раствор выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 5 мл воды, к которой добавили 1 мл 40% водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь экстрагировали трижды 20 мл хлороформа. Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при повышенном давлении. Получили 0.19 г соединения, указанного в заглавии, в виде бесцветного масла (выход 95%)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.5-2.5 (10H,m), 1.3-1.1 (1H,m), 1.26 (3H,s).

Препарат 19:
[1α,5α,6β] -6-этоксикарбониламино-1-метил-3-(п-толуолсульфонил)-3- азабицикло[3.2.0]гептан
К раствору 4.53 г [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-(п- толуолсульфонил)-3-азабицикло[3.2.0] гептана, 2.46 г триэтиламина и 20 мл дихлорметана, охлажденного до 0^oC, добавляли по каплям 1.93 г хлорэтилкарбоната. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавили 50 мл дихлорметана и промывали дважды 30 мл 5% водного раствора соляной кислоты и один раз 30 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия. Органический слой высушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при повышенном давлении. Остаток подвергли хроматографии над силикагелем, было получено 2.8 г соединения, указанного в заглавии, в виде бесцветного масла (выход 49%)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.8-7.3 (4H,m), 5.4 (1H, d, J=9.45 Hz), 4.5-2.0 (8H, m), 4.11 (2H, q, J=7.22 Hz), 2.45 (3H,s), 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.20 (3H, s).

Препарат 20:
[1α,5α,6β] -1-метил-6-метиламино-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан
К раствору 2.80 г [1α,5α,6β] -6-этоксикарбониламино-1- метил-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло[3.2.0] гептана и 30 мл ТГФ добавили 0.45 г литийалюминий гидрида. Смесь нагревали при дефлегмации в течение 10 мин. К реакционному раствору добавили поочередно 5 мл воды и 5 мл 20% водного раствора гидроксида натрия. Остаток растворили в 50 мл этилацетата и экстрагировали 20 мл 10% водного раствора соляной кислоты. Водный раствор довели до pH 12, используя 20% водный раствор гидроксида натрия. Водный слой дважды экстрагировали 30 мл дихлорметана. Образовавшиеся при этом органические слои соединили, высушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали при повышенном давлении. Было получено 0.85 г соединения, указанного в заглавии, в виде палево-желтого масла (выход 36%)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.8-7.3 (4H,m), 3.8-1.5 (9H,m), 2.44 (3H,s), 2.30 (3H, s), 1.20 (3H,s).

Препарат 21:
[1α,5α,6β] -1-метил-6-метиламино-3-азабицикло[3.2.0]гептан
Раствор 0.82 г [1α,5α,6β] -1-метил-6-метиламино-3-(п- толуолсульфонил)-3-азабицикло[3.2.0]гептана и 10 мл 48% водного раствора соляной кислоты нагревали в течение 1 часа при дефлегмации. Реакционную смесь выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 5 мл воды, довели до pH 12, используя 40% водный раствор гидроксида натрия, и экстрагировали дважды 30 мл хлороформа. Органические слои соединили вместе, высушили над безводным сульфатом натрия, а затем выпаривали при повышенном давлении. Было получено 0.37 г соединения, указанного в заглавии, в виде палево-желтого масла (выход 96%)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.4-1.5 (10H,m), 2.28 (1H,s), 1.25 (3H,s).

Препарат 22:
[1α,6α]-8-метоксиимино-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло[4.2.0] октан
Смесь 2.1 г [1α,6α] -8-оксо-3-(п-толуолсульфонил)-3- азабицикло[4.2.0] октана, 0.82 г гидрохлорида метоксиамина и 5 мл пиридина перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем смесь выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 20 мл этилацетата. Оставшийся раствор промыли дважды 10 мл 5% водного раствора соляной кислоты и один раз 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, а затем высушили над сульфатом магния. Образовавшиеся при этом твердые частицы отфильтровали при повышенном давлении. Фильтрат выпаривали при повышенном давлении, в результате получили 2.3 г соединения, указанного в заглавии, в виде светло-желтого масла (выход 100%)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.8-7.2 (4H,m),3.8-3.7 (4H,m), 2.4 (3H,s), 2.3-1.1 (6H,m).

Препарат 23:
[1α,6α,8β] -8-амино-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло[4.2.0]октан
К суспензии 0.8 г NaBH₄ в 20 мл ТГФ добавляли раствор 1.7 мл ТФК в 5 мл ТГФ в течение 2 часов при комнатной температуре. Отдельно 2.3 г соединения, полученного в разделе "Препарат 22", растворили в 5 мл ТГФ. Полученный при этом раствор добавляли к раствору, полученному выше в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, к ней добавили 10 мл воды и 5 мл 40% водного раствора гидроксида натрия. Смесь нагревали при дефлегмации в течение 5 часов. Полученный в результате раствор выпаривали при повышенном давлении для удаления ТГФ и экстрагировали трижды 30 мл дихлорметана. Органический слой промыли 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, а затем высушили над безводным сульфатом магния. Полученные при этом твердые частицы отфильтровали при повышенном давлении. Фильтрат выпаривали при повышенном давлении, чтобы получить светло-желтые твердые частицы, которые рекристаллизовали из изопропилового эфира. Было получено 1.7 г соединения, указанного в заглавии, в виде белого порошка (выход 76%). Температура плавления 112-116^oC
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.8-7.2 (4H,m), 3.7-2.5 (5H,m), 2.4 (3H,s), 2.4-1.3 (8H,m).

Препарат 24:
[1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан
Смесь 3.5 г соединения, указанного в заглавии раздела "Препарат 23", и 30 мл 48% водного раствора бромистоводородной кислоты нагревали в течение 15 часов при дефлегмации. Реакционную смесь выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 5 мл воды, к которым добавили 3 мл 40% водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали 6 раз 100 мл хлороформа. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Полученные при этом твердые частицы отфильтровали при повышенном давлении. Фильтрат выпаривали при повышенном давлении. Было получено 1.4 г соединения, указанного в заглавии, в виде светло-желтого масла (выход 94%)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.6-3.2 (1H, m), 3.2-2.6 (4H,m), 2.6- 1.8 (5H,s), 1.8-1.2 (4H,m).

Препарат 25:
(-)-[1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло [4.2.0] октан и (+)-[1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло(4.2.0] октан
(1) К суспензии 1.85 г [1α,6α,8β] -8-амино-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло [4.2.0] октана и 1.99 г N-(п-толуолсульфонил)-L-фенилаланина в 30 мл диметилформамида добавили 1 мл триэтиламина. После охлаждения на ледяной бане к смеси в течение 5 минут добавляли 1.2 мл диэтилцианофосфоната. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, а затем продолжали перемешивание в течение 3 часов при комнатной температуре. После добавления 200 мл воды реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промыли один раз водой, высушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали при повышенном давлении для получения твердых частиц в виде вспененного материала. К этим твердым частицам добавили 20 мл этилацетата и 10 мл н-гексана. Полученную при этом смесь нагревали для полного растворения твердых частиц. Полученный раствор охладили, а затем подвергли тонкослойной хроматографии. Было получено 0.89 г соединения в виде высокополярных белых твердых частиц (R_f = 0.3, этилацетат:н-гексан = 2:1). Фильтрат выпаривали при повышенном давлении. Концентрат полностью растворили в 10 мл этилацетата и 5 мл н-гексана, охладили и подвергли тонкослойной хроматографии. Получено 0.96 г низкополярного соединения (R_f = 0.35, этилацетат:н-гексан = 2:1).

(2) К смеси 10 мл 48% водного раствора бромистоводородной кислоты и 5 мл уксусной кислоты добавили 0.89 г высокополярного соединения из приведенного выше раздела (1). Полученный при этом раствор нагревали при дефлегмации в течение всей ночи, а затем выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 10 мл воды. Раствор довели до pH 13-14 с помощью 40% раствора гидроксида натрия. Полученную смесь экстрагировали 5 раз 20 мл хлороформа. Органические слои соединили вместе, высушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при повышенном давлении. Было получено 0.17 г [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октана в виде светло-желтого масла (выход 90%)
[α]20D

-7.1^o (C=1.4, MeOH).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.6-3.2 (1H,m), 3.2-2.6 (4H,m), 2.6-1.8 (5H,m), 1.8-1.2 (4H,m).

(3) Таким же способом, который описан выше в пункте (2), 0.96 г низкополярного соединения подвергли тонкослойной хроматографии, чтобы получить 0.19 г (+)-[1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло [4.2.0]октана в виде светло-желтого масла (выход 94%)
[α]20D

+6.9^o (C=1.0, MeOH),
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.6-3.2 (1H, m), 3.2-2.6 (4H,m), 2.6- 1.8 (5H,s), 1.8-1.2 (4H,m).

ПРИМЕР 1:
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] -гептан-3-ил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, гидрохлорид
К суспензии 150 мг 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила добавили 200 мг 1,8-диазобицикло[5,4,0] ундек-7-ена (ДБУ) и 200 мг [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептана. Реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение 1 часа. Растворитель выпарили при повышенном давлении. К остатку добавили 5 мл 5% водного раствора соляной кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Твердые частицы собрали при фильтровании, промыли сначала водой, а затем этанолом и высушили. Получено 140 мг соединения, указанного в заглавии, в виде палево-желтых твердых частиц (выход 61%). Температура плавления 285 - 290^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.55 (1H,s), 8.00 (1H, d, J=17 Hz), 7.24 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.3-3,5 (4H,m), 3.5-3.3 (2H,m), 3.0- 2.6 (2H,m), 2.3-2.0 (2H,m), 1.31 (3H,s), 1.4-1.0 (4H,m).

ПРИМЕР 2:
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, гидрохлорид
К суспензии 140 мг 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 3 мл диметилсульфоксида добавили 100 мг K₂CO₃ и 180 мг [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3- азабицикло[3.2.0]гептана. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при температуре от 60 до 80^oC, а затем охладили до комнатной температуры. После добавления 3 мл 5% раствора соляной кислоты смесь перемешивали еще 2 часа. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании и промыли ТГФ, а затем высушили. Было получено 70 мг соединения, указанного в заглавии, в виде палево-желтых твердых частиц (выход 33%). Температура плавления (с разложением) 290 - 293^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.69 (1H,s), 7.83 (1H, dd, J = 13.2 Hz, 1.96 Hz), 4.3-3.8 (1H, m), 3.8-2.8 (4H,m), 2.8-3.0 (3H,m), 1.35 (3H,s), 1.3-1.0 (4H,m).

ПРИМЕР 3:
5-амино-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, гидрохлорид
К суспензии 70 мг 5-амино-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 3 мл ацетонитрила добавили 120 мг ДБУ и 150 мг [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил- 3-азабицикло[3.2.0]гептана. Полученную смесь нагревали при дефлегмации в течение 3 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, нейтрализовали 10% водным раствором соляной кислоты, а затем перемешивали в течение часа при комнатной температуре. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли водой, а затем высушили. Было получено 60 мг соединения, указанного в заглавии, в виде желтых твердых частиц (выход 63%). Температура плавления (с разложением) 195-200^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.3 (1H,s), 4.1-3.1 (5H,m), 3.0-2.5 (2H,m), 2.4-2.0 (2H, m), 1.0-2.6 (2H,m), 2.3- 2.0 (2H,m), 1.25 (3H,s), 1.2-0.9 (4H, m).

ПРИМЕР 4:
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6,8-дифтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
К суспензии 100 мг 1-(2,4-дифторфенил)-6,7,8-трифтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 3 мл ацетонитрила добавили 110 мг ДВУ и 150 мг [1α,5α,6β] -6-амино-1- метил-3-азабицикло[3.2.0]гептана. Реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение 2 часов и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 2 мл воды, нейтрализовали 10% водным раствором соляной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Твердые частицы собрали при фильтровании, промыли водой, а затем высушили. Было получено 100 мг соединения, указанного в заглавии, в виде палево-желтых твердых частиц (выход 89%). Температура плавления 135-140^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.5 (1H,s), 8.0-7.0 (5H,m), 4.0-3.0 (5H,m), 2.9-2.5 (2H,m), 2.4-1.9 (2H,m), 1.2 (3H,s).

ПРИМЕР 5:
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-5-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
К суспензии 100 мг 1-циклопропил-5-метил-6,7,8-трифтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 2 мл ацетонитрила добавили 100 мг ДБУ и 150 мг [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3- азабицикло[3.2.0]гептана. Реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение часа и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 2 мл воды, нейтрализовали 10% водным раствором соляной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Твердые частицы собрали при фильтровании, промыли водой, а затем высушили. Было получено 70 мг соединения, указанного в заглавии, в виде желтых твердых частиц (выход 47%). Температура плавления 275 - 280^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.5 (1H,s), 4.1-3.5 (5H,m), 2.6 (35H, d, J= 3.0 Hz), 2.3-2.0 (2H,m), 1.2 (3H,s), 1.2- 0.8 (4H,m).

ПРИМЕР 6:
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-8- хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
К суспензии 100 мг 8-xлop-1-циклoпponил-6,7-дифтop-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 2 мл ацетонитрила добавили 100 мг ДБУ и 70 мг [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3- азабицикло[3.2.0]гептана. Реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение 5 часов и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 2 мл воды, нейтрализовали 10% водным раствором соляной кислоты и перемешивали в течение часа при комнатной температуре. Полученные твердые частицы собрали при фильтровании, промыли водой, а затем высушили. Было получено 40 мг соединения, указанного в заглавии, в виде палево-желтых твердых частиц (выход 30%). Температура плавления 222-225^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.77 (1H,s), 7,86 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.5-4.0 (4H, m), 4.0-3.2 (4H,m), 2.9-2.5 (2H,m), 2.3- 2.0 (2H,m), 1.25 (3H, s), 1.1-0.7, 1.1-0,7 (4H,m).

ПРИМЕР 7:
7- ( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)- 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К суспензии 100 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 2 мл ацетонитрила добавили 120 мг ДБУ и 150 мг [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3- азабицикло[3.2.0]гептана. Реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение 2 часов и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 2 мл воды, нейтрализовали 10% водным раствором соляной кислоты и перемешивали в течение часа при комнатной температуре. Полученные твердые частицы собрали при фильтровании, промыли водой, а затем высушили. Было получено 100 мг соединения, указанного в заглавии, в виде палево-желтых твердых частиц (выход 77%). Температура плавления > 270^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.76 (1H,s), 8.00 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.7-4.3 (1H,m), 4.2-3.1 (6H,m), 2.7-2.1 (2H.m), 1.27 (3H,s), 1.1-0.8 (4H,m).

ПРИМЕР 8:
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1- (2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновая кислота
К суспензии 100 мг 7-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 2 мл ацетонитрила добавили 100 мг ДБУ и 150 мг [1α,5α,6β] -6- амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептана. Реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение 2 часов и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 2 мл воды, нейтрализовали 10% водным раствором соляной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Твердые частицы собрали при фильтровании, промыли водой, а затем высушили. Было получено 110 г соединения, указанного в заглавии, в виде палево-желтых твердых частиц (выход 88%). Температура плавления 120-125^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.7 (1H,s), 8.0 (1H, d, J=12.7 Hz), 7.8-7.0 (3H,m), 4.0-3.2 (4H,m), 3.1-2.5 (2H,m), 2.2-1.8 (2H,m), 1.2 (3H,s).

ПРИМЕР 9:
7-( -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3. 2.0] гептан-3-ил)-6- фтор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К суспензии 60 мг 7-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 2 мл ацетонитрила добавили 100 мг ДБУ и 100 мг [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 2 мл воды, нейтрализовали 10% водным раствором соляной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Твердые частицы собрали при фильтровании, промыли водой, а затем высушили. Было получено 50 мг соединения, указанного в заглавии, в виде палево-желтых твердых частиц (выход 67%). Температура плавления (с разложением) 248 - 252^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.62 (1H,s), 8.00 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.1 (4H,m), 4.1-3.2 (4H,m), 3.1-2.5 (2H,m), 2.3- 1.8 (3H,m), 1.23 (3H,s).

ПРИМЕР 10:
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)- 1-t-бутил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К суспензии 100 мг 1-t-бутил-7-хлор-б-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 2 мл ацетонитрила добавили 80 мг ДБУ и 70 мг [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3- азабицикло[3.2.0] гептана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 2 мл воды, нейтрализовали 10% водным раствором соляной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Твердые частицы собрали при фильтровании, промыли водой, а затем высушили. Было получено 60 мг соединения, указанного в заглавии, в виде белых твердых частиц (выход 48%). Температура плавления 130-135^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.86 (1H,s), 8.05 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.5-2.0 (8H,m), 1.90 (9H,s), 1.38 (3H,s).

ПРИМЕР 11:
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1- (2,4-дифторфенил)-6-фтор-5-метил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновая кислота
К суспензии 80 мг 7-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-5- метил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 2 мл ацетонитрила добавили 70 мг ДБУ и 70 мг [1α,5α,6β] -6- амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 2 мл воды, нейтрализовали 10% водным раствором соляной кислоты и перемешивали в течение часа. Твердые частицы собрали при фильтровании, промыли водой, а затем высушили. Было получено 90 мг соединения, указанного в заглавии, в виде палево-желтых твердых частиц (выход 91%). Температура плавления 110-115^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.6 (1H,s), 7.5-6.9 (3H,m), 4.5- 2.0 (10H, m), 2.8 (3H, d, J = 3.3 Hz), 1.3 (3H,s).

ПРИМЕР 12:
(+)-7-( [1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)- 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К суспензии 400 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 10 мл ацетонитрила добавили 320 мг ДБУ и 300 мг (-)-[1α,5α,6β] -6- амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Твердые частицы собрали при фильтровании, промыли небольшим количеством ацетонитрила, а затем высушили. Было получено 400 мг соединения, указанного в заглавии, в виде белых твердых частиц (выход 76%).

К суспензии 400 мг полученного таким образом соединения, указанного в заглавии, в 8 мл метанола по каплям при комнатной температуре добавляли 1.2 мл водного 1N раствора соляной кислоты, и смесь непрерывно перемешивали в течение часа. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании при повышенном давлении, промыли 5 мл этанола, а затем высушили. Было получено 4.2 г соединения, указанного в заглавии, в форме гидрохлорида в виде белых твердых частиц (выход 95%). Температура плавления > 270^oC
[α]20D

+17.2^o (C=0.5, 1 N-NaOH),
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.67 (1H,s), 8.00 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.7-4.3 (1H,m), 4.2-3.1 (6H,m), 2.7-2.1 (2H,m), 1.27 (3H,s), 1.1-0.8 (4H,m).

ПРИМЕР 13:
(-)-7-([1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)- 1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, гидрохлорид
К суспензии 50 мг 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 2 мл ацетонитрила добавили 70 мг ДБУ и 60 мг (-)-[1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептана. Реакционную смесь нагревали в течение 5 часов при дефлегмации и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 2 мл воды и довели до pH 1, использовав соответствующее количество водного концентрированного раствора соляной кислоты. Образовавшиеся твердые частицы собрали при фильтровании, промыли изопропиловым спиртом, а затем высушили. Было получено 30 мг соединения, указанного в заглавии, в виде палево-желтых твердых частиц (выход 34%). Температура плавления > 270^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.69 (1H,s), 7.83 (1H, dd, J = 12,6 Hz), 4.3-3.8 (2H,m), 3.8-2.8 (4H,m), 2.8-2.0 (3H,m), 1.35 (3H,s), 1.3-1.0 (4H,m).

ПРИМЕР 14:
(+)-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- 1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, гидрохлорид
К суспензии 100 мг 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 2 мл ацетонитрила добавили 130 мг ДБУ и 110 мг (+)-[1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3- азабицикло[3.2.0] гептана. Реакционную смесь нагревали в течение 3 часов при дефлегмации и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 2 мл воды и довели до pH 1, использовав соответствующее количество водного концентрированного раствора соляной кислоты. Образовавшиеся твердые частицы собрали при фильтровании, промыли изопропиловым спиртом, а затем высушили. Было получено 60 мг соединения, указанного в заглавии, в виде палево-желтых твердых частиц (выход 41%). Температура плавления >270^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ : 8.69 (1H,s), 7.83 (1H, dd, J = 13.2 Hz), 4.3-3.8 (2H,m), 2.8-2.0 (4H,m), 1.35 (3H,s), 1.3- 1.0 (4H,m).

ПРИМЕР 15:
1-циклопропил-6,8-дифтор-7-( [1α,5α,6β] -6-гидрокси-1-метил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
К суспензии 150 мг 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 3 мл ацетонитрила добавили 160 мг ДБУ и 150 мг [1α,5α,6β] -6-гидрокси-1-метил-3-азабицикло [3.2.0]гептана. Реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение 4 часов и перемешивали при комнатной температуре в течение всей ночи. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли небольшим количеством ацетонитрила, а затем высушили. Было получено 170 мг соединения, указанного в заглавии, в виде твердых частиц белого цвета (выход 82%). Температура плавления (с разложением) 215-218^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ : 8.65 (1H,s), 7.76 (1H, dd, J = 13.6 Hz, 1.9 Hz), 4.5-3.9 (2H, m), 3.7-3.1 (4H,m), 2.7- 1.8 (3H,m), 1.3 (3H,s), 1.2-1.0 (4H,s).

ПРИМЕР 16:
1-циклопропил-6-фтор-7-( [1α,5α,6β] -6-гидрокси-1-метил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К суспензии 100 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 3 мл ацетонитрила добавили 150 мг ДБУ и 130 мг [1α,5α,6β] -6-гидрокси-1-метил- 3-азабицикло[3.2.0]гептана. Реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение часа, выпаривали при повышенном давлении и перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли небольшим количеством ацетонитрила, а затем высушили. Было получено 70 мг соединения, указанного в заглавии, в виде твердых частиц палево-желтого цвета (выход 53%). Температура плавления (с разложением) 265^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ : 8.55 (1H,s), 7.93 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.7-3.1 (6H,m), 2.8-2.0 (3H,m), 1.32 (3H,s), 1.3- 0.9 (4H,m).

ПРИМЕР 17:
(-)-7-([1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)- 1-циклопропил-6,8-дифтор-5-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
К суспензии 300 мг 1-циклопропил-5-метил-6,7,8-трифтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 10 мл ацетонитрила добавили 230 мг ДБУ и 190 мг (-)- [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил- 3-азабицикло[3.2.0]гептана. Реакционную смесь перемешивали при 60^oC в течение 8 часов и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 3 мл воды, нейтрализовали 10% водным раствором соляной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Твердые частицы собрали при фильтровании, промыли водой, а затем высушили. Было получено 340 мг соединения, указанного в заглавии, в виде твердых частиц белого цвета (выход 84%). Температура плавления 275-280^oC
[α]20D

-221.2^o (C=0.5, ДМСО).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 8.54 (1H,s), 4.3-2.0 (9H,m), 2.71 (3H, d, J = 3.15 Hz), 1.33 (3H,s), 1.2-0.9 (4H,m).

ПРИМЕР 18:
(-)-5-амино-7- [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-5-метил-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота
К суспензии 300 мг 5-амино-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 3 мл диметилсульфоксида (ДМСО) добавили 190 мг (-)- [1α,5α,6β] -6-амино-1-этил- 3-азабицикло[3.2.0]гептана. Реакционную смесь перемешивали при 60^oC в течение 5 часов, а затем охладили до комнатной температуры. После добавления 10 мл воды полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли водой, а затем высушили. Было получено 340 мг соединения, указанного в заглавии, в виде твердых частиц желтого цвета (выход 83%). Температура плавления (с разложением) 196 - 200^oC.

[α]20D

-280.6^o (C=0.5, ДМСО).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.49 (1H,s), 7.19 (2H,s), 4.3-2.0 (9H,m), 1.34 (3H. s), 1.3-0.8 (4H,s).

ПРИМЕР 19:
(-)-7- [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)- 1-t-бутил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К суспензии 300 мг 1-трет-бутил-7-хлор-6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила добавили 150 мг (-)- [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил- 3-азабицикло[3.2.0]гептана. После перемешивали в течение 2 часов при 70^oC, реакционную смесь охладили до комнатной температуры и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 3 мл воды, нейтрализовали 5% водным раствором соляной кислоты и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Твердые частицы собрали при фильтровании, промыли водой, а затем высушили. Было получено 260 мг соединения, указанного в заглавии, в виде твердых частиц палево-желтого цвета (выход 67%). Температура плавления 134-138^oC
[α]20D

-20.4^o (C=0.5, ДМСО).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 8.87 (1H,s), 8.0б (1H, d, J= 12.9 Hz), 4.5-2.0 (8H, m), 1.90 (9H,s), 1.39 (3H,s).

ПРИМЕР 20:
(-)-7- [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-8- хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
К суспензии 300 мг 8-хлор-1-циклопропил-6,7-дифтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 4 мл ацетонитрила добавили 190 мг ДБУ и 150 мг (-)- [1α,5α,6β] -6- амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептана. После перемешивания в течение 3 часов при 50^oC реакционную смесь перемешивали еще при комнатной температуре в течение всей ночи. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли небольшим количеством ацетонитрила, а затем высушили. Было получено 290 мг соединения, указанного в заглавии, в виде твердых частиц белого цвета (выход 71%). Температура плавления 222-228^oC
[α]20D

-111.2^o (C=0.5, ДМСО),
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 8.77 (1H,s), 7.88 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.5-4.0 (1H, m), 4.0-3.2 (4H,m), 2.9-2.5 (2H,m), 2.3- 2.0 (2H,m), 1.0-0.7 (4H,m).

ПРИМЕР 21:
(-)-7- [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1- (2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К суспензии 200 мг 7-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 2 мл ацетонитрила добавили 140 мг ДБУ и 140 мг (-)- [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил- 3-азабицикло[3.2.0]гептана. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 3 мл воды, нейтрализовали 5% водным раствором соляной кислоты и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли водой, а затем высушили. Было получено 210 мг соединения, указанного в заглавии, в виде белых твердых частиц (выход 84%). Температура плавления 123-127^oC
[α]20D

-17.0^o (C=0.5, ДМСО).

¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ : 8.7 (1H,s), 8.0 (1H, d, J=12.7 Hz), 7.8-7.0 (3H,m), 4.0-3.2 (4H,m), 3.1-2.5 (2H,m), 2.2-1.8 (2H,m), 1.2 (3H,s).

ПРИМЕР 22:
(-)-7-[1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6- фтор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

К суспензии 200 мг 7-хлор-6-фтор-1-(4-фторфенил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 2 мл ацетонитрила добавили 140 мг ДБУ и 140 мг (-)- [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептана. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 3 мл воды, нейтрализовали 5% водным раствором соляной кислоты и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Твердые частицы собрали при фильтровании, промыли водой, а затем высушили. Было получено 140 мг соединения, указанного в заглавии, в виде белых твердых частиц (выход 56%). Температура плавления 250-253^oC
[α]20D

-37.6^o (C=0.5, ДМСО).

¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ : 8.6 (1H,s), 8.0 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.8-7.1 (4H,m), 4.1-3.2 (4H,m), 3.1-2.5 (2H,m), 2.3-1.8 (2H,m), 1.2 (3H,s).

ПРИМЕР 23:
7- [1α,5α,6β] -6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
К суспензии 120 мг 1-циклопропил-1,4-дигидро-6,7,8-трифтор- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 10 мл ацетонитрила добавили 100 мг ДБУ и 150 мг [1α,5α,6β] -6-амино-5-метил-3- азабицикло[3.2.0]гептана. После дефлегмации в течение 10 часов при 80^oC реакционную смесь охладили до комнатной температуры и оставили на ночь. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании при повышенном давлении, промыли изопропиловым эфиром, а затем высушили. Получили 90 мг соединения, указанного в заглавии (выход 55%). Температура плавления (с разложением) 235 - 240^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ : 8.68 (1H,s), 8.08 (2H, brs.), 7.81 (1H, dd, J= 2 Hz), 4.2-3.5 (6H,m), 3.0-2.5 (1H,m), 2.2- 1.8 (2H,m), 1.4 (3H,s), 1.2-0.9 (4H,m).

ПРИМЕР 24:
7- [1α,5α,6β] -6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-6-фтор- 1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К суспензии 200 мг 7-хлор-1,4-дигидро-1-(4-фторфенил)- 6-фтор-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила добавили 110 мг ДБУ и 100 мг [1α,5α,6β] -6-амино-5- метил-3-азабицикло[3.2.0]гептана. Смесь перемешивали в течение часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 2 мл дистиллированной воды. Полученный раствор нейтрализовали 10% водным раствором соляной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Образовавшиеся твердые частицы собирали при фильтровании, промыли небольшим количеством дистиллированной воды, а затем изопропиловым эфиром, и высушили. Было получено 220 мг соединения, указанного в заглавии (выход 79%). Температура плавления (с разложением) 253 - 255^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ : 8.63 (1H,s), 8.05 (1H, d, J = 12,9 Hz), 7.6-7.3 (4H, m), 4.4-4.1 (1H,m), 3.70-3.35 (2H,m), 2.5-2,1 (2H,m). 1.7-1.3 (4H.m), 1.22 (3H,s).

ПРИМЕР 25:
8-хлор-1-циклопропил-7- [1α,5α,6β] -6-амино-5-метил-3-азабицикло [3.2.0] гептан-3-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
К суспензии 200 мг 8-хлор-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила добавили 130 мг ДБУ и 100 мг [1α,5α,6β] -6-амино-5-метил-3-азабицикло [3.2.0]гептана. Смесь подвергали дефлегмации в течение 4 часов при 80^oC. Растворитель выпарили при повышенном давлении. Остаток растворили в 3 мл дистиллированной воды. Полученный раствор нейтрализовали 5% водным раствором соляной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании при повышенном давлении, промыли дистиллированной водой, а затем изопропиловым эфиром, и после этого высушили. Получили 140 мг соединения, указанного в заглавии (выход 54%). Температура плавления 175 - 178^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ : 8.85 (1H,s), 7.91 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.5-4.3 (1H, m), 3.9-3.7 (1H,m), 3.6-3.0 (4H,m), 2.5- 2.3 (2H,s), 2.0-1.8 (1H,m), 1.34 (3H,s), 1.1-0.9 (4H,m).

ПРИМЕР 26:
7-([1α,5α,6β]-6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К суспензии 180 мг 7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-6- фтор-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила добавили 130 мг ДБУ и 100 мг [1α,5α,6β] -6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептана. Реакционную смесь перемешивали при 50^oC в течение 1.5 часа и охладили до комнатной температуры. Образовавшиеся твердые частицы собрали при фильтровании, промыли изопропиловым спиртом, а затем высушили. Было получено 200 мг соединения, указанного в заглавии (выход 84 %). Температура плавления (с разложением) 265 - 270^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ : 8.55 (1H,s), 7.94 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.5-4.3 (1H, m), 4.1-3.8 (1H,m), 3.7-3.3 (4H,m), 2.7- 2.4 (2H,m), 1.9-1.6 (1H,m), 1.37 (3H,s), 1.3-1.1 (4H,m).

ПРИМЕР 27:
1-(2,4-дифторфенил)-7-([1α,5α,6β] -6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

К суспензии 200 мг 7-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро- 6-фтор-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила добавили 110 мг ДБУ и 100 мг [1α,5α,6β] -6-амино-5- метил-3-азабицикло[3.2.0] гептана. Смесь перемешивали при температуре от 30 до 40^oC в течение часа. Растворитель выпарили при повышенном давлении. Остаток растворили в 2 мл дистиллированной воды. Полученный раствор довели до pH 6-7, использовав 5% водный раствор соляной кислоты, и перемешивали на ледяной бане в течение 30 мин. Образовавшиеся твердые частицы собрали при фильтровании, промыли сначала небольшим количеством дистиллированной воды, а потом изопропиловым спиртом, и высушили. Было получено 220 мг соединения, указанного в заглавии (выход 88%). Температура плавления 110 - 115^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ : 8.80 (1H,s), 8.08 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.9-7.2 (3H,m), 4.2-4.0 (1H,m), 3.6-3.1 (4H,m), 2.7-2.3 (2H,m), 1.8-1.5 (1H, m), 1.27 (3H,s).

ПРИМЕР 28:
(-)-7-(-6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-окco-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К суспензии 100 мг 7-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро- 6-фтор-5-фенил-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 4 мл ацетонитрила добавили 80 мг ДБУ и 70 мг (-)- [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3- азабицикло[3.2.0] гептана. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 50^oC. Растворитель выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 1 мл дистиллированной воды. Полученный раствор нейтрализовали 5% водным раствором соляной кислоты. Образовавшиеся твердые частицы собрали при фильтровании, промыли изопропиловым эфиром, а затем высушили. Было получено 100 мг соединения, указанного в заглавии (выход 80.6%). Температура плавления 113 - 115^oC
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 8.6 (1H,s), 7.6-6.8 (3H,m), 4.5- 2.0 (10H,m), 2.8 (3H, d, J=3.2 Hz)), 1.3 (3H,s).

ПРИМЕР 29:
1-циклопропил-7-( [1α,5α,6β] -6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
К суспензии 250 мг 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 5 мл диметилсульфоксида добавили 250 мг [1α,5α,6β]-6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0] гептана. Реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение 8 часов при температуре от 60 до 80^oC, а затем охладили до комнатной температуры. В эту смесь вылили 5 мл дистиллированной воды. Образовавшиеся твердые частицы собрали при фильтровании, промыли изопропиловым спиртом, а затем высушили. Было получено 280 мг соединения, указанного в заглавии (выход 84.3%). Температура плавления 235 - 240^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ : 8.26 (1H,s), 7.71 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J=12 Hz), 4.8-4.4 (3H, m), 3.9-3.3 (4H, m), 3.3- 2.85 (1H,s), 2.8-2.2 (2H,m), 1.9-1.5 (1H,m), 1.4-1.05 (4H, d, J=6.2Hz).

ПРИМЕР 30:
5-амино-1-циклопропил-7-([1α,5α,6β]-6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
К суспензии 300 мг 5-амино-1-циклопропил-6,7,8-трифтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 5 мл диметилсульфоксида добавили 250 мг [1α,5α,6β] -6-гидрокси-3- азабицикло[3.2.0] гептана. Реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение 5 часов при 90^oC, а затем охладили до комнатной температуры. В эту смесь вылили 5 мл дистиллированной воды. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли изопропиловым спиртом, а затем высушили. Было получено 150 мг соединения, указанного в заглавии (выход 38%). Температура плавления (с разложением) 220^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ : 8.48 (1H,s), 4.4-3.8 (3H,m), 3.8- 2.8 (5H, m), 1.9-1.5 (1H,s), 1.3-0.9 (4H,m).

ПРИМЕР 31:
1-циклопропил-7-( [1α,5α,6β] -6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
К суспензии 110 мг 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 3 мл ацетонитрила добавили 100 мг ДБУ и 100 мг [1α,5α,6β] -6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0] гептана. Реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение часа, а затем оставили при комнатной температуре на 5 часов. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли изопропиловым эфиром, а затем высушили. Было получено 100 мг соединения, указанного в заглавии (выход 69%). Температура плавления (с разложением) 190-200^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ : 8.61 (1H,s), 4.3-3.84 (3H,m), 3.80-3.25 (4H,m), 3.20-2.85 (1H,m), 2.77 (3H, dd, J=3.12 Hz, J=1.41 Hz), 2.65-2.1 (2H, m), 1.80-1.35 (1H,m), 1.32-1.0 (4H,m).

ПРИМЕР 32:
1-циклопропил-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)- 6,8-дифтор-1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
К суспензии 200 мг 1-циклопропил-1,4-дигидро-5-метил- 6,7,8-трифтор-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила добавили 153 мг ДБУ и 230 мг [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептана. Реакционную смесь нагревали при дефлегмации при 100^oC в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры полученный раствор выпаривали при повышенном давлении. К остатку добавили 10 мл дистиллированной воды. Полученный раствор нейтрализовали 10% водным раствором соляной кислоты. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли сначала небольшим количеством дистиллированной воды, а затем изопропиловым эфиром, и потом высушили. Было получено 120 мг соединения, указанного в заглавии (выход 46%). Температура плавления 260^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ : 8.26 (1H,s), 8.5-7.7 (2H, brs), 4.3-3.5 (6H, m), 3.5-2.8 (3H, m), 2.74 (3H, d, J=3.2 Hz), 2.2- 1.7 (1H,m), 3.9-3.3 (4H,m), 3.3-2.85 (1H,s), 1.3-1.1 (4H,m).

ПРИМЕР 33:
1-циклопропил-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
К суспензии 200 мг 1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6,7,8- трифтор-3-хинолинкарбоновой кислоты в 6 мл ацетонитрила добавили 160 мг ДБУ и 240 мг [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло [3.2.0]гептана. Реакционную смесь нагревали при дефлегмации при 80^oC в течение 10 часов, затем охладили до комнатной температуры и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 5 мл дистиллированной воды. Полученный раствор нейтрализовали 10% водным раствором соляной кислоты. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании при повышенном давлении, промыли сначала небольшим количеством дистиллированной воды, а затем изопропиловым спиртом, и высушили. Было получено 160 мг соединения, указанного в заглавии (выход 60%). Температура плавления 240^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ : 8.71 (1H,s), 3.4-7.8 (2H, brs), 7.86 (1H, dd, J=2 Hz, 12 Hz), 4.4-3.4 (6H,m), 3.4-2.6 (3H,m), 2.1-1.6 (1H,m), 1.4-1.1 (4H,m).

ПРИМЕР 34:
5-амино-1-циклопропил-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
К суспензии 180 мг 5-амино-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо- 6,7,8-трифтор-3-хинолинкарбоновой кислоты в 2.2 мл диметилсульфоксида добавили 270 мг [1α,5α,6β] -амино-3-азабицикло[3.2.0] гептана. Реакционную смесь нагревали при дефлегмации при 80^oC в течение 5 часов, затем охладили до комнатной температуры. Остаток растворили в 5 мл дистиллированной воды. Полученный раствор довели до pH 1-2, использовав 10% водный раствор соляной кислоты. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании и промыли изопропиловым спиртом. Обработанные таким образом твердые частицы добавили к 20 мл метилового спирта и растворили в нем при нагревании. Полученный раствор поместили в холодильник на 24 часа. Образовавшиеся при этом палево-желтые твердые частицы собрали при фильтровании при повышенном давлении, промыли изопропиловым спиртом, а затем высушили при 50^oC и повышенном давлении. Было получено 130 мг соединения, указанного в заглавии (выход 50%). Температура плавления (с разложением) 243 - 245^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ : 8.48 (1H,s), 8.1 (2H, brs), 4.3-3.3 (7H,m), 3.2-2.7 (3H,m), 1.2-0.9 (4H,m).

ПРИМЕР 35:
1-циклопропил-7-( [1α,5α,6β] -6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К суспензии 200 мг 7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-6- фтор-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила добавили 150 мг ДБУ и 260 мг [1α,5α,6β] -6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0] гептана. Реакционную смесь подвергали дефлегмации при 80^oC в течение 30 минут, затем выпаривали при повышенном давлении. После выливания 5 мл дистиллированной воды полученную смесь нейтрализовали 5% водным раствором
соляной кислоты. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании при повышенном давлении, а затем высушили. Было получено 160 мг соединения, указанного в заглавии (выход 63%). Температура плавления 243^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.51 (1H,s), 7.96 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.7-4.05 (3H, m), 4.0-3.4 (5H,m), 3.2-3.0 (1H,m), 2.7-2.5 (2H,m), 1.2-1.0 (4H,m).

ПРИМЕР 36:
1-циклопропил-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К суспензии 100 мг 7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-6- фтор-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 4 мл ацетонитрила добавили 90 мг ДБУ и 110 мг [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептана. После дефлегмации при 80^oC в течение часа реакционную смесь охладили до комнатной температуры и оставили на всю ночь. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли изопропиловым эфиром, а затем высушили. Было получено 70 мг соединения, указанного в заглавии (выход 55%). Температура плавления (с разложением) 242^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.60 (1H,s), 8.2 (2H, brs), 8.00 (1H, d, J= 13.0 Hz), 4.6-2.9 (8H,m), 2.6-2.4 (1H,m), 1.2-0.95 (4H,m).

ПРИМЕР 37:
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновая кислота
К суспензии 260 мг 7-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро- 6-фтор-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 4 мл ацетонитрила добавили 280 мг ДБУ и 110 мг [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил- 3-азабицикло[3.2.0]гептана. После дефлегмации при 80^oC в течение 12 часов реакционную смесь охладили до комнатной температуры и оставили на всю ночь. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли изопропиловым эфиром, а затем высушили. Было получено 156 мг соединения, указанного в заглавии (выход 49.5%). Температура плавления 200^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.83 (1H,s), 8.14 (1H, d, J = 12,0 Hz), 8.2-7.3 (3H,m), 4.5-2.7 (8H,m), 2.4-1.6 (1H,m).

ПРИМЕР 38:
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1,4-дигидро- 6-фтор-1-(4-фторфенил)-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К суспензии 200 мг 7-хлор-1,4-дигидро-6-фтор-1-(4-фторфенил)-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила добавили 110 мг ДБУ и 80 мг [1α,5α,6β] -6-амино- 3-азабицикло[3.2.0]гептана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель - ацетонитрил - выпарили при повышенном давлении. Полученный раствор довели до pH 6-7 с помощью 10% водного раствора соляной кислоты. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли сначала небольшим количеством дистиллированной воды, а потом изопропиловым эфиром, и затем высушили. Было получено 200 мг соединения, указанного в заглавии (выход 82%). Температура плавления (с разложением) 275 - 277^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.65 (1H,s), 8.14 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.8-7.3 (4H,m), 4.3-1.5 (9H,m).

ПРИМЕР 39:
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-8-хлор-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
К суспензии 200 мг 8-хлор-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 3 мл ацетонитрила добавили 140 мг ДБУ и 100 мг [1α,5α,6β] -6-амино-3- азабицикло[3.2.0]гептана. Реакционную смесь подвергали дефлегмации при 80^oC в течение 6 часов, а затем охладили до комнатной температуры. Растворитель выпаривали при повышенном давлении. После выливания 3 мл дистиллированной воды полученную смесь нейтрализовали 5% водным раствором соляной кислоты. Образовавшиеся при этом твердые частицы отфильтровали и добавили 3 мл этилового спирта. После растворения твердых частиц при нагревании полученный при этом раствор поместили в холодильник на 12 часов. Образовавшиеся твердые частицы собрали при фильтровании при повышенном давлении и промыли изопропиловым спиртом. После высушивания было получено 80 мг соединения, указанного в заглавии (выход 31%). Температура плавления (с разложением) 205 - 207^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 9.20 (1H,s), 8.2 (1H, d, J = = 12.8 Hz), 4.8-4.2 (1H, m), 4.2-3.6 (4H,m), 3.5-2.8 (3H,m), 2.4- 2.0 (2H,m), 1.3-1.1 (4H,m).

ПРИМЕР 40:
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-6-фтор-5-метил-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновая кислота
К суспензии 130 мг 7-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро- 6-фтор-5-метил-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 4 мл ацетонитрила добавили 90 мг ДБУ и 80 мг [1α,5α,6β] -6-амино-3- азабицикло[3.2.0] гептана. Реакционную смесь перемешивали при 50^oC в течение 3 часов, а затем выпаривали при повышенном давлении. После выливания 2 мл дистиллированной воды полученный раствор нейтрализовали 5% водным раствором соляной кислоты. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании при повышенном давлении, промыли сначала небольшим количеством дистиллированной воды, а потом изопропиловым эфиром и высушили. Было получено 120 мг соединения, указанного в заглавии (выход 77%). Температура плавления (с разложением) 130 - 135^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.76 (1H,s), 8.10 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.85-7.17 (3H,m), 4.2-4.0 (1H,m), 3.8-3.3 (4H,m), 3.2-2.9 (2H,m), 2.75 (3H, d, J = 3.36 Hz), 2.35-2.0 (1H,m), 1.75- 1.5 (1H,m).

ПРИМЕР 41:
(-)-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К суспензии 180 мг 7-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-6- фтор-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила добавили 100 мг ДБУ и 80 мг (-)- [1α,5α,6β] -6-амино- 3-азабицикло[3.2.0]гептана. Полученную смесь перемешивали при 50^oC в течение 2 часов. Была повторена такая же методика, что и в примере 37. В результате было получено 80 мг соединения, указанного в заглавии (выход 37%). Температура плавления 200^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.83 (1H,s), 8.13 (1H,s), 8.3- 7.25 (3H,m), 4.6-4.1 (1H, m), 3.8-3.3 (4H,m), 3.2-2.9 (2H,m), 2.4- 2.0 (1H,m), 1.6-1.4 (1H,m).

ПРИМЕР 42:
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1-(трет-бутил)- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К суспензии 200 мг 1-(трет-бутил)-7-хлор-1,4-дигидро-6- фтор-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 3 мл ацетонитрила добавили 130 мг ДБУ и [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан. Полученную смесь перемешивали при 70^oC в течение часа. Была повторена такая же методика, что и в примере 39. В результате было получено 100 мг соединения, указанного в заглавии (выход 40%). Температура плавления 230-233^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.86 (1H,s), 8.02 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.3-4.15 (1H,m), 3.83-3.63 (4H,m), 3.12-3.0 (2H.m), 2.54- 2.25 (2H,m), 1.89 (9H,m).

ПРИМЕР 43:
(-)-7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1- циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-5-метил-1,8-нафтиридин-3- карбоновая кислота
К суспензии 140 мг 7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор- 5-метил-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 4 мл ацетонитрила добавили 100 мг ДБУ и 80 мг [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Была повторена такая же методика, что и в примере 39. В результате было получено 80 мг соединения, указанного в заглавии (выход 45%). Температура плавления 140-145^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.72 (1H,s), 4.5-4.2 (1H, m), 4.10-3.90 (1H, m), 3.7-3.3 (4H,m), 2.75 (3H, d, J = 3.2 Hz), 2.7- 2.4 (2H,m), 1.9-1.6 (2H, m), 1.3-1.1 (4H,m).

ПРИМЕР 44:
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1- циклопропил-6-фтор-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
100 мг 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-метокси-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 120 мг [1α,5α,6β]-6-амино-1-метил- 3-азабицикло[3.2.0]гептана добавили к 2 мл ДМСО. Полученную смесь нагревали при температуре от 80 до 90^oC в течение 2 часов. К реакционному раствору добавили 5 мл воды. Полученный раствор довели до pH 7, использовав 5% водный раствор соляной кислоты, и затем дважды провели экстракцию 30 мл хлороформа. Слой хлороформа удалили и выпарили при повышенном давлении. К остатку добавили небольшое количество воды и этанола. Полученный раствор перемешивали в течение часа при комнатной температуре. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, а затем высушили. Было получено 20 мг соединения, указанного в заглавии, в виде белых твердых частиц (выход 15%). Температура плавления 195-200^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.73 (1H,s), 7.77 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.3-1.9 (9H,m), 3.65 (3H,s), 1.35 (3H,s).

ПРИМЕР 45:
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)- 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К суспензии 95 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 3 мл ацетонитрила добавили 100 мг ДБУ и 93 мг [1α,5α,6β] -6-амино-1-метил-3-азабицикло [3.2.0] гептана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в воде и нейтрализовали 10% водным раствором соляной кислоты. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, а затем высушили. Было получено 98 мг соединения, указанного в заглавии, в виде светло-желтых твердых частиц (выход 78%). Температура плавления (с разложением) 237-240^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.52 (1H,s), 7.94 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.3-3.4 (6H,m), 2.9-2.7 (1H,m), 2.5-2.0 (2H,m), 1.37 (3H,s), 1.3-1.0 (4H,m).

ПРИМЕР 46:
8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-7-( [1α,5α,6β] -1-метил-6-метиламино- 3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота
К суспензии 100 мг 8-хлор-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 2 мл ацетонитрила добавили 60 мг ДБУ и 60 мг [1α,5α,6β] -1-метил-6-метиламино-3- азабицикло[3.2.0] гептана в 1 мл ацетонитрила. Реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение 18 часов и выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 3 мл воды, довели до pH 7 с помощью 5% водного раствора соляной кислоты и оставили на ночь в холодильнике. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли небольшим количеством воды и простого эфира, а затем высушили. Было получено 30 мг соединения, указанного в заглавии, в виде светло-желтых твердых частиц (выход 21%). Температура плавления 250 - 255^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.87 (1H,s), 7.94 (1H, d. J = 12.8 Hz), 4.6-4.2 (1H,m), 4.0-2.0 (8H,m), 2.46 (3H,s), 1.36 (3H,m), 1.3-0.8 (4H,m).

ПРИМЕР 47:
1-циклопропил-6,8-дифтор-7-( [1α,5α,6β] -1-метил-6-метиламино-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
К суспензии 100 мг 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 2 мл ацетонитрила добавили 60 мг ДБУ и 60 мг [1α,5α,6β] -1-метил-6-метиламино-3-азабицикло[3.2.0] гептана в 1 мл ацетонитрила. Реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение 18 часов. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли небольшим количеством ацетонитрила, а затем высушили. Было получено 65 мг соединения, указанного в заглавии, в виде белых твердых частиц (выход 46%). Температура плавления (с разложением) 260 - 265^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.64 (1H,s), 7.78 (1H, dd, J = 13.6 Hz, 1.84 Hz), 4.2-2.0 (9H,m), 2.50 (3H.s), 1.32 (3H,s), 1.3-0.9 (4H,m).

ПРИМЕР 48:
1-циклопропил-6-фтор-7-( [1α,5α,6β] -1-метил-6-метиламино-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К суспензии 100 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 2 мл ацетонитрила добавили 60 мг ДБУ и 60 мг [1α,5α,6β] -1-метил-6-метиламино-3-азабицикло [3.2.0]гептана в 1 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли небольшим количеством ацетонитрила, а затем высушили. Было получено 102 мг соединения, указанного в заглавии, в виде белых твердых частиц (выход 74%). Температура плавления (с разложением) 245 - 250^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.58 (1H,s), 8.01 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.5-1.9 (9H,m), 2.40 (3H,s), 1.37 (3H,s), 1.3- 0.9 (4H,m).

ПРИМЕР 49:
7-( [1α,5α,6β] -6-aминo-3-aзaбициклo[3.2.0]гептан-3-ил)-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К суспензии 140 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила добавили 140 мг ДБУ и 70 мг [1α,5α,6β] -6-амино-3- азабицикло[3.2.0]гептана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли небольшим количеством ацетонитрила, а затем перекристаллизовали из этанола. Было получено 120 мг соединения, указанного в заглавии, в виде белого порошка (выход 68%). Температура плавления 225 - 230^oC
¹H-NMR (DMCO-d₆ + TFA-d) δ: 8.54 (1H,s), 8.17 (2H, brs), 7.95 (1H, d, J= 12.8 Hz), 4.5-1.8 (10H,m), 1.2-1.0 (4H,m).

ПРИМЕР 50:
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1-циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
К суспензии 100 мг 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 4 мл ацетонитрила добавили 60 мг ДБУ и 60 мг [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептана. После нагревания при дефлегмации в течение 2 часов реакционную смесь охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение часа. Образовавшиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли небольшим количеством ацетонитрила, а затем высушили. Было получено 90 мг соединения, указанного в заглавии, в виде белых твердых частиц (выход 69%). Температура плавления (с разложением) 250^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.63 (1H,s), 8.16 (2H, brs), 7.75 (1H, dd, J=12.8 Hz, 1.44 Hz), 4.3-1.8 (10H,m), 1.2- 1.0 (4H,m).

ПРИМЕР 51:
7-( [1α,5α,6β] -6-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновая кислота
Смесь 100 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 70 мг [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло [4.2.0] октана и 30 мг ДБУ в 5 мл ацетонитрила перемешивали в течение 3 часов при 40^oC. Растворители выпарили при повышенном давлении, и затем добавили 4 мл этанола. К полученному раствору для полного растворения остатка добавили 4 - 5 капель концентрированной соляной кислоты. Осажденные таким образом твердые частицы отфильтровали при повышенном давлении, промыли этанолом, а затем высушили. Было получено 100 мг соединения, указанного в заглавии (выход 69%). Температура плавления (с разложением) 282 - 284^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.594 (1H, s), 8,70-2.95 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.90-3.10 (6H,m), 3.10-1.40 (4H,m).

ПРИМЕР 52:
7-( [1α,5α,6β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Была повторена такая же методика, что и в примере 51. Использовав 100 мг 7-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 30 мг ДБУ и 70 мг [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октана получили 92 мг соединения, указанного в заглавии (выход 74%). Температура плавления 267 - 268^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.83 (1H,s), 8.29 (1H, d. J=13 Hz), 7.91-2.70 (3H, m), 4.50-1.40 (13H,m), 4.50-1.40 (13H,m).

ПРИМЕР 53:
7-( [1α,5α,6β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-4-фторфенил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, гидрохлорид
Была повторена такая же методика, что и в примере 51. Использовав 100 мг 7-хлор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 30 мг ДБУ и 70 мг [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октана, получили 108 мг соединения, указанного в заглавии (выход 88%). Температура плавления 258 - 260^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆) : 11.17 (1H,s), 10.89 (2H, brs), 8.10 (1H, d, J=13 Hz), 7.88-7.25 (4H,m), 4.54-1.23 (11H,m).

ПРИМЕР 54:
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-циклопропил- 6,8-дифтор-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 100 мг 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 60 мг [1α,6α,8β] -8-амино-3- азабицикло[4.2.0]октана в 3 мл ацетонитрила нагревали при дефлегмации с перемешиванием в течение 4 часов, а затем охладили до комнатной температуры. Осажденные таким образом твердые частицы отфильтровали и промыли ацетонитрилом. Полученные загрязненные твердые частицы суспендировали в 3 мл воды. Для осаждения твердых частиц эту суспензию довели до pH 6 -7 с помощью раствора разбавленной соляной кислоты. После охлаждения на водяной бане твердые частицы собрали при фильтровании, промыли сначала холодной водой, а затем ацетонитрилом, и высушили. Было получено 100 мг соединения, указанного в заглавии (выход 72%). Температура плавления 183 - 185^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ: 8.68 (1H,s), 8.00 (2H, brs), 7.81 (1H, dd, J=12 Hz, J=2 Hz), 4.08-1.40 (11H,m), 1.10 (4H,m).

ПРИМЕР 55:
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-8-хлор-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
Была повторена такая же методика, что и в примере 54. Использовав 100 мг 8-хлор-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 60 мг [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло [4.2.0]октана, было получено 86 мг соединения, указанного в заглавии (выход 67%). Температура плавления 135 - 137^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.8 (1H,s), 7.9 (1H, d, J=12.8 Hz), 4.3-1.5 (14H,m), 1.5-0.9 (4H,m).

ПРИМЕР 56:
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-5-амино-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
Суспензию 100 мг 5-амино-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 60 мг [1α,6α,8β] -8-амино- 3-азабицикло[4.2.0] октана в 5 мл ацетонитрила нагревали при дефлегмации с перемешиванием в течение 5 часов, летучее вещество выпаривали при повышенном давлении. К остатку добавили 5 мл воды. Для полного растворения остатка добавили небольшое количество разбавленного водного раствора гидроксида натрия. Раствор довели до pH 2 -3 с помощью водного раствора разбавленной соляной кислоты. Осадившиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли водой, а затем суспендировали в 5 мл ацетонитрила. Затем твердые частицы перемешивали в течение 30 мин, собрали при фильтровании и высушили. Было получено 75 мг соединения, указанного в заглавии (выход 55%). Температура плавления 223 - 226^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.77 (1H,s), 4.2-1.3 (12H,m), 1.3- 0.8 (4H,m).

ПРИМЕР 57:
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
Была повторена такая же методика, как в примере 56. Использовав 100 мг 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 50 мг [1α,6α,8β] -8-амино-3- азабицикло[4.2.0]октана, было получено 104 мг соединения, указанного в заглавии (выход 74%). Температура плавления 193 - 195^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.6 (1H,s), 7.8 (1H, d, J=14 Hz), 7.5 (1H,d, J=8.0 Hz), 1.5-0.9 (4H,m).

ПРИМЕР 58:
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-5-метил-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
Суспензию 100 мг 5-метил-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 60 мг [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октана в 3 мл ацетонитрила нагревали при дефлегмации с перемешиванием в течение часа, а затем охладили до комнатной температуры. Осадившиеся при этом твердые частицы отфильтровали и суспендировали в 3 мл воды. Для полного растворения твердых частиц pH этой
суспензии довели до 11-12 с помощью небольшого количества разбавленного раствора гидроксида натрия. По завершении нейтрализации остались следы нерастворимых примесей. Эти примеси отфильтровали. Фильтрат довели до pH 2 -3 с помощью небольшого количества разбавленного раствора гидроксида натрия и затем охладили на ледяной бане. Осадившиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, промыли холодной водой, а затем высушили. Было получено 84 мг соединения, указанного в заглавии (выход 62%). Температура плавления 232 - 236^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 8.6 (1H,s), 4.3-3.1 (6H,m), 2.7 (3H, d, J=4 Hz), 2.6-1.4 (6H,m), 1.3-0.9 (4H,m).

ПРИМЕР 59:
7-([1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-6-фтор-1-трет-бутил- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Суспензию 100 мг 7-хлор-6-фтор-1-трет-бутил-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 60 мг [1α,6α,8β] -6-амино-3-азабицикло[4.2.0] октана в 5 мл ацетонитрила перемешивали при дефлегмации в течение 30 мин. Раствор охладили до комнатной температуры. Небольшие количества осадившихся твердых частиц отфильтровали. Фильтрат выпаривали при повышенном давлении. К остатку добавили по каплям водный раствор разбавленной соляной кислоты до нейтрализации. Осадившиеся при этом твердые частицы собрали при фильтровании, а затем высушили. Было получено 93 мг соединения, указанного в заглавии (выход 71%). Температура плавления 218 - 223^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA-d) δ : 8.90 (1H,s), 8.09 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.80-2.35 (11H,m), 1.90 (9H,s).

ПРИМЕР 60:
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-8-хлор-6- фтор-5-метил-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
Суспензию 100 мг 8-хлор-6,7-дифтор-5-метил-1-циклопропил-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 6 мг [1α,6α,8β] -8-амино-3- азабицикло[4.2.0] октана в 3 мл ацетонитрила нагревали при дефлегмации с перемешиванием в течение 4 часов, промыли небольшим количеством холодной воды, а затем высушили. Было получено 55 мг соединения, указанного в заглавии, в виде светло-желтых твердых частиц (выход 48%). Температура плавления 162 - 166^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 8.78 (1H,s), 4.60-2.90 (5H,m), 2.70 (3H, d, J=3.2 Hz), 2.30-1.40 (6H,m), 0.85 (4H,m).

ПРИМЕР 61:
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)- 1-циклопропил-5-метил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота
Суспензию 100 мг 1-циклопропил-5-амино-6,7-дифтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 40 мг [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октана в 8 мл ацетонитрила нагревали при дефлегмации с перемешиванием в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры летучий растворитель выпаривали при повышенном давлении. К остатку добавили 5 мл воды и небольшое количество разбавленного водного раствора гидроксида натрия. Небольшое количество нерастворившихся твердых частиц отфильтровали. Фильтрат довели до pH 7 с помощью разбавленного раствора соляной кислоты. Осадившиеся вначале влажные желтоватые твердые частицы отфильтровали. Осадившиеся потом светло-желтые твердые частицы собрали при фильтровании, промыли водой, а затем высушили. Было получено 64 мг соединения, указанного в заглавии (выход 46%). Температура плавления 172 - 175^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 8.54 (1H,s), 7.38 (1H, d, J=8 Hz), 4.40-3.09 (5H, m), 2.75 (3H, d, J=4 Hz), 2.40-1.45 (6H,m), 0.40- 0.90 (4H,m).

ПРИМЕР 62:
(+)-7-( [1α,6α,8β]-8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил-)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Была повторена такая же методика, что и в примере 51. Использовав 100 мг 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 50 мг (-)- [1α,6α,8β] -3- азабицикло[4.2.0]октана, полученных ранее в разделе "Препарат 19", получили 110 мг соединения, указанного в заглавии (выход 76%). Температура плавления 285 - 287^oC
[α]20D

+50.6^o (C=0.33, ДМСО)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 8.59 (1H,s), 8.02 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.90-7.10 (6H,m), 3.10-1.40 (6H,m), 1.40-0.80 (4H,m).

ПРИМЕР 63:
(-)-7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил-)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Суспензию 100 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 50 мг (+)-[1α,5α,6β] -8-амино-3- азабицикло[4.2.0] октана, полученных ранее в разделе "Препарат 25", в 5 мл ацетонитрила перемешивали в течение 3 часов при температуре от 40 до 50^oC. Полученный раствор охладили до комнатной температуры и к нему добавили 3 - 4 капли уксусной кислоты. Образовавшиеся осадки отфильтровали и промыли холодным ацетонитрилом. Образовавшиеся при этом твердые частицы дважды перекристаллизовывали из смеси хлороформа и этанола (3:2). Было получено 70 мг соединения, указанного в заглавии (выход 53%). Температура плавления 204 - 206^oC
[α]20D

-38.8^o (C=0.4, ДМСО)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 8.51 (1H,s), 7.98 (1H, d, J=14.6Hz), 6.80-5.80 (2H, brs), 4.60-1.30 (12H,m), 1.30-0.90 (4H,m).

ПРИМЕР 64:
(-)-7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1-циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
К суспензии 0.8 г 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 0.51 г (-)- [1α,6α,8β] -8-aмино-3-азабицикло[4.2.0] oктaнa в 10 мл ацетонитрила, для того, чтобы осветлить раствор, по каплям добавляли ДБУ. Полученный раствор охладили до -20^oC. Осадки собрали при фильтровании и промыли холодным ацетонитрилом. Полученные твердые частицы перекристаллизовали из смеси хлороформа и этанола (3:1). Было получено 0.78 г соединения, указанного в заглавии, как почти бесцветные твердые частицы (выход 78%). Температура плавления 186 - 190^oC.

[α]20D

- 8.2^o (C=1.0, CHCl₃)
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA) δ : 8.68 (1H,s), 8.00 (2H, brs), 7.81 (1H, dd, J= 12 Hz, J=2 Hz), 4.08-1.40 (11H,m), 1.10 (4H,m).

ПРИМЕР 65:
(+)-7-( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
Была повторена такая же методика, как в примере 64. Использовав 0.3 г 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 0.21 г (+)- [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октана из раздела "Препарат 25", было получено 0.32 г соединения, указанного в заглавии, в виде белого порошка (выход 78%). Температура плавления 186 - 190^oC
[α]20D

+ 9.8^o (C=0.4, CHCl₃)
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA) δ : 8.68 (1H,s), 8.00 (2H, brs), 7.81 (1H, dd, J= 12 Hz, J=2 Hz), 4.08-1.40 (11H,m), 1.00 (4H,m).

ПРИМЕР 66:
7- ( [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)- 1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота
К 100 мл пиридина добавили 100 мг 1-циклопропил-6,7-дифтор- 8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 50 мг [1α,6α,8β] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октана. Полученную смесь нагревали при дефлегмации с перемешиванием в течение 2 часов, а затем охладили до комнатной температуры. К раствору добавили 3 - 4 капли воды. После охлаждения на ледяной бане с перемешиванием осадившиеся твердые частицы собрали при фильтровании, промыли холодным этанолом, а затем высушили. Было получено 60 мг соединения, указанного в заглавии, в виде белых твердых частиц (выход 44%). Температура плавления 186 - 190^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA) δ : 8.15 (1H,s), 7.70 (1H, d, J = 12 Hz), 4.50-3.76 (6H,m), 3.70 (3H,s), 3.57-1.28 (3H,m), 1.09 (4H,m).

ПРИМЕР 67:
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-6-метил-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил-)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, гидрохлорид
150 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 190 мг [1α,6α,8β] -8-амино-6-метил- 3-азабицикло[4.2.0] октана добавили к 3 мл ацетонитрила. Полученную смесь перемешивали при 50 ^oC в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры к полученному раствору добавили 3 капли уксусной кислоты и перемешивали еще 10 мин. Осадившиеся твердые частицы отфильтровали и промыли ацетонитрилом. Получившиеся при этом твердые частицы суспендировали в 3 мл этанола. К суспензии добавили 4 - 5 капель концентрированной соляной кислоты при перемешивании, чтобы полностью растворить любые твердые частицы. Полученный раствор оставили на ночь. Осадившиеся твердые частицы собрали при фильтровании, промыли сначала холодным этанолом, а затем изопропиловым эфиром. Высушивание твердых частиц дало 150 мг соединения, указанного в заглавии (выход 66%). Температура плавления 263 - 266^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 15.37 (1H, brs), 8.57 (1H,s), 8.47 (1H, brs), 7.97 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.60-2.60 (6H,m), 2.65-1.57 (5H,m), 1.48-0.93 (7H,m).

ПРИМЕР 68:
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-6-метил-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, гидрохлорид
Была повторена такая же методика, что и в примере 67. Использовав 150 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 190 мг [1α,6α,8β] -8-aминo-6-мeтил-3-aзaбициклo[4.2.0] октана, было получено 175 мг соединения, указанного в заглавии (выход 77%). Температура плавления 252 - 256^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 15.19 (1H, brs), 8.57 (1H,s), 7.99 (1H,s), 7.99 (1H, d, J=13.4 Hz), 4.55-3.25 (6H,m), 2.27- 1.56 (5H,m), 1.56-0.98 (7H,m).

ПРИМЕР 69:
7-( [1α,6α,8β] -8-амино-6-метил-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил-)-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин--3-карбоновая кислота
Была повторена такая же методика, что и в примере 14. Использовав 100 мг 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 120 мг [1α,6α,8β] -8-амино-6-метил-3- азабицикло[4.2.0]октана, было получено 95 мг соединения, указанного в заглавии (выход 72%). Температура плавления 265 - 268^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆ + TFA) δ : 8.67 (1H,s), 8.02 (2H, brs), 7.81 (1H, d, J= 11.7 Hz), 4.25-2.90 (6H,m), 2.36-1.50 (5H,m), 1.50-0.97 (7H,m).

Соединения, приведенные в заглавии перечисленных выше иллюстративных примеров, указаны в таблицах 1 и 2.

Антибактериальная активность in vitro
Для доказательства антибактериальной активности производных пиридоновой карбоновой кислоты по настоящему изобретению в соответствии с методом, описанным в Chemotherapy, 29(1), р. 76 (1981), определяли минимальную ингибирующую концентрацию (μг/мл) некоторых соединений, синтезированных в приведенных выше примерах. Для этого испытания были выбраны соединения из примеров 12, 18, 20, 21, 31, 39, 41, 55, 56, 62 и 64. Офлоксацин (OFLX) и ципрофлоксацин (CPFX) использовали в качестве контрольных соединений. Результаты приведены ниже в таблице 3.

Замечание:
A: Staphylococcus aureus smith
B: Streptococcus pyogenes C4003
C: Methicilline Resistant Staphylococcus aureus C2208
D: Escherichia coli A10536
E: Klebsiella pneumonia A10031
F: Pseudomonas Aeruginosa A278531

Описываются новые производные пиридоновой карбоновой кислоты, их фармацевтически приемлемые соли и их гидролизуемые физиологически сложные эфиры, которые представлены формулой I, в которой R₁ представляет собой низший алкил, C₃ - C₆-циклоалкил или замещенную или незамещенную фенильную группу, R₂ представляет собой атом водорода или низший алкил или аминогруппу, А представляет собой атом азота или группу С-Х, в которой Х представляет собой атом водорода или галогена или алкоксигруппу, а Z представляет собой группу, имеющую формулу II, где n = 1 или 2, R₃ и R₄ каждый представляет собой атом водорода или группу низшего алкила, при условии, что если n = 2, то один из R₃ и R₄ представляет собой атом водорода, R₅ и R₆ каждый представляет собой атом водорода, или гидроксигруппу низшего алкила, или аминогруппу, которая замещена или незамещена группой низшего алкила, при условии, что один из R₅ и R₆ представляет собой атом водорода и что если n = 1 и один из R₅ и R₆ представляет собой аминогруппу, то один из R₃ и R₄ не является атомом водорода, и R₇ представляет собой атом водорода. Соединения формулы I являются сильнодействующими и имеют широкий спектр антибактериальной активности. Описываются также способ и промежуточные для их получения, фармкомпозиция и способ лечения инфекционных заболеваний. 6 с. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Производные пиридоновой карбоновой кислоты следующей формулы I

в которой R₁ представляет собой низший алкил, C₃ - C₆-циклоалкил, фенильную группу, замещенную одним или двумя атомами галогена;
R₂ представляет собой атом водорода, низший алкил или аминогруппу;
A представляет собой атом азота или группу C - X, в которой X представляет собой атом водорода, или галогена, или алкоксигруппу;
Z представляет собой группу, имеющую формулу

где n равно 1 или 2;
R₃ и R₄ каждый представляет собой атом водорода или группу низшего алкила, при условии, что если n = 2, то один из R₃ или R₄, по крайней мере, представляет собой атом водорода, один из R₅ или R₆ представляет собой атом водорода, а другой - гидроксигруппу низшего алкила или аминогруппу, которая замещена или незамещена группой низшего алкила при условии, что если n = 1 или один из R₅ и R₆ представляет собой аминогруппу, то один из R₃ или R₄ не является атомом водорода;
R₇ представляет собой атом водорода,
или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Производное пиридоновой карбоновой кислоты формулы I по п.1, представляющее собой одно из следующих соединений:
7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
5-амино-7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] )гептан-3-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6,8-дифтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-5-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6-фтор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-t-бутил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-5-метил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
(+)-7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
(-)-7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
(+)-7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
1-циклопропил-6,8-дифтор-7-([1α,5α,6β]-6-гидрокси-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
1-циклопропил-6-фтор-7-([1α,5α,6β]-6-гидрокси-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
(-)-7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-5-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
(-)-5-амино-7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
(-)-7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-t-бутил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
(-)-7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
(-)-7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
(-)-7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6-фтор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,5α,6β]-6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6,8-дифтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,5α,6β]-6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6-фтор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
8-хлор-1-циклопропил-7-([1α,5α,6β]-6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота;
7-([1α,5α,6β]-6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
1-(2,4-дифторфенил)-7-([1α,5α,6β]-6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
(-)-7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-6-фтор-5-метил-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
1-циклопропил-7-([1α,5α,6β]-6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота;
5-амино-1-циклопропил-7-([1α,5α,6β]-6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота;
1-циклопропил-7-([1α,5α,6β]-6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота;
7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,5α,6β]-6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-7-([1α,5α,6β]-1-метил-6-метиламино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
1-циклопропил-6,8-дифтор-7-([1α,5α,6β]-1-метил-6-метиламино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
1-циклопропил-6-фтор-7-([1α,5α,6β]-1-метил-6-метиламино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,5α,8β]-8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,5α,8β]-8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,6α,8β]-8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,6α,8β]-8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,6α,8β]-8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-4-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-(-8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-4-ил)-5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,6α,8β]-8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,6α,8β]-8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-5-метил-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,6α,8β]-8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-6-фтор-1-трет-бутил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,6α,8β]-8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-8-хлор-6-фтор-5-метил-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,6α,8β]-8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-циклопропил-5-метил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
(+)-7-([1α,6α,8β]-8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
(-)-7-([1α,6α,8β]-8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота;
(-)-7-([1α,6α,8β]-8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
(+)-7-([1α,6α,8β]-8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,6α,8β]-8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
7-([1α,6α,8β]-8-амино-6-метил-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, гидрохлорид;
7-([1α,6α,8β]-8-амино-6-метил-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота. 3. Азабицикло [3.2.0] гептаны или 3-азабицикло [4.2.0] октаны общей формулы

в которой n равно 1 или 2;
R₃ и R₄ каждый представляет собой атом водорода или группу низшего алкила, при условии, что если n = 2, то один из R₃ или R₄, по крайней мере, представляет собой атом водорода;
один из R₅ или R₆ представляет собой атом водорода, а другой - гидроксигруппу низшего алкила или аминогруппу, которая замещена или незамещена группой низшего алкила при условии, что если n = 1 и один из R₅ и R₆ представляет собой аминогруппу, то один из R₃ или R₄ не является атомом водорода. 4. Способ получения производных пиродоновой карбоновой кислоты формулы I

в которой R₁ представляет собой низший алкил, C₃ - C₆-циклоалкил или фенильную группу, замещенную одним или двумя атомами галогена;
R₂ представляет собой атом водорода, или низший алкил, или аминогруппу;
A представляет собой атом азота или группу C - X, в которой X представляет собой атом водорода или галогена, или алкоксигруппу;
Z представляет собой группу, имеющую формулу IV

где n равно 1 или 2;
R₃ и R₄ каждый представляет собой атом водорода или группу низшего алкила, при условии, что если n = 2, то один из R₃ или R₄, по крайней мере представляет собой атом водорода;
один из R₅ или R₆ представляет собой атом водорода, а другой - гидроксигруппу низшего алкила, или аминогруппу, которая замещена или незамещена группой низшего алкила, при условии, что если n = 1 или один из R₅ и R₆ представляет собой аминогруппу, то один из R₃ или R₄ не является атомом водорода;
R₇ представляет собой атом водорода,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

в котором Y представляет собой атом галогена;
R₇ представляет собой атом водорода;
R₁, R₂ и A имеют значения, определенные в п.1,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III
Z - H,
в котором Z имеет такое же значение, которое было определено выше,
с выделением соединений формулы I в форме свободной кислоты или в форме фармацевтически приемлемой соли. 5. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, которая содержит в качестве активного ингредиента одно или более производных пиридоновой карбоновой кислоты формулы I по п.1 или 2 или их фармацевтически приемлемые соли. 6. Способ лечения инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, который включает введение в организм эффективного количества одного или более соединения пиридоновой карбоновой кислоты формулы I по п.1 или 2 или их фармацевтически приемлемых солей. 7. Производные пиридоновой карбоновой кислоты общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли по п.1, обладающие антибактериальной активностью.