Указанные свойства дают возможность предположить их использования в медицине.
Целью данного изобретения является получение новых производных 4-аминопи- ридина, обладающих более высокой биологической активностью.
Эта цель заключается в том, что соединение формулы II
CN
оо
где А и В имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации в присутствии основания.
Пример. 9-Амино-1,2,3,4-тетрагид- ро-1,4-метаноакридин.
Раствор антранилонитрила (3,6 г, 30,0 ммоль), норкам - фары (3,3 г, 30,0 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (50 мг) в бензоле (50 мл) нагревают при кипячении в приборе Дина-Старка. После нагревания в течение 18 часов реакционную смесь охлаждают (25°С) и удаляют отделившуюся воду (приблизительно 1,5 мл). Затем избыток бензола отгоняют в вакууме (1 мм рт. ст., 15 минут). Полученный таким образом маслянистый остаток растворяют в тетрагидрофу- ране (ТГФ, 10 мл) и охлаждают до температуры 0°С, затем добавляют раствор литийдиизопропиламида в ТГФ (1М, 36 мл, 36 ммоль). Потом эту реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 3 часов. К концу этого периода времени реакцию прекращают путем добавления к реакционной смеси 40 мл воды и реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом (200 мл). Полученную органическую фазу промывают водой (2 х 50 мл) и сушат (безводный сульфат магния). Метиленхлорид отгоняют в вакууме и получают остаток, который помещают в силикагельную колонку для флеш-хроматографии. Элюируют 5% метанола в метиленхлориде, содержащем 1 % триэтиламина, и получают целевой продукт в количестве 1.6 г (25%) в виде масла, твердеющего при стоянии. Т. пл. 185-186°С.
Пример 2. 9-Амино-8-фтор-1,2.3,4- тетрагидро-1,4-метаноакридин.
По методике, описанной s примере 1, но с заменой антранилонитрила на 2-амино-6- фторбензонитрил получают целевой продукт. 23%, т. пл. 173°С.
ПримерЗ. 9-Амино-7-хлор-1,2,3,4-тет- рагидро-1,4-метаноакридин.
По методике, описанной в примере 1, но с заменой антранилонитрила на 2-амино-5хлорбензонитрил получают целевой продукт, 14%, т. пл. 183-184°С.
П р и м е р 4. 9-Амино-1,4-дигидро-1,4- метаноакридин
По методике, описанной в примере 1, но с заменой норкам-фары на 5-норборнен-2- он получают целевой продукт 26%. т. пл. 123°С.
Пример 5.9-Амино-2-окса-1,2,3,4-тетрагидроакридин.
Антранилонитрил (2,95 г, 25 ммоль), хлорид цинка (3,1 г, 25 ммоль) и тетрагидро-4Н- пиран-4-он растворяют в толуоле (40 мл) и нагревают с рефлюксом в течение 2,5 дня. К
5 концу этого периода реакционную смесь охлаждают (25°С), разбавляют водным раствором гидроксида натрия (70 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (4 х 60 мл). Соединенные органические фазы промыва0 ют водой (2 х 100 мл) и высушивают (безвод- ный сульфат магния). Органические растворители удаляют в вакууме и получают желтый остаток, который загружают в силикагельную колонку для флеш-хроматогрэ5 фии. Элюируют 5% метанола в метиленхлориде и получают целевой продукт в виде желтых кристаллов, 155 мг, 31 %, т. пл. 195-196°С.
Пример 6. 9-Амино-2-тиа-1,2,3,4-тет0 рагидроакридин.
Антранилонитрил (2,6 г, 21,5 ммоль), тетрагидротиопиран-4-он (5,0 г, 43 ммоль) и хлорид цинка (2,54 г, 21,5 ммоль) соединяют и нагревают до температуры 120°С в тече5 ние 20 минут. Реакционную смесь охлаждают в твердый остаток, отфильтровывают с применением этилового эфира (100 мл). Полученное твердое вещество оранжевого цвета (5,2 г) помещают в химический стакан,
0 содержащий насыщенный раствор ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) в воде (125 мл) и рН доводят до 13 при помощи 12% водного раствора гидроксида натрия. Затем водную фазу экстрагируют метиленх5 лоридом (4 х 50 мл) и экстракт промывают водой (2 х 70 мл) и высушивают (сульфат магния). После удаления метиленхлорида в вакууме получают желтую пасту (2,0 г), которую растирают с эфиром и фильтруют, пол0 учают твердое вещество светло-желтого цвета, 1,36 г, 29%, т. пл. 205°С (разлагается). Пример. 9-Амино-4-окса-1,2,3,4-тет- рагидроакридин.
К перемешиваемому при температуре
5 -20°С раствору дельта-%валеролактона (1,0 г. 10,0 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют 1 М раствор хлорида титана (IV) в метиленхлориде(20 мл). Реакционная смесь приобретает темно-желтую окраску, и к ней добавляют смесь триэтиламина (2,0 г, 20
ммоль) и знтранилонитрила (1,2 г, 10,0 ммоль) в метиленхлориде (30 мл). Реакционная смесь сразу же становится темной, ее оставляют нагреваться до комнатной температуры (приблизительно 25°С) и затем перемешивают в течение 15 часов. К концу этого периода реакционную смесь обрабатывают 25% водным раствором гидроксида натрия (40 мл) и метиленхлоридом (100 мл) и фильтруют через прокладку из диатомовой земли толщиной 2 дюйма (торговое название целит, Ceflt), которую промывают метиленхлоридом (50 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяют, промывают один раз водой (30 мл) и высушивают (безводный сульфат магния). Метиленхлорид отгоняют в вакууме и получают масло, которое растирают с эфиром, получают целевой продукт в виде белого твердого вещества, 565 мг, 28%.
IH-ЯМР (CDCI3. 300 МГц, д ); 2Н, т, 2,02-2,18м.д„-2H,t,2,63 м.д.(J 6.0Гц);2Н, t, 4,36 М.д. 0 6,0 Гц); 2Н, S, 4,64 м.д.; IH, t, 7,25 (f 9,0 Гц), IH. t, 7,5Q 8,0 Гц); IH, d, 7,72 (I - 8,0 Гц).
Примере. 9-Амино-8-фтор-4-окса- 1,2,3,4-тетрагидроакридин.
По методике, описанной в примере 7. но с заменой антранилонитрила на 2-амино-6- фторбензонитрил получают целевой продукт, 8%, т.пл. 195-196°С.
П р и м е р 9. 9-Амино-7-хлор-4-окса- 1,2,3,4-тетрагидроакридин.
По методике, описанной в примере 7, но с заменой антранилонитрила на 2-амино-5- хлорбензонитрил получают целевой продукт, 2%, т.пл. 2 78-279°С.
Пример 10. 9-Амино-4-окса- 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроакридин.
По методу, описанному в примере 7, но с заменой антранилонитрила на 2-амино-1- циано-1-циклогексен получают целевой продукт, 8%, т.пл. 145°С.
П р и м е р 11.9-Амино-2,3,7,8-тетрагид- ро-1Н-циклопента(е)-6Н-пирано(-)2, З -в) пиридин.
По методу, описанному в примере 7, но с заменой антранилонитрила на 2-амино-1- циано-1-циклопентен получают целевой продукт, 22%, т.пл, 164°С.
Пример 12. 2,3-Дигидротиено(3,2- в)хинолин-9-амин.
К перемешиваемому при температуре -78°С раствору тетрагидротиофен-3-она (1,1 г, 11 моль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют 1 М раствор хлорида титана (IV) в метиленхлориде (11 мл). Затем к реакционной смеси добавляют в течение 5 минут смесь триэтиламина (2,2 г. 22 ммоль) и антранилонитрила (1,2 г, 10,0 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) После этого реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Потом добавляют к реакционной смеси тет5 рагидротиофен-3-он (1 мл) и хлорид титана (IV) (1,0 мл) и смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси быстро приливают 12% водный раствор гидроксида натрия (100 мл),
0 после чего реакционную смесь энергично перемешивают с дополнительным количеством метиленхлорида (300 мл). Затем реакционную смесь фильтруют через диатомовую землк.(торговое название целит) и органи5 ческую фазу отделяют. Органические растворители удаляют в вакууме и получают остаток, который загружают в флеш-хрома- тографическую колонку. Элюируют 5% метанола в метиленхлориде, содержащем 1 %
0 триэтиламина, и получают целевой продукт. (13 г, 64%), которое кристаллизуют из хлороформа, 560 мг, 32%. т.пл. 208-210°С.
П р и м е р 13.9-Амино-1,2,3,4.5,6,7,8-ок- тагидро-1,4-метаноакридин.
5 К перемешиваемому при температуре -20°С раствору норкамфоры (0,9 г, 8.2 ммоль) в метиленхлориде (8,0 мл) добавляют смесь триэтиламина (1,7 г, 16,4 ммоль) и 2-амино-1-циано-1-циклогексена (1,0 г, 8,2
0 ммоль) в метиленхлориде (24 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 15 минут. Затем к реакционной смеси быстро приливают 12% водный раствор гидроксида натрия (60 мл) и энер5 гично перемешивают с метиленхлоридом (60 мл). После этого реакционную смесь фильтруют через прокладку из диатомовой земли толщиной 2 дюйма (торговое название целит). Органическую фазу отделяют,
0 промывают, водой (2 х 50 мл) и затем сушат (безводный сульфат магния). Потом мети- лёнхлорид удаляют при пониженном давлении и получают масло, которое растирают с пентаном, получают целевой продукт в виде
5 беловатого твердого вещества, 225 мг, 13%, т.пл. 131-133°С.
П р и м е р 14.9-Амино-6-аза-1,2,3,4-тетрагидроакридин.
Хлорид титана (IV) (1,5 мл) добавляют к
0 перемешиваемому раствору З-амино-4-циа- нопиридина (500 мг, 4,2 ммоль) и циклогек- санона (0,05 мл) в 1,2-дихлорэтане (15 мл). Затем реакционную смесь выдерживают при температуре 90°С в течение 12 часов. К
5 концу этого периода к реакционной смеси добавляют циклогексанон (2,0 мл) и 1,2-дих- лорэтан (5.0 мл) и нагревание продолжают в течение еще 12 часов. Затем добавляют дополнительные количества циклогексанона (2,0 мл) и хлорида титана (IV) (1,2 мл) и pea кционную смесь выдерживают при температуре 90°С в течение б ч. Затем реакционную смесь охлаждают и быстро приливают к ней 5% водный раствор гидроксида натрия (25 мл) и энергично перемешивают с метиленх- лоридом (200 мл, 25 мин). Потом реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 8, и получают целевой продукт (170 мг, 95%-ная чистота, 20%) после флеш-хро- матографии на силикагеле (элюент 95:5:1 метиленхлорид:метанол-гидроксид аммония). Этот материал дополнительно очищают методом хроматографии и получают целевой продукт, 75 мг, т.пл. 180-181°С.
П р и м е р 15.9-Амино-5-аза-1,2,3,4-тет- рагидроакридин
По методу, описанному в примере 12, но с заменой З-амйно-4-цианопиридина на 2- амино-3-цианопиридин получают целевой продукт, 38%, т. пл. 225-228°С (разлагается).
Ш-ЯРМ (CDCI3 + CD3OD, 300 МГц, д ) :4Н, bS, 1,8бм.д.;
2Н, Bt, 2,5 м.д.; 2Н, Bt, 2,97 м.д.; 2Н, veS, 3,0-3,3 м.д.;
IH, dd, 7,2 м.д. 0 8,04,0 Гц); IH, dd, 8,18 м.д.
О 8.0. 1-2 Гц); IH, dd, 8,77 м.д. О - 4,0, 1-2 Гц).
Пример 16. 9-Амино-4,5-оксаза- 1,2,3,4-тетрагидроакридин
К перемешиваемому раствору 2-амино- 3-цианопиридина (360 мг, 3,0 ммоль) и дель- та-валеролактора (360 мг, 3,6 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (7,0 мл) добавляют хлорид титана (IV) (0,9 мл), после чего реакционную смесь выдерживают при температуре 90°С в течение 18 ч. После этого реакционную смесь быстро охлаждают путем добавления 15% водного раствора гидроксида натрия (200 мл) и энергично перемешивают с мети- ленхлоридом (200 мл, 25 мин). Потом реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 15, и получают целевой продукт, 8%, т.пл. 269-270°С (разлагается).
П«р и м е р 17. 9-Амино-4,6-оксаза- 1,2,3,4-тетрагидроакридин
По методу, описанному в примере 16, но с применением З-амино-4-цианопиридина вместо 2-амино-З-цианопиридинз получают целевой продукт, 16%, т.пл. 237-238°С.
П р и м е р 18.9-Амино-5-аза-1,2,3,4-тет- рагидро-1,4-метаноакридин
По методу, описанному в примере 16, но с применением норкамфоры вместо дельта- валеролактона получают целевой продукт, (29%. т.пл. 243-244°С).
Пример 9.9-Амино-6-аза-1,2,3,4-тет- рагидро-1,4-метаноакридин
По методу, описанному в примере 16. но
с применением норкамфоры вместо дельтавалеролактона и З-амино-4-цианопиридина
вместо 2-амино-З-цианопиридина получают
целевой продукт (16%, т.пл. 236-237°С).
П р и м е р 20, 9-Циклогексилметилами- но-8-фтор-4-окса-1,2,3,4-тетрэгидроакрид- ин
Смесь гидрида натрия (60% масло, 110 0 мг, 2,75 ммоль), указанного в заголовке примера 6 соединения (600 мг, 2,75 ммоль) цик- логексилметилбромида (487 мг, 2,75 ммоль) и диметилформамида (3,0 мл) нагревают при перемешивании при температуре 25°С в те- 5 чение 12 часов, затем при температуре 65°С в течение 12 часов. К концу этого периода реакционную смесь быстро охлаждают, выливают ее в воду (45 мл) и затем полученную смесь экстрагируют эилацетатом (3 х 40 мл) 0 и высушивают (безводный сульфат магния). Этилацетат отгоняют в вакууме и получают остаток, который загружают в колонку с си- ликагелем, предназначенную для флеш-хро- матографии. Элюируют этил-ацетатом и 5 получают масло, твердеющее при стоянии. При растирании этого твердого вещества с пентаном получают целевой продукт (110 мг, 13%) в виде желтовато-коричневого кристаллического вещества, т.пл. 100°С. 0 Пример21.9-Циклогексилэтиламино- 8-фтор-4-окса-1,2,3,4-тетрагидроакридин
По методу, описанному в примере 20, но с применением циклогексилэтилбромида вместо циклогексилметилбромида получа- 5 ют целевой продукт (34%).
IH-ЯРМ (CD , 300 МГц, д ): 2Н, т, 0,8-1,02 м.д.;4Н, т,
1,02-1,4 м.д.; 2Н, т, 1,44-1,56 м.д.; 5Н, Bd, 1,56-1,8 м.д.; 2Н, а, 1,92-2,04 м. д. О 0 6,0 Гц); 2Н, t, 2,8 м.д. 0 6 Гц); 2Н, в:, 3,33 м.д.; 2Н, t, 4,36 м.д. О 6 Гц); IH, Bd- 5,6 м.д. (1 20Гц); IH, dd, 6,38 м. д. О 14,0, 7,5 Гц); IH, dd, 7,24-7,38 м.д.; IH.d, 7,48 м.д. 0 8,2 Гц). 5 П р и м е р 22. 9-Бензиламино-8-фтор-4- окса-1,2,3,4-тетрагидроакридин
По методу, описанному в примере 20, но с заменой циклогексилметилбромида на бензилбромид получают целевой продукт, 0 38%, т.пл. 134-135°С.
П р и м е р 23. 9-Фенетиламийо-8-фтор- 4-окса-1,2,3,4-тетрагидрозкридин
По методу, описанному в примере 20, но с заменой циклогексилметилбромида на (2- 5 бромэтил) бензол получают целевой продукт. 20%, т.пл. 225-126°С.
П р и м е р 24. 9-Фенпропиламино-8- фтор-4-окса-1,2,3,4-тетрагидроакридин
По методу, описанному в примере 20, но с заменой циклогексилметилбромида на 1бром-3-ффенилпропан получают целевой продукт (53% масло).
IH-ЯМР (CDCI.3, 300 МГц, б ): 4Н, т, 1.82-2,02 м.д.;4Н, т,
2.62-2,78 м.д.; 2Н, в5, 2,34 м.д.; 2Н, t, 4,35 м.д.
О - 6,0 Гц); IH, вО. 5,7 м.д. О - 20 Гц); IH, dd,
6.86 м.д. (I - 14, 7,5 Гц); 6Н, т, 7.04-7,4 м.д.; IH, d,
7.51 м.д. (|-8,2 Гц).
П р и м е р 25. 9-(3,3-Дифенилпропила- мино)-8-фтор-4-окса-1,2,3,4- тетрагидроак- ридин
По методу, описанному в примере 20, но с заменой циклогексилметилбромида на 1- . бром-3,3-дифенилпропан получают целевой продукт, 32%,т.пл. 134-135°С.
П р и м е р 26. 9-Амино-4-тиа-1,2, 3,4-тет- рагидроакридин
По методу, описанному в примере 7, но с заменой дельтавалеролактона на дельта- тиовалеролактон получают целевой продукт 4%,т.пл. 190°С.
П р и м е р 27. 9-Амино-3-метил-4-окса- 1,2,3,4-тетрагидроакридин
По методу, описанному в примере 7, но с заменой дельтавалеролактона на 6-метил- тетрагидропиран-2-он получают целевой продукт, 23%, т.пл. 202-203°С.
П р и м е р 28. 9-Амино-3-метил-8-фтор- 4-окса-1,2,3,4-тетрагидроакридин
По способу, описанному в примере 7, но с заменой дельта-валеролактона на 6-ме- тилтетрагидропиран-2-он и антранило-нит- рила на 2-амино-6-фторбензонитрил получают указанное в заголовке соединение, 13%, т.пл. 217-218°С.
П р и м е р 29. 9-Амино-8-фтор-2-тиа- 1,2,3,4-тетрагидроакридин
По способу, описанному в примере 7, но с заменой дельта-валеролактона на тетра- нитротиопиран-4-он и антранилрнитрала на 2-амино-б-фторбензонитрил получают це-. левой продукт 19%, т.пл. 175-17б°С.
П р и м е р 30. 9-Амино-1,2,3,4-тетрагид- ро-1,4-этаноакридин
По способу, описанному в примере 1, но с применением дицикло (2,2.2) октан-2-она вместо норкамфоры получают целевой продукт, 20%, т.пл. 197-199°С.
П р и м е р 31. 2,3-Дигидрофуро(2,3-в)хи- нолин-4-амин
По способу, описанному в примере 7, но с применением гаммабутиролактона вместо дельта-валеролактона получают целевой продукт, т.пл. 300°С (разлагается).
IH-ЯМР (СОС1з, 300 МГц, д ): 2Н. t, 3,17м.д. ( Гц);
2Н, в5, 4,6 м.д.; 2Н, t, 4,69 м.д. О - 8 Гц); IH, t,
7,28 м.д. 0 8 Гц); IH, t, 7,53 м.д. fl 8 Гц); IH, d.
57,62 м.д. (| 8 Гц); Ж, d. 7,77 м.д. 0 8 Гц).
П р и м е р 32. 6Н-(1)Бензопирано(4,3- в)хинолин-7-амин
0 По способу, описанному в примере 7, но с применением 4-хроманона вместо дельтавалеролактона получают целевой продукт. 3%, т.пл. 275°С (разлагается).
IH-ЯМР (ДМСО, 300 МГц, д ): 2Н, S, 5 5,3м.д.; IH, d. 6,97 м.д.
О 8,2 Гц); IH, t, 7-08 м.д. О 7,0 Гц); 2Н, т,
7,15-7,4 м.д.; IH. t, 7,57 м.д. О 7,0 Гц); IH, d, 7,78 м.д.
0 (J 7,0 Гц); Ж, d, 8,16 м.д. (f 8,0 Гц); Ж, dd,
8,24 м.д. 0 7,0, 2,0 Гц). П р и м е р 33. 6Н-(1)Бензотиопира- но(4,3-в)хинолин-7-амин.
5 По способу, описанному в примере 7, но с применением тиохроман-4-она вместо дельта-валеролактона получают целевой продукт, 13%, т.пл. 21Ь2126С.
Пример 34. 9-Метиламино-8-фтор-4- 0 окса-1,2,3,4-тетрагидроакридин
По способу, описанному в примере 20, но с применением иодметана вместо циклогексилметилбромида получают целевой продукт (для гидрохлорида т.пл. 240°С). 5 IH-ЯМР (ДМСО, 300 МГц, д ): 2Н, т, 2,Ом.д.;2Н, t, 2.95 м.д.
О 6,5 Гц); ЗН, Bd. 3,3 м.д.; 2Н, t. 4,53 м.д. 0 6.5Нц);
IH, dd, 7,34 м.д. 0 8,14 Гц); IH, dd, 7,44 0 м.д.
О 8,0 Гц); Ж, т, 7,7-7,8 м.д.; IH, вт, 7,94-8,06 м.д.
П р и м е р 35. 2,3-Дигидро-8-фтортие- но(3,2-в)хинолин-9-амин (соединение А) и 5 1,3-Дигидро-8-фтортиено(3,)хинолин-9- амин
По способу, описанному в примере 12, но с применением 2-амино-6-фторбензо- 0 нитрила вместо антрацилонитрила получают смесь 1:1 обоих целевых продуктов. Соединение А, т.по. 137°С, соединение В (т. пл. 198°С, разлагается):
IH-ЯМР (CDCfs. 300 МГц, д ):2Н, S, 5 4,09 м.д., 2Н. S,
4,38 м.д.; 2Н. в5,5,3 м.д.; Ж, dd, 7,0 м.д.
О 7.3, 14,5 Гц); IH, dd, 7,47 м.д, 0 7,3, 10,5Гц);
Ж, d, 7.68 м.д. О-10,5 Гц).
П р и м о р 36.
9-Амино-1,2-дигидроакридин-4(ЗН}-он
По способу, описанному в примере 1, но с применением 1,2-циклогександиона вместо норкамфоры получают целевой продукт 11 %, т. пл. 240°С (разлагается).
1Н-ЯМР(СОС1з.ЗООМГц,3 ):2H,guln, 2.31 м.д.;
4Н, mt, 2,8-2,95 м.д.; 2Н , в5, 4,95 м.д.; IH.t, 7,29 м.д.
О - 8,5 Гц)Ш; t, 7,64 м.д. О - 8,5 Гц); IH, d, 7,74 м.д. .
О - 8,5 Гц); IH, d, 8,2 м.д. О - 8,51 Гц).
П р и м е р 37. 8-Фтор-9-амино-1,2,3,4- тетрагидроакридин
К перемешиваемому при температуре
-20°С раствору циклогексанона (1,0, 10,0
-ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют 1 М раствор хлорида титана (IV) в метиленхлориде (20 мл). Реакционная смесь приобретает желтую окраску, и к ней добавляют смесь триэтиламина (2,0 г, 20 ммоль) и 2- амино-б.-фторбензонитрила .(1i36 г, 10,0 ммоль) в метиленхлориде (30 мл). Реакционная смесь сразу же становится темного цве- та, и ее оставляют нагреваться до комнатной температуры (приблизительно 25°С) и перемешивают еще в течение 15 часов. К концу этого периода реакционную смесь обрабатывают 12% водным раствором гидроксида натрия (100 мл) и метиленх- лоридом(100 мл). Затем реакционную смесь фильтруют через прокладку из диатомовой земли толщиной 2 дюйма (торговое название целит) и прокладку промывают метилен- хлоридом (50 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (1 х 30 мл) и сушат (безводный сульфат магния). Метиленхлорид удаляют в вакууме и получают целевой продукт в виде белого твердого вещества, 218мг, 10%,т.пл. 175°С.
П р и м е р 38. 9-Амино-8-метил-1,2,3,4- тетрагидроакридин
По способу, описанному в примере 37, но с применением 2-амино-6-метилбензо- нитрила вместо 2-амино-6-фторбензонитри- ла получают целевой продукт, 11%, т.пл. 143-145°С.
П р и м е р 39. 9-Амино-8-хлор-1,2,3,4- тетрагидроакридин
По способу, описанному в примере 37, но с применением 2-амино-6-хлорбензонит- рила вместо 2-амино-6-фторбензонитрила получают целевой продукт, 23%, т.пл. 144- 145°С.
П р и м е р 40. 4-Амино-5-фтор-2,3-пен- таметиленхинолин
По способу, описанному в примере 37, но с применением циклогептанона вместо
циклогексанона получают целевой продукт, 22%, т.пл. 203°С.
П р и м е р 41. 4-Амино-5-хлор-2,3-пен- таметиленхинолин
По способу, описанному в примере 37, но с применением циклогептанона вместо циклогексанона и 2-амино-6-хлорбензонит- рила вместо 2-амино-6-фторбензонитрила получают целевой продукт, 11%, т.пл. 194- 195°С.
Пример 42. 4-Амино-5-фтор-2,3-три- метиленхинолин
По способу, описанному в примере 37, но с применением циклопентанона вместо циклогексанона получают целевой продукт, 6% т.пл. 179-18ГС.
П р и м е р 43. 9-Амино-8-хлор-4-оксо- 1,2,3,4-тетрагидроакридин
По способу, описанному в примере 7, но с применением 2-амино-6-хлорбензонитри- ла вместо антранилонитрила получают целевой продукт, 1,5%, т.пл. 205°С.
Пример 44. 9-Амино-8-метил-4-окса- ,1,2,3,4-тетрагидроакридин По способу, описанному в примере 7, но с применением 2-амино-6-метилбензонит- рила вместо антранилонитрила получают целевой продукт, 20%, т.пл. 177-179°С.
1Н-ЯМР (CDCI3, 300 МГц, д ); IH, d, 7,56 м.д. 0 7 Гц);
IH, t, 6,95 м.д. 0 7 Гц); 2Н, в5,4,93 м.д.; 2H,t,
4,29 м,д. 0 6 Гц); ЗН, S, 2,89 м.д.; 2Н, t, 2,52 м.д. 0 6Гц);2Н, т, 2,08-2,11 м.д.
Пример 45. 9-Амино-8-метокси- 1,2,3,4-тетрагидроакридин
По способу, описанному в примере 37,
но с применением 2-амино-6-метоксибензонитрила вместо 2-амино-6-фторбензонитрила получают целевой продукт, 14%, т.пл.
187-188°С.
П р и м е р 46. 9-Амино-8-метокси-4-ок- са-1,2,3,4-тетрагидроакридин По способу, описанному в примере 7, но с применением 2-амино-6-метоксибензо- нитрила вместо антранилонитрила получают целевой продукт, 11%, т.пл. 205 207°С. Ш-ЯМР (CDCIs, 300 МГц, д ): 2Н, т, 7.33 м.д.; IH, dd,
6,57 м.д. 0 3,6 Гц); 2Н BS, 5,92 м.д.; 2Н, t, 4,29 м.д.
О 2,6 Гц); ЗН, S, 3,95 м.д.; 2Н. t, 2,5 м.д. О 2,6 Гц) 2Н, т. 2,13-2,07 м.д.
Пример 47. Способность соединений 1-16, 18, 26-29 и 35-46, подавлять ацетил- холинстеразу мозга была определена спек- трофотометрическим методом. Для всех
188±16
500 ±187
600 ±163
230 ± 18
345 ± 18
272 ± 78
482 ± 147
318 ±64
395 ±118
308± 73
815 ±335
700
Изобретение касается производных 4- аминопиридина. в частности, получения соединений общей формулы 1 МН2 Ю& -. N где А-группа: -СН СН-СН СН - или -СН-СН-|-СН Ь1-; R R: 2 при R - Н, а в другом случае R -ICi-4-ая- кил, С1-С4-алкокси или галоген, В-группа: ь-нс-сн,-сн-, Ч / HjСН, СН2-Х-СН2-СН2-при Х-кислород.или сера, -S-CHa-CHaили -CH2-S-CH2-, которые подавляют ацетилхолинэстеразу мозга, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут циклизацией соединения ф-лы | CN JOCJO ...... N в присутствии основания, новые вещества малотоксичны и по активности превосходят известные аналоги. 1 табл. S fe
