Способ получения производных 6-(1-ацил-1-оксиметил)пенициллановой кислоты,или ее солей с щелочными металлами,или ее сложных пивалоилоксиметиловых эфиров Советский патент 1989 года по МПК C07D499/08 A61K31/43 A61K31/431 A61P31/04 C07D499/861 

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений-, а именно производных 6-(1-ацил- -1-оксиметил)пенициллановой кислоты или ее солей с щелочными металлами, или ее сложных пивалоилоксиметиловых эфиров, которые обладают антибактериальным и/или ингибирующим -лакта- мазу действием и могут найти применение в медицине.

Цепь изобретения - создание новых J5-лaктaмныx соединений, обладающих повышенным антибактериальным и/или ингибирующим у -лактамазу действием и повышающих эффективность действия известных антибиотиков пенициллино- вого ряда.

Пример t. Калий 6,-fS-1-oK- си-2-оксо-2-(фенил)этил}пеницилланат

0,56 г (1,5 ммоль) аллил 6,/-fs- -1-окси-2-(фенил)этил пениципланата растворяют в 25 мл этилацетата, обрабатывают последовательно 0,086 г (0-,075 ммоль) тетракис(трифенилфос- фин)палладия, 0,086 г (0,33 ммоль) трифенилфосфина и 2,98 мл (0,5М раствор, 1,5 моль) калий 2-зтилрексано- ата в этилацетате, перемешивают в течение 2 ч, а затем фильтруют с целью выделить искомый сырой продукт, Последний растворяют в 30 мл воды, промывают двумя порциями по 30 мл этил- ацетата, сушат вымораживанием с получением 324 мг очищенного искомого продукта.

1Н-ЯМР (DiO): 1,34 (с., ЗН); 1,50 (с., 3H)i 3,98 (дд., 1Н, 4,2 и 9,9 Гц); 4,15 (с., 1Н); 5,40-(д., 1П 4,2 Гц); 5,44 (д., 1Н, 9,9 Гц); 7,43- 7,89 (м., 5 Гц).

ИК-спектр (бромид калия), см : 3449 (Ь); 2965 (W); 1785 (S); 1760 (S); 1595 (т); 1620 (S); 1380 (т); 1240 (т).

Пример 2. Натрий 6,/-Гк-1-ок- СИ-2-ОКСО-2-(фенил)этил пеницилланат

К 150 мг (0,0004 моль) аллил 6,/-ГК-1-окси-2-оксо-2-(фенил) пеницилланата в 6 мл этилацетата последовательно добавляют -20 мг тетра- кис (трифенилфосфин) палладия, 20 мг трифенилфосфина и 0,8 мл (0,0004 моль) 0,5м раствора 2-этил- гексаноата калия в этилацетате. После перемешивания в течение 1 ч смесь . разбавляют диэтиловым эфиром, в результате чего выпадают в осадок смолоподобные твердые материалы. Всю

массу подвергают экстракционной обработке равным объемом воды, водный слой отделяют, подкисляют разбавленной СОЛЯНОЙ кислотой и промывают

равным объемом этилацетата, а этил- ацетатный слой вьтаривают. Полученную свободную кислоту растворяют в воде с нейтрализацией бикарбонатом натрия

и раствор промывают этилацетатом,

после чего подвергают сушке вымораживанием. В результате получают 30 мг искомого продукта в виде стеклоподоб- ного твердого вещества.

1Н-ЯМР (): 1,39 (с., ЗН); 1,54 (с., ЗН), 4,-05 (с.. 1Н); 4,06 (дд., 2Н), 4,2 и 10 Гц); 5,38 (д., 1П, 4,2 Гц); 5,50 (д., 1Н, 10 Гц); 7,40- 7,88 (м., 5Н).

П р и м е р 3. Калий 6,Л-ГS-1-aцe- тoкcи-2-oкco-2-(фeнил)этил пeницил- лaнaт.

100 мг (0,00024 моль) аллил 6,/- fe-1-ацетокси-2-оксо-2-(фенил)- этилЗпеницилланата растворяют в 5 мл этилацетата. Затем в раствор добавляют 15 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия и 15 мг трифенилфосфина, после чего смесь перемешивают

в течение 30 мин. Далее добавляют 250 МП 0,5М раствора калий 2-этил- гексаноата в этилацетате, смесь перемешивают в течение 2ч, после чего подвергают экстракционной

обработке половиной объема воды. С некоторыми затруднениями из-за проблем, связанных с образованием эм-уль- сии, водный слой отделяют и высушивают вымораживанием, в результате

чего в виде смолоподобного твердого материала получают 70 мг искомого продукта.

1Н-ЯМР (n.O): 1,40 (с., ЗН); 1,58 (с., ЗН); 2,02 (с., ЗН); 4,18 (дд.,

1Н, 4,2 и 9,5 Гц); 4,20-(с., 111); 5,48 (д., 1Н, 4,2 Гц); 6,42 (д., 1Н, 9,5 Гц); 7,40-7,96 (м., 5Н).

П р и м е р 4. Калий 6,/-(5-1-ок- си-2-оксопропил)пеницилланат;

75 мг (0,24 ммоль) аллил 6,-(S- -1-окси-2-оксопропил)пеницилланата растворяют в 2,5 мл зтилацетата и раствор последовательно обрабатывают 14 мг (0,053 ммоль) тетракис (трифенилфосфин) палладия и 0,5 мп 0,5М раствора калий 2-этилгексаноата (0,25 ммоль). По истечении 5 мин перемешивания начинает выпадать осадок, После перемешивания в течение 2,5 ч

путем фильтрования отделяют 130 мг сырого гигроскопического искомого продукта. Последний растворяют в 5 м воды, подвергают экстракционной об- работке 5 мл этилацетата и водную фазу сушат. Получают 48 мг твердого искомого вещества.

ТСК: Rf-0,01 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1).

1Н-ЯМР (DijO): 1,41 (с., ЗН); 1,55 (с., ЗНО); 2,23 (с., ЗН); 3,84 (дд., 1Н, 3,9, 9,6 Гц); 4,16 (с., 1Н); 4,62 (д., 1Н, 9,6 Гц); 5,43 (д., 1Н, 3,9 Гц).

ИК-спектр (бромид калия), см : 3500 (Ь); 2985 (т); 1775 (S); 1760 (S); 1605 (S); 1395 (т); 1200 (S); 1060 (т).

Пример 5. Калий 6,-(R-1-oK- си-2-оксопропил)пенин;илланатз

Аналогично примеру 4 проводят конверсию 0,14 г (0,0045 моль) аллил 6 ,У-(R-1-окси-2-оксопропил)пеницилла ната в искомый продукт. Поскольку сы рой осадок обладает липкостью и плохо отфильтровывается, реакционнуто смесь разбавляют 5 мл этилацетата и .10 мл воды. Водную фазу сушат вымораживанием, в результате чего полу- чают 140 мг искомого продукта в виде гигроскопической пенообразной массы.

1Н-ЯМР (): 1,41 (с., ЗН); 1,58 (с., ЗН); 2,26 (с., ЗН); 3,92 (дд., 1Н, 3,6, 9,6 Гц); 4,12 (с., IH); 5,34 (д., 1Н, 3,6 Гц). .

ИК-спектр (бромид калия), см : 3450 (Ь); 2995 (W); 1760 (S); 1610

(S); 1400 (S); 1320 (т).

I

П р и м е р 6. Калий 6,-ГК-1 окси-2-оксо-2-(2-фурил)этил пеницш1- ланат.

Аналогично примеру 1, за исключением того, что в данном случае кфтИй этилгексаноат добавляют на 15 мин позже, чем остальные реагенты, прово™ дят конверсию 80 мг аллил 6,-СК-1- -окси-2-оксо-2-(2-фурил)зтил пеницил- ланата в 65 мг искомого продукта, высушенного вымораживанием,

1Н-ЯМР (DiO): 1,52 (с., ЗН); 1,69 (с,, ЗН); 4,12 (дд., IH); 4,18 (с., 1Н), 5,38 (д., 1Н); 5,52 (д., 1Н); 6,72 (м,, 1Н); 7,62 (д., 1Н), 7j89 (м., 1Н).

ИК-спектр (бромид калия), см : 3480 (Ь); 1760 (S); 1670-(S); 1610 (S); 1470 (m); 1390 (m); 1320 (m).

Пример 7. Калий 6,Л-Г5-1-ок- си-2-оксо-2-(2-фурил)этил пеницил- ланат.

Аналогично примеру б проводят конверсию 125 мг аллил 6,; -Г5-1-окси-2- -оксо-2-(2-фурил)этил7пеницилланата в 97 мг высушенного вымораживанием ИЕЕОмого продукта.

1Н-ЯМР (DiO): 1,45 (с., ЗН); 1,62 (с., ЗН); 4,11 (дд., 1Н)-, 4,24 (с., 1H)v 5,28 (д., ПО; 5,47 (д., 1Н){ 6,73 (м., IH); 7,68 (м., 1Н); 7,89 (м., 1Н).

ИК-спектр (бромид калия), см : 3475 (Ь)| 1785 (S); 1685 (S); 1610 (S); 1470 (т); 1390 (т); 1320 (т).

П р и м е р 8. Калий 6,J -Cs-1-OK- си-2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил}пе- ницилланат.

Аналогично примеру 6 проводят конверсию 221 мг аллил 6, -Г8 1-окси- -2-окс о-2-(4-мeтoкcифeнил)этилJпeни- циллaнaтa в 174 мг искомого продукта 1Н-ЯМР (DgO): 1,44 (с., ЗН); 1,60 (с., ЗН); 3,88 (с., ЗН); 4,14 (дд., 1Н); 4,23 (с., 1Н); 5,50 (м., 2Н); 7,05 (д., 2Н); 8,00 (д., 2Н).

ИК-спектр (бромид калия), см : 3450 (Ь); 2995 (W); 1785 (S); 1770 (ш); 1685 (т); 1610 (S); 1395 (т); 1320 (т); 1275 (т); 1180 (т).

П р и м е р 9. Калий 6,/ -Г8-1-ок- си-2-сксо-2-(4-метоксифенил)этил}пе- нидилланато

Аналогично примеру 6 проводят конверсию 124 мг аллил 6,р-Г8-1-ок- си-2г-оксо-2-(4-метоксифенил)этил7пе- ницшшаната в 93 мг искомого продукта.

1Н-ЯМР (ОгО); 1,51 (с., ЗН); 1,67 (с.у ЗН); 3,90 (с., ЗН); 4,15 (м., 1Н)-, 4,16 (с., 1Н); 5,47 (d., 1Н); 5,58 (д., 1Н); 7,15 (d, 2Н); 8,01 (д., 1Н).

ИК-спектр (бромид калия), см : 3420 (Ь); 2995 (W)j 1770 (S); 1680 (m); 1660 (S); 1400 (m); l365 (m); 1180 (m).

Пример 10. Калий 6,/-fS-1-oK- СИ-2-ОКСО-2-(2-тиенш1)этил}пеницил- ланат.

Проводят реакцию 130 мг аллил 6,-Гз-1-окси-2-оксо-2-(2-тиенил)- этил пеницилланата аналогично примеру 1. В конце реакционного периода реакционную смесь разбавляют;10 мл этилацетата и 20 мл воды. Водиай слой отделяют, промьшают двумя порциями

по 20 мл дополнительно этдпацетата и сушат вымораживанием более 20 мг искомого продукта,

ИК- спектр (бромид калия), 3480 (Ь); 2985 (W); 1790 (S); 1770 (S); 1670 (т); 1610 (S); 1390 (т).

1Н-ЯМР (): 1,63 (с., 3H)i 4,11 (дд., 1Н); 4,28 (с., 1Н); 5,39 (д,,

1н); 5,50 (д., 1н); 7,30 (дд., 1н);

7,98 (м., 1Н); 8,11 (дд., 1Н).

Пример 11. Калий 6,/ - К-1-ок- си-2-оксс-2-(2-тиенил)этил}пеницил- ланат.

Аналогично примеру 10 проводят конверсию 300 мг аллил 6,/ -ГЕ-1-ок- си-2-оксо-2-(2-виeнил)этилJпeницил- лaнaтa в более 20 мг искомого продук- та, высушенного вымораживанием.

ИК-спектр (бр омид калия), .3420 (Ь); 2985 (W); 1785 (S); 1765 (S); 1605 (S); 1415 (т).

1Н-ЯМР (D2.0): 1,56 (с., ЗН); 1,72 (с., ЗН); 4,22 (дд,, 1Н); 4,23 (с., 1Н), 5,46 (д., 1Н); 5,58 (с., 1Н); 7,32 (м., 1Н), 8,06 (м., 2Н).

П ример12. Калий 6,/-fS-1-oK- си 2-оксо-2-(фенил)этил пеницилланат-1,У -оксид.

Аналогично примеру 10 переводят 80 мг (0,2 ммоль) аллил 6,У -Г8-1-ок- СИ-2-ОКСО-2-(фенил)этил}пеницилла- ната-1,/ -оксиДа в более 20 мг -.искомого продукта, высушенного вымораживанием.

. ИК-спектр (бромид калия), см : 31450 (Ь); 2995 (W); 1780 (S); 1765 (S); 1680 (S); 1620 (S); 1446 (W); 1390 (т); 1330 (т); 1060 (т).

. 1Н-ЯМР (): 1,28 (с., ЗН); 1,60 (с., ЗН); 4,14 (дд., 1Н), 4,34 (с., 1Н); 5,35 (д., 1Н); 5,89 (д., 1Н), 7,52-8,01, (м., 5Н).

Пример 14. Калий 6,/ь-С8

СИ-2-ОКСО-2-(фенил )этил пеницилл нат-1,1-диоксид.

Аналогично примеру 11 провод конверсию 0,028 г аллил 6,JV-fsРОКСИ-2-ОКСО-2-(фенил)этил 7пени ланат-1,1-диоксида в более чем искомого продукта, высушенного в

10 раживанием.

1Н-ЯМР (D2.0): 1,45 (с., ЗН); (с., ЗН); 4,25 (дд., 1Н); 4,35 1Н); 5,31 (д., ПО; 5,95 (д., 2Н 7,58-8,10 (м., 5Н).

15 Пример 15. Калий 6,J3- Sси-2-(1-нафтил)этил пеницилланат

Аналогично примеру 1 0,40 г (0,94-ммоль) аллил 6,-CS-1-oкcи -oкco-2-( 1-нафтил)этил;}пеницилла

20 подвергают конверсии в этилацета раствор искомого продукта. Реакц ную смесь разбавляют 30 мл воды водный слой отделяют, промывают порциями по 20 мл дополнительног

25 этилацетата и сушат вымораживани получая 300 мг искомого продукта виде порошка.

1Н-ЯКР: 1,35 (с., ЗН); 1,58 ( ЗН); 4,09 (дд., 1Н); 4,21 (с., 1

30 5,28 (д., 1Н); 5,60 (с., 1Н); 7,

8,20 (м., 7Н). I

ИК-спектр (бромид калия), см 3815 (S), (Ь); 2985 (W); 1740 (S 1720 (S); 1600 (тп); 1400 (S); 1315 (W). I .

Пример 16. Калий 6,J9-(S.си-2-оксо-3-фенилпропил)пеницилл

116 мг (0,28 ммоль) аллил 6,/ 40 -(5-1-окси-2-оксо-3-фенилпропил) цилланата растворяют в 6 мл этил тата. В этот раствор последовате добавляют 10 мг тетракис (трифен фосфин) палладия, 10 мг трифенил

.,tj,iij у 1 чу j. 1 laijt c-rijaji

П p и м e p 13-. Калий 6,/5-Г5-1-ок- 45 Фина и 0,Ь/ мг 0,5М раствора

СИ-2-ОКСО-2-(фенил)этил пеницилла- нат-1,-оксид.

Аналогично примеру 10 проводят конверсию 0,1 г аллил 6,jV-fs-1-oк- cи-2-oкco-2-(фeнил)этилJпeнициллa- нaт-1 ,т -окс1ада в искомый продукт, высушенный вымораживанием.

ЙК-спектр (бромид калия), см : 3420 (Ь); 2990 (W); 1775 (S); 1685 (т); 1620 (S);. 1400 (т); 1040 (т).

1Н-ЯМР (Dj,0): 1,24 (с., ЗН); 1,65 (с., ЗН); 4,28 (с., 1Н); 4,42 (дд.,

IH); 4,90 (д., 1Н); 4,81 (д., IH);

7,55-8,04 (м., 5Н).

калий этилгексаноата в этилацет (0,28 ммоль). После перемешивани в течение 30 мин -смесь фильтрую фильтровальный пирог промывают по

50 циями по 10 мл этилацетата. Фильт вальный пирог растворяют в 15 мл ды, промывают тремя порциями по 1 дополнительного этилацетата и суш вымораживанием, в результате чего

55 получают 61 мг искомого продукта виде белого рыхлого порошка.

1Н-ЯМР: 1,45 (с., ЗН); 1,57 (с ЗН); 3,92 (дд., 1Н); 4,07 (с., 2Н 4,20 (с., 1Н); 4,78 (д., 1Н); 5,4

1468425

Пример 14. Калий 6,/ь-С8-1-окСИ-2-ОКСО-2-(фенил )этил пеницилла- нат-1,1-диоксид.

Аналогично примеру 11 проводят конверсию 0,028 г аллил 6,JV-fs1-гид- РОКСИ-2-ОКСО-2-(фенил)этил 7пеницил- ланат-1,1-диоксида в более чем 20 мг искомого продукта, высушенного вымораживанием.

1Н-ЯМР (D2.0): 1,45 (с., ЗН); 1,55 (с., ЗН); 4,25 (дд., 1Н); 4,35 (с., 1Н); 5,31 (д., ПО; 5,95 (д., 2Н) 7,58-8,10 (м., 5Н).

Пример 15. Калий 6,J3- SHoK- си-2-(1-нафтил)этил пеницилланат.

Аналогично примеру 1 0,40 г (0,94-ммоль) аллил 6,-CS-1-oкcи-2- -oкco-2-( 1-нафтил)этил;}пеницилланата

подвергают конверсии в этилацетатньш раствор искомого продукта. Реакционную смесь разбавляют 30 мл воды и водный слой отделяют, промывают пятью порциями по 20 мл дополнительного

этилацетата и сушат вымораживанием, получая 300 мг искомого продукта в виде порошка.

1Н-ЯКР: 1,35 (с., ЗН); 1,58 (с.. ЗН); 4,09 (дд., 1Н); 4,21 (с., 1Н);

5,28 (д., 1Н); 5,60 (с., 1Н); 7,58-

8,20 (м., 7Н). I

ИК-спектр (бромид калия), 3815 (S), (Ь); 2985 (W); 1740 (S); 1720 (S); 1600 (тп); 1400 (S); 1315 (W). I .

Пример 16. Калий 6,J9-(S1-oK- си-2-оксо-3-фенилпропил)пеницилланат.

116 мг (0,28 ммоль) аллил 6,/ - -(5-1-окси-2-оксо-3-фенилпропил)пени- цилланата растворяют в 6 мл этилацетата. В этот раствор последовательно добавляют 10 мг тетракис (трифенил- фосфин) палладия, 10 мг трифенилфос- --- tf .,tj,iij у 1 чу j. 1 laijt c-rijaji

Фина и 0,Ь/ мг 0,5М раствора

45 Фина и 0,Ь/ мг 0,5М раствора

калий этилгексаноата в этилацетате (0,28 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин -смесь фильтруют и фильтровальный пирог промывают пор50 циями по 10 мл этилацетата. Фильтровальный пирог растворяют в 15 мл воды, промывают тремя порциями по 15мл дополнительного этилацетата и сушат вымораживанием, в результате чего

55 получают 61 мг искомого продукта в виде белого рыхлого порошка.

1Н-ЯМР: 1,45 (с., ЗН); 1,57 (с., ЗН); 3,92 (дд., 1Н); 4,07 (с., 2Н); 4,20 (с., 1Н); 4,78 (д., 1Н); 5,45

7

(д., 1Н); 7,23 (д., 2Н) 7,36 (м., ЗН).

Пример 17. Калий 6,/-Г8-1-о си-2-оксо-3-(2-тиенил)пропил пени- цилланат

К 0,255 г (0,64 ммоль) аллил 6 rs-1-окси-2-оксо-3-(2-тиенил)прпил пеницилланата, растворенного в 8 мл этилацетата, последовательно д бавляют 15 мг тетракис (трифенилфос фин) палладия, 15 мг трифенилфосфи- на и 1,28 мл 0,5м раствора калий 2-этилгексаноата в этилацетате (0,64 моль). По истечении 30 мин реакционную смесь фильтруют, выделя палладиевый катализатор, а в осадок высаживают коллоидоподобный продукт проходящий через фильтровальную бумагу. Фильтрат подвергают экстракционной обработке 30 мл воды. Водную фазу отделяют, подвергают обратной промывке 4-кратно по 20 мп дополнительного этилацетата и сушат вымораживанием с получением 243 мг искомого продукта. Пооледний растирают в этилацетате, получая 159 мг очищенного искомого продукта.

1Н-ЯМР (): 1,81 (с., ЗН 1,94 (с., ЗН); 4,20 (дд., 1И); 4,52 (с., 1Н); 4,62 (с., 2Н); 5,09 (д., 1H)i 5,80 (д., 1Н); 7,ЗГ(м., 1H)J 7,40 (м., 1Н), 7,73 (м.5 1Н).

Пример 18. Калий 6,/-CS-1-oK СИ-2-ОКСО-2-(4-метоксифенил)этил7 пе- ницилланат-1,4,-оксид.

Аналогично примеру 16 проводят

конверсию 50 мг (0,12 ммоль) аллил 6,/-tS-1-окси-2-оксо-2-(4-метоксифе- нш1)этил)пеницилланат-1 , oL -оксида в 48 мг искомого продукта.

1Н-ЯМР (DjiO): 1,27 (с., ЗН) J 1,63 (с., ЗН); 3,94 (с.,. ЗН), 4,16 (дд..

1Н); 4,36 (с., 1н); 5,37 (д., iH);

5у87 (д., 1Н); 7,12 (д., 2H)i 8,05 (д., 2Н).

П р и М е р 19. Калий 6,-fS-l-oK си-2-оксо-2-(4-метоксифенш1) ницилланат-1 ,J -oкcид.

Аналогично примеру 16 проводят конверсию 50 мг (0,12 ммоль) аллил 6,; -С8-1-окси-2-оксо-2-(4-метоксифе- нил)этилJпeнициллaнaт-1 ,/ -оксида в 53 мл искомого продукта.

1Н-ЯМР (): 1,35 (с., ЗН)| 1,65 (с., ЗН); 3,94 (с., ЗН); 4,29 (с., 1Н); 4,41 (дд„, 1Н); 4,91 (д., 1Н); 5,78 (д., 1Н); 5,78 (д., 1Н); 7,13 (д., 2Н); 8,05 (д., 2Н).

15

20

25

68425

JQ

8

При м. е р 20. Калий 6,J -tR-1-oK- си-2-оксо-(4-метоксифенил)этил пени- цилланат-1,-оксид.

Аналогично примеру 15 проводят конверсию 50 мг (0,12 ммоль) аллил 6, - R-1 окси-2-оксо-2- (4-метоксифе- нил)этил пеницилланат-1 ,-оксида в 40 мг искомого продукта.

1Н-ЯМР (DtO): 1,33 (с., ЗН), 1,72, (с., ЗН); 3,93 (с., ЗН); 4,34 (с., 1Н); 4,4 (дд., 1Н); 5,20 (д., IB); 5,85 (д., 1Н); 7,10 (д., 2Н); 8,01 (д., 2Н).

П р и м е р 21. Калий 6,J -Cs-1-OK- СИ-2-ОКСО-2-(4-диметиламинофенил)- этил пеницилланат.

Аналогично примеру 16-проводят конверсию 0,20 г (0,48 ммоль) аллил 6,7 -ЕЗ-1-окси-2-оксо-2-(4-диметил- аминофенил)этил пеницилланата в 0,14 г искомого продукта.

1Н-ЯМР (ВгО): 1,45 (с., ЗН); 1,63 (с., ЗН) 3,07 (с., 6Н); 4,08 (дд., 1Н); 4,28 (с., 1Н); 5,46 (д., 1Н); 5,51 (д., 1Н); 6,82 (д., 2Н); 7,94 (д., 2Н).

ИК-спектр (бромид калия), 3433 (Ь); 2975 (W)5 1780 (S); 1655 (S); 1601 (S); 1375 (т); 1197 (га).

П р и м е р 22. Калий 6,У - к-1-ок- си 2-оксо-2-(4-диметиламинофенил)- этилJпeнициллaнaт.

Аналогично примеру 16 проводят 22 конверсию 0,20 г (0,48 ммоль) аллил 6,Ji-fR-l-OK СИ-2-ОКСО-2-(4-диметиламинофенил) этил пеницилланата в 0,13 г искомого продукта.

1Н-ЯМР (D2.0): 1,54 (с., ЗН); 1,69 (с., 3H)j 3,05 (с., 6Н); 4,15 (дд.,

1Н); 4,19 (с., 1Н); 5,50 (д., 1Н);

5,60 (д., IH); 6,77 (д., 2Н); 7,89 (д., 2Н).

ИК-спектр (бромид калия), 3460 (Ь)5 2988 (W); 1756 (т); 1603 (S); 1193 (W).

Пример 23. Натрий 6,/ -Г8-1- -окси-2-оксо-2-(4-фторфенил) ницилланат.

2,16 г (5,49 ммоль) аллил 6, -LS-1-ОКСИ-2-ОКСО-2-(4гфторфенил)- этил пеницш1ланата растворяют в 20 мл дихлорметана и раствор продувают азотом. Далее в раствор последовательно J добавляют 220 мг трифенилфосфина, 3,95 мл 1,391М раствора натрий этил- гексаноата в этилацетате (5,49 ммоль) и 220 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия. По истечении 1 ч искомый

30

4а

5

0

продукт вьщеляют фильтрованием, обр батывакУт смесью этилацетата с дихло метаном в соотношении 4:1 и, промывая диэтиловым эфиром, получают 2,08 г искомого продукта.

1Н-ЯМР (DjO): 1,45 (с,, ЗН); 1,6 (с., ЗН); 4,08 (к., 1Н); 4,25 (с., 1Н); 5,516 (д., 1Н); 5,523 (д., 1Н)

7.28(м., 2Н), 8,08 (м., 2П). ИК-спектр (бромид калия), см :

1770; 1754; 1688; 1602.

Пример 24. Натрий 6,/ -Гк- -1-окси-2-оксо-2-(4-фторфенил)этил пеницилланат.

Аналогично примеру 23 проводят конверсию 1,06 г (2,69 ммоль) аллил 6,J -CR-1-oкcи-2-oкco-2-(4-фтopфeнил этил пеницилланата в дихлорметановьш раствор искомого продукта (добавляю равный объем этилацетата и выпарива дихлорметан, однако продукт остаетс в растворе). Смесь выпаривают, удалив растворитель. Остаточный масло- подобный продукт растирают в гексан а затем - в смеси этилацетата с гек саном в соотношении 1:1, в результате чего получают 0,79 г сырого искомого продукта в виде отфильтровывающегося твердого материала. Последни растворяют в этилацетате.и воде (по 5 мл каждого). Величину рН доводят с 8,1 до 2,8 и слои разделяют. Водн слой подвергают экстракционной обработке 5 мл дополнительного этилацетате, органические слои объединяют и выпаривают, получив 0,513 г (1,45 ммоль) 6,J -fR-1-oKcn-2-oKco- -2-(4-трифторфенил)этил пенициллано вой кислоты. Последнюю растворяют в 5 мл этилацетата. Добавляют 1,04 мл 1,392н. раствора натрий этилгексано- ата в этилацетате (1,45 ммоль) и высаживают в осадок добавлением трех объемов гексана, получая 0,43 г искомого продукта.

1Н-ЯМР (): 1,52 (с., ЗН); 1,67 (с., ЗН); 4,19 (с., 1Н); 4,20 (к., 1Н)-, 5,49 (д., 1Н); 5,61 (д., 1Н);

7.29(м., 2Н); 8,08 (м,, 2Н). ИК-спектр (бромид калия),

1757,- 1685; 1602; 1372.

П р и м е р 25. Калий 6,/ Г5-1-ок си-2-оксо-2-(4-пропенилоксифенил)- этил пеницш1ланат. I

Аналогично примеру 16 проводят

конверсию 65 мг (0,15 ммоль) аллил 6,р- СЗ-1-окси-2-оксо-2-(4 пропенил

10

оксифенил)этил пеницилланата в 52 мг искомого продукта.

1Н-ЯМР (D,,0): 1,45 (с., ЗН); 1,62 (с., ЗН); 1,68 (дд., ЗН); 4,05 (дд., 1Н); 4,25 (с., 1Н), 5,14 (м., 1Н); 5,52 (2д., 2Н); 6,52 (м., 1Н), 7,12 .(д., 2Н); 8,02 (д., 2Н).

ИК-спектр (бро-мид калия), см S 0 3450 (Ь); 2985 (W); 1785 (S); 1770 (S); 1690 (S); 1610 (S); 1395 (т); 1280 (т).

П р и м-е р 26. Калий 6,- 1 -1-ок- си-2-оксо-2-(4-пропенилоксифенил)- 5 этил пеницилланат.

Аналогично примеру 16, за исключением того, что в реакционную смесь для инициирования осаждения продукта добавляют равньш объем диэтилового 0 эфира, проводят конверсию 62,5 мг (0,145 ммоль) аллил 6,J -ГR-1-oкcи- 2-oкco-2-(4-пpoпeнилoкcифeнил)этилJ- пeнициллaнaтa в 41 мг искомого продукта.

5 1Н-ЯМР (DiO: 1,52 (с., ЗН) , 1,65 (м., 6Н); 4,18 (м., 2Н); 5,15 (м., 1Н) 5,49 (д., 1Н); 5,58 (д., 1H)j 6,54 (м., 1Н),- 7,13 (д., 2Н); 8,00 (д., 2Н).

ИК-спектр (бромид калия), 3450 (Ь); 1760 (S)| 1680 (S); 1610 (S); 1400 (m).

П р и м е р 27. Калий 6,р-Г5-1-ок- си-2-(4-оксифенил)-2-оксоэтил,7пени цилланат.

Аналогично примеру 16 проводят конверсию 25 мг (0,064 ммоль) аллил 6 J -fs-1-oкcи-2-(4-oкcифeнил)-2-oкco- этил пеницштланата в 8,5 мг искомого Q продукта.

(): 1,42 (с., ЗН); 1,62 (с., ЗН); 0,05 (дд., 1Н); 4,23 (с., tH)j 5,46 (д,, 1Н); 5,50 (д., 1Н); 6,82 (д., 2Н); 7,96 (д., 2Н).

Пример 28. Калий 6,J5- J5-2-(3-тиенил)-2-оксо-1-оксиэтил1пени- циллаиат„

1,50 г (0,0039 ммоль) аллил 6 / Гз-2-(3-тиенил)-2-оксо-1-окси- этил пеницилланата растворяют в 25 мл этилацетата. В раствор добавляют последовательно 100 МП (0,087 ) палладий тетракис (трифенилфосфина) и 100 мг (0,39 ммоль) трифенилфосфина и смесь перемешивают в течение 3 мин. Посредством шприца в течение 2 мин добавляют 7,86 мл 0,5М раствора калий 2-этилгексаноата в этилацетате (0,0039 ммоль). После перемешивания

0

5

5

0

5

в течение 2,5 ч твердый материал выделяют фильтрованием и вновь суспендируют в этилацетате, получив 0,92 искомого продукта с т.пл. 233-234 С (с разложением).

Масс-спектрограмма: исходный 263 основной 100.

1Н-ЯМР (), сГ (300 мгГц): 1,45 (д., ЗН); 1,65 (д., ЗН); 4,1 (м., I 4,3 (с., 1Н); 5,4 (д., 1Н); 5,5 (д. IH); 7,6 (м., IH); 8,6 (с., Ш).

Пример 29. Натрий 6, -(1-метил-2-пирролил)-2-оксо-1-окси этил пеницилланат.

Проводят реакцию 1,15 г (3,04 ммол аллил 6 , S-2- (1 -метил-2-пирролш1) -2-оксо-1-океиэтил пеницилланата в 12 мл этилацетата и 5 мп дихлормета на со 120 мг палладий тетракис (три фенилфосфина), 120 мг трифенилфосфи на и 2,2 МП 1,39М раствора натрий этилгексаноата в смеси этилацетата с дихлорметаном аналогично примеру 28. По истечении 2,5 ч реакции ди- хлорметан отгоняют и заменяют этил- ацетатом; Искомый продукт вьщеляют фильтрованием, обработкой этилацета том и промывкой диэтиловым эфиромJ получая 0,99 г его.

ИК-спектр (бромид калия), 1752; 1643; 1605.

Й-ЯМР (r)2.0), 1,43 (с., ЗН)} 1,61 (с., ЗН); 3,87 (с,, ЗН); 4,07 (дд., 1Н, J 4 Гц, 9,4 Гц); 4,23 (с., 1Н)-, 5,28 (д., 1Н, J 9,4 Гц)

Гц)4 6,28 (м..

5,40 (д., 1Н, J 4

1Н), 7,18 (м., 1Н); 7,4 (м., 1Н).

П р и м е р 30, Натрий 6, -2-(1-метил-2-пирролш1)-2-оксо-1-ок сиэтил}пеницилланат.

Проводят конверсию 1,21 г (0,0032 моль) аллид 6,/-Гк-2-(1-ме- тил-2-пирролил)-2-оксо-1-оксиэтил5- пеницилланата аналогично примеру 29 в 0,84 г сьфого искомого продуктА, Последний растворяют в 10 мп воды и 10 МП этилацетата и фильтруют раствор. Водный слой вьщеляют, подверга экстракционной обработке другой порцией из 10 МП этилацетата, величину рН доводят от 8,3 до 7,5 добавление разбавленной соляной кислоты, подвергают экстракционной обработке 10 мл дополнительного этилацетата, доводят величину рН до 3,0 добавлением разбавленной соляной кислоты и искомый продукт в форме свободной кислоты экстрагируют двумя порциями

вор

по 10 мл дополнительного этилацетата. Кислые этилацетатные экстракты объединяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением 0,65 г (1,8 ммоль) 6,j -ГR-2-(1-мeтил-2-пиp- ролил)-2-оксо-1-оксиэтил пеницилла- новой кислоты. Последний растворяют в 6 мл этилацетата, добавляют в раст-,

1,3 мл 1,39н. раствора натрий этилгексаноата в этилацетате (1,8 ммоль), после чего 10 мп диэти- лового эфира и выпавший в осадок искомый продукт вьщеляют фильтрованием, получая 0,346 г его.

ИК-спектр (бромид калия), см 1766; 1б36; 1616.

1Н-ЯМР (D2.0), : 1,53 (с., ЗН); 1,67 (с., ЗН); 3,91 (с., ЗН); 4,12 (дд., 1Н; J 4.to Гц); 4,18 (с., 1Н); 5,35 (д., 1Н, J 10 Гц), 5,51 (д., 1Н, J 4 Гц); 6,26 (м., 1Н), 7,21 (м,, 1Н); 7,25 (м., 1Н).

П р и м е р 31. Натрий 6,/ -fs-2- -(1бензил-2-пирролил)-2-оксо-1-окси- этил пеницилланат.;

0

5

0

Аналогично примеру 29 2,68 г (0,0059 моль) аллил 6,p-fS-2-(-бeн- зил2 пиppoлил)-2-oкco-1-oкcиэтилJпe- нициллaнaтa подвергают конверсии в 1,8 г искомого продукта.

1Н-ЯМР (DiO), : 1,35 (с., ЗН); 1,55 (с,, ЗН); 3,81 (дд., 1Н, J 4,3, 10,2 Гц); 4,14 (с., IH); 4,92 (д., 1Н, J 4,3 Гц), 5,2 (д., 1Н, J 10,2 Гц); 5,48 (ABq, 2Н, J 15,4 Гц); 6,34 (м., по; 7,02 (м., 1Н); 7,34 (м., 6Н).

ИК-спектр (бромид калия), см : 1758; 1642; 1607.

П р и м е р 32. Натрий 6,-ГЯ- -2-(1-бензилпирролил)-1-окси-2-оксо- g этил пеницилланат.

Аналогично примеру 29 проводят конверсию 1,17 г (2,57 ммоль) аллил 6 ,j ER-2- (1 -бензил-2-пирролил ) -2-оксо-1-оксиэтил пеницштланата в 0,50 г искомого продукта.

1Н-ЯМР (DiP): 1,49 (с., ЗН); 1,65 (с., ЗН); 3,98 (дд., 1Н, J 4,2, 9,1 Гц) 4,14 (с., 1Н), 5,25 (д., 1П, J 4,2 Гц); 5,33 (д., 1Н, J 9,1 Гц); 5,56 (ABq, 2Н, J 15,6 Гц); 6,36 (м., 1Н); 7,07 (м., 2Н); 7,34 (м., 5Н).

ИК-спектр (бромид калия), см :

1761; 1640; 1611.

5

3146842514

II р и м е р 33. Калий 6,y fs-2- ната аналогично примеру 35 в искомый -(2-метоксифенил)-1-окси-2-оксоэтил7пеницилланат

Аналогично примеру 28 проводят конверсию 3,38 г (0,0083 моль) аллил (2-метоксифенил)-1-окси- -2-оксоэтил пеницилланата в 2,50 г искомого продукта с т.пл, 199-201 c (с разложением).

1Н-ЯМР (): 1,45 (с., ЗН); 1,65 (с., ЗН); 3,95 (с., ЗН); 3,95-4,05 (м., 1Н); 4,25 (с., 1Н);- 5,45 (д., 1Н), 5,55 (д., 1Н); 7,1-7,25 (м., 2H)J 7,6-7,7 (м., 2Н).

П р и м ё р 34. Калий 6,у)- К-2-(2-метоксифенил)-1-окси-2-оксоэтил пеницилланат.

Аналогично примеру 28 проводят

продукт. После разбавления смеси этилацетатом дихлорметан отгоняют,

5 добавляют равный объем воды и величину рН доводят до 8,5 добавлением разбавленного раствора гидрата окиси натрия. Водную отделяют, величину рН доводят до 7,5 добавлением раз10 бавленной соляной кислоты, подвергают экстракционной обработке двумя равными объемами смеси диэтилового эфира с гексаном в соотношении 1:1, доводят величину рН до 2,5 и подвер15 гают экстракционной обработке двумя равными объемами этилацетата. Эти последние этилацетатные экстракты объединяют, разделяют на слои добав-., -- ... лением половины объема воды и великонверсию аллил 6,-Ск-2-(2-метокси- У рН доводят до 7,5 добавлением

фенил)-1-ОКСИ-2-ОКСОЭТИЛ пеницилла- ната в 0,50 г искомого продукта с т.пл. 184-18б с.

11ЬЯМР (): 1,5 (с., ЗН); 1,65 (с., 3H)i 3,96 (с., ЗН); 4,05-4,1 (дд., 1Н); 4,15 (с., 1Н); 5,4 (д., 1Н); 5,7 (д., 1Н); 7,1-7,25 (м., 2Н); 7,6-7,7 (м., 2Н).

П р и м е р 35. Натрий 6,/-(S- -1-окси-3,3-диметил-2-оксобутил)пени- цилланат.

2,61 г (0,0073 моль) аллил 6,J)разбавленного раствора гидрата окиси натрия. Водный слой отделяют, высушивают вымораживанием, в результате чего получают 0,392 г искомого про- 25 дукта.

ИК-спектр (бромид калия) , 1768; 1694; 1606.

1Н-ЯМР (): 1,19 (с., 9Н); 1,52 (с., ЗН); 1,65 (с,, ЗН); 4,16 (дд., 30 1Н, J 9,88, 4,03 Гц); 4,17 (с., 1Н); 5,08 (д., 1Н, J 9,88 Гц); 5,48 (д.и, 1Н, J 4,03 Гц).

П р и м е р 37. Натрий e jv-fs-l- -окси-2-(Ы-метил-2-индолил)-2-оксо-(5-1-окси-3,3-диметил-2-оксобутил)- . 35 этил пеницилланат.

пеницилланата растворяют в смеси 25 мл этилацетата с 10 мл дихлорме- тана. В раствор последовательно добавляют 5,80 мл 1,25м раствора натрий этилгексаноата в этилацетате (0,0072 моль), 260 мг трифенилфосфи- на и 260 мг палладий тетракис (трифе- нилфосфина), после чего смесь перемешивают в течение 3 ч, разбавляют 20 мл этилацетата и искомый продукт (1,48 г) вьщеляют фильтрованием.

ИК-спектр (бромид калия), 1770; 1705; 1597.

1Н-ЯМР (); 1,24 (с., Н); 1,47 . (с., ЗН); 1,62 (с., ЗН); 3,93 (дд., 1Н), J 4,35, 9,88 Гц); 4,22 (с., 1Н); 5,06 (д., Н, J 9,88 Гц); 5,42 (д., 1Н, J 4,35 Гц).

П р и м е р 36. Натрий 6,-(RПроводят конверсию 5,46 г (0,0013 моль) аллил 6,/-ts-1-oкcи- -2-(N-мeтил-2-индoлил)-2-oкcoэтилJ- пeнициллaнaтa в 4,27 г искомого про- 40 дукта аналогично примеру 35.

ИК-спектр (бромид калия), 1760; 1657; 1602.

1Н-ЯМР (), (250 мгГц): 1,34 (с., ЗН); 1,51 (с., ЗН); 3,67 (с., 45 ЗН); 4,06 (дд., 1Н, J 4,4, 9,87 Гц) 4,20 (с., 1Н); 5,34 (д., 1Н, J 9,87 Гц); 5,40 (д., 1Н, J 4,4 Гц): 7,27 (м., 5Н). .

П р и м е р 38. Натрий 6,р-Гк-1- 5Q -окси-2-(Ы-метил-2-индолил)-2-оксо- этил пеницилланат.

Проводят конверсию

(0,0029 моль) аллил 6,f-fR-1-окси-- г - .. „. ..„,,„.. „,j . 2-(Н-метил-2-индолил)-2-оксоэтил - -1-окси-3,3-диметил-2-оксобутил)пени- ggпеницилланата в искомый продукт, ко- цилланат.торый первоначально получают в виде

Проводят конверсию 0,67 г смолоподобного твердого материала. (0,0019 ммоль) аллил 6,(К-1-окси- Растворители отгоняют и остаток пов- -3,3-диметил-2-оксобутш1)пеницилла- торно растирают в этилацетате до обната аналогично примеру 35 в искомый

продукт. После разбавления смеси этилацетатом дихлорметан отгоняют,

добавляют равный объем воды и величину рН доводят до 8,5 добавлением разбавленного раствора гидрата окиси натрия. Водную отделяют, величину рН доводят до 7,5 добавлением разбавленной соляной кислоты, подвергают экстракционной обработке двумя равными объемами смеси диэтилового эфира с гексаном в соотношении 1:1, доводят величину рН до 2,5 и подвергают экстракционной обработке двумя равными объемами этилацетата. Эти последние этилацетатные экстракты объединяют, разделяют на слои добав У рН доводят до 7,5 добавлением

разбавленного раствора гидрата окиси натрия. Водный слой отделяют, высушивают вымораживанием, в результате чего получают 0,392 г искомого про- 25 дукта.

ИК-спектр (бромид калия) , 1768; 1694; 1606.

1Н-ЯМР (): 1,19 (с., 9Н); 1,52 (с., ЗН); 1,65 (с,, ЗН); 4,16 (дд., 30 1Н, J 9,88, 4,03 Гц); 4,17 (с., 1Н); 5,08 (д., 1Н, J 9,88 Гц); 5,48 (д.и, 1Н, J 4,03 Гц).

П р и м е р 37. Натрий e jv-fs-l- -окси-2-(Ы-метил-2-индолил)-2-оксо35 этил пеницилланат.

35 этил пеницилланат.

Проводят конверсию 5,46 г (0,0013 моль) аллил 6,/-ts-1-oкcи- -2-(N-мeтил-2-индoлил)-2-oкcoэтилJ- пeнициллaнaтa в 4,27 г искомого про- 40 дукта аналогично примеру 35.

ИК-спектр (бромид калия), 1760; 1657; 1602.

1Н-ЯМР (), (250 мгГц): 1,34 (с., ЗН); 1,51 (с., ЗН); 3,67 (с., 45 ЗН); 4,06 (дд., 1Н, J 4,4, 9,87 Гц) 4,20 (с., 1Н); 5,34 (д., 1Н, J 9,87 Гц); 5,40 (д., 1Н, J 4,4 Гц): 7,27 (м., 5Н). .

П р и м е р 38. Натрий 6,р-Гк-1- 5Q -окси-2-(Ы-метил-2-индолил)-2-оксо- этил пеницилланат.

Проводят конверсию

(0,0029 моль) аллил 6,f-fR-1-окси151468425

разования твердого вещества, которое

можно отфильтровывать, получая 0,818 г искомого продукта.

ИК-спектр, см 1760; 1659; 1606.

IH-HJ-tP (DiO), (250 мгГц); 1,49 (с., ЗН)., 1,57 (с., ЗН); 3,71 (с., ЗН); 4,10 (с., 1Н); 4,12 (м., , невидимые дд.), 5,38 (д., 1Н, J 9,60 Гц); 5,50 (д., 1Н, Л 4,ОЗГц).

П р и м е р 39. Натрий 6,JJ-TS- -1-окси-2-(1-метил-2-имидазолил)-2- -оксоэтил1пеницилланат,

Аналогично примеру 35 проводят конверсию 39 мг (0,1 ммоль) аллил 6 ,P- S-1-окси-2-(1-метил-2-имидазол- ил)-2-оксоэтил пеницилланата в 16 мг искомого продукта,

1Н-ЯМР (): 1,44 (с., ЗН); 1,61 (с., ЗН), 3,97 (с., ЗН); 4,14 (дд., 1Н; J 9,6, 4,5 Гц); 4,24 (с., 1Н); 5,45 (д,, 1Н, J 4,5 Гц); 5,58 (д,, 1Н, J 9,6 Гц); 7,22 (с., 1Н); 7,42 (с., 1Н).

П р и м е р 40. Калий 6,J -fs-2- -(2-бензотиенил)-1-окси-2-оксоэтил пеницилланат,

0,80 г (0,0021 моль) аллил 6,-f- (2-бензотиенил)-1-окси-2-оксо

1Н-ЯМР .(PjO), (300 мгГц): 1,45 (с., ЗН); Г-,6 (с., ЗН); 4,1 (м., 1Н) 4,3 (с., 1Н); 4 5,4 (д., 1Н); 5,5 (д., 1Н); 7,0-7,5 (м., ЗН); 7,65-7,7 (м,, 2Н), 8,4 (с., 1Н).

Пример 42. Калий 6,Р-Г5-1-ок си-2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил}пени- хщлланат.

10 Аналогично примеру 40 проводят конверсию 1,06 г (0,0027 моль) аллил 6 , Ts-1 -окси-2- (4-метилфенил) -2-ок- соэтил пеницилланата в искомый продукт. На конечной стадии материал,

15 отфильтрованный из этилацетата, раст воряют в 50 мл воды и сушат его вымораживанием, в результате чего получают 0,79 г продукта с т.пл. 229- (с разложением).

20 1Н-ЯМР (), (300 мгГц): 1,4 (с. ЗН); 1,55 (с., ЗН); 2,35 (с., ЗН); 4,0 (к., 1Н), 4,2 (с., 1Н); 5,45 (2д., 2Н), -7,35 (д., 2Н); 7,85 (д., 2Н).

25 П р и м е р 43. Калий 6,-fS-1-окси-2- (4-метоксикарбонилфенил) -2-оксоэтил пеницилланат.

Проводят конверсию 0,39 г (0,0009 моль) аллил 6,J -{ГS-1-oкcиэтил пенидилланата растворяют в 12 мл 30 -2(4 метоксикарбонилфенил)-2-оксо- этилацетата. В раствор последователь- этил пеницилланата в 0,31 г искомого

продукта, который сушат вымораживанием аналогично примеру 42.

1Н-ЯМР (), (300 мгГц): 1,45

но каждьзе 3-5 мин добавляют 48 мл палладий тетракис (трифенилфосфина), 55 мг трифенилфосфина и мп 0,5М раствора калий этилгексаноата в этил- ЗН); 1,65 (с,, ЗН); 3,95 (с., ацетате (0,0021 моль). После переме- ЗН), 4,1 (к., 1Н); 4,25 (с., 1Н); шивания в течение 4 ч твердьй материал вьщеляют фильтрованием. Затем этот материал вновь суспендируют в 6 мл

5,5 (дд., 2Н); 8,05-8,15 (дд., 4Н). П р и м е р 44. Калий 6, -(4-цианофенил)-1-окси-2-оксоэтил этилацетата, в результате чего получают 0,74 г искомого очищенного продукта с т.пл. 211-2П С (с разложением) .

1Н-ЯМР ( с несколькими каплями CDjCN для приготовления раствора (300 мгГц): 1,55 (с., ЗН);- 1,75 (с., ЗН); 4,15 (к, 1Н); 4,4 (с., 1Н); 5,6 (д., 1Н); 5,65 (д., 1Н); 7,6-7,8 (м., 2H)j 8,1-8,2 (дд., 2Н); 8,6 (с., 1Н).

П р и м в р 41. Калий 6,/i-rs-1-OK- си-2-оксо-2(2-фенил-4-тиазолш1) этил -пеницилланат„

0,78 г аллил 6,J Cs-1-oкcи-2-oк- со-2-фенил-4-тиазол1-ш)этил}пеницил- ланата аналогично примеру 40 подвергают конверсии в 0,68 г искомого продукта с т.пл. нием).

199-201°С (с разложе16

1Н-ЯМР .(PjO), (300 мгГц): 1,45 (с., ЗН); Г-,6 (с., ЗН); 4,1 (м., 1Н); 4,3 (с., 1Н); 4 5,4 (д., 1Н); 5,5 (д., 1Н); 7,0-7,5 (м., ЗН); 7,65-7,75 (м,, 2Н), 8,4 (с., 1Н).

Пример 42. Калий 6,Р-Г5-1-ок- си-2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил}пени- хщлланат.

0 Аналогично примеру 40 проводят конверсию 1,06 г (0,0027 моль) аллил 6 , Ts-1 -окси-2- (4-метилфенил) -2-ок- соэтил пеницилланата в искомый продукт. На конечной стадии материал,

5 отфильтрованный из этилацетата, растворяют в 50 мл воды и сушат его вымораживанием, в результате чего получают 0,79 г продукта с т.пл. 229- (с разложением).

0 1Н-ЯМР (), (300 мгГц): 1,4 (с., ЗН); 1,55 (с., ЗН); 2,35 (с., ЗН); 4,0 (к., 1Н), 4,2 (с., 1Н); 5,45 (2д., 2Н), -7,35 (д., 2Н); 7,85 (д., 2Н).

5 П р и м е р 43. Калий 6,-fS-1-окси-2- (4-метоксикарбонилфенил) -2-оксоэтил пеницилланат.

Проводят конверсию 0,39 г (0,0009 моль) аллил 6,J -{ГS-1-oкcи1Н-ЯМР (), (300 мгГц): 1,45

ЗН); 1,65 (с,, ЗН); 3,95 (с. ), 4,1 (к., 1Н); 4,25 (с., 1Н);

ЗН); 1,65 (с,, ЗН); 3,95 (с., ЗН), 4,1 (к., 1Н); 4,25 (с., 1Н);

5,5 (дд., 2Н); 8,05-8,15 (дд., 4Н). П р и м е р 44. Калий 6, -(4-цианофенил)-1-окси-2-оксоэтил 40 пени цилланат.

Проводят конверсию 0,75 г (0,0019 моль) аллил 6,J -CS-2-(4-цианофенил)-1-окси-2-оксоэтил пеницил- ланата аналогично примеру 42 в иско45 мый продукт, высушенный выморажива. нием, получая 0,71 г его с т.пл. 196-198 С.

Пример 45. Калий 6,/-(5-1-ок си-2-оксо-З-метил-З-феноксибутил)пе50 ницилланат,

Проводят конверсию 1,13 г (2,52 ммоль) аллил 6,- 8-1-окси-2- -оксо-3-метил-3-феноксибутил)пени- цилланата аналогично примеру 40 в

55 0,77 г искомого продукта, который затем подвергают конверсии в 0,55 г продукта, высушенного вымораживанием путем растворения в воде и сушки вымораживанием (т.пл, 132-135°С).

714

1Н-ЯМР (), сГ (ч/млн): 1,35 (с., ЗН); 1,45 (с., ЗН); 1,5 (с., ЗН); 3,9 (к., 1Н); 4,1 (с., IH); 4,5 (с., 2Н), 5,0 (д., 1Н); 5,35 (д., 1Н); 7,3-7,4 (м., 5Н).

П р и м е р 46. Калий 6p-.s-1-oK- СИ-2-ОКСО-3,3-{спироциклогексил)бутил пеницилланат .

Аналогично примеру 42 проводят конверсию 1,59 г (4.,02 ммоль) аллил 6,/ -Г8-1-окси-2-оксо-3,3-(спироцикло- гексил)бу гил пеницилланата в 1,41 г искомого продукта, высушенного вымораживанием, с т.пл. 249-251 с.

1Н-ЯМР (), (250 мгГц): 1,35 (с., ЗН); 1,4-1,75 (м., ЮН); 1,6 (с., ЗН), 1,75 (с., ЗН); 2,05-2,3 (широкий м., 1Н); 4,0-4,1 (к., IH); 4,3 (с,, 1Н); 5,5-5,15 (д., 1Н); 5,6

(д., тн).

Пример 47. Калий 6,7 -Г5-1-ок- си-2-оксо-2-(1-адамантил)этил пени- цилланат.

Аналогично примеру 42 проводят конверсию 2,28 г (5,26 ммоль) аллил 6,f- fS-1-ОКСИ-2-ОКСО-2-(1-адамантил)

этил пеницилланата в 2,0 г искомого продукта с т.пл. 265-267 с (с разложением) .

1Н-ЯМР (DiO/CDaCN), (300 мгГц): 1,6 (с., ЗН); 1,75 (с., ЗН); 1,85- 2,2 (мультиштеты, 15Н); 4,05 (к., 1Н); 4,3 (с., 1Н); 5,15 (д., 1Н), 5,5- (д., 1Н).

П р и м е р 48. Калий 6/ Es-1-oK- си-2-оксо-2-(4-оксиметилфенил) пеницилланат.

Аналогично примеру 40 проводят

Аналогично примеру 35 проводят конверсию 3,65 г (8,52 ммоль) аллил

конверсию 0,20 г (0,483 ммоль) аллил 40 6,-ГК-1-окси-2-(Н-метил-3-индолил)- 6 | TS-1-ОКСИ-2-ОКСО-2-(4-оксиметил- фенил)этил пеницш1ланата в 0,276 г твердого искомого продукта.

1Н-ЯМР (300 мгГц): 1,45 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН); 4,05 (к., 1Н); 4,25

(с., 1Н); 4,7 (с., 2Н); 5,5 (д., lil)J

5,55 (д., 1Н); 7,5 (д., 2n)i 8,0

(д., 2Н).

П р и м е р 49. Калий 6,р-Г8-1-окси-2-оксо-2-(4,1-окси-1-метилэтил)(фенил)этил пеницилланат.

Аналогично примеру 40 проводят

конверсию 0,40 г (0,92 ммоль) аллил

6,р- Г8-1-окси-2-оксо-2-(4,1-окси-1-метилэтил)(фенил)этил пеницилланата в 0,29 г искомого продукта с

т.пл. 198-199 С.

1Н-ЯМР (П,0), (300 мгГц): 1,4

(с., ЗН); 1,55 (с., 6Н); 1,6 (с..

-2-оксоэтил пеницилланата в 2,96 г искомого продукта. Этот продукт далее подвергают дополнительной очистке растворением в смеси по 25 мл каждо-

45 го воды и этилацетата, доведением величины рН до 8,5 добавлением разбавленного раствора гидрата окиси натрия при одновременно интенсивном перемешивании, разделением слоев,

50 промывкой водного слоя порцией 25 мл дополнительного этилацетата и одной 25-миллилитровой порцией смеси гекса- на с диэтиловым эфиром в соотношении 1S1, доведением величины рН водного

55 слоя до 2,5 добавлением разбавленной соляной кислоты, экстрагированием продукта дополнительным этилацетатом, обратной экстракцией продукта водой при величине рН, равной 8,0, и суш3H)i 4,05 (к., 1Н); 4,25 (с., 1Н), 5,5 (д., 1Н); 5,55 (д., 1Н); 7,6 (д., 2Н); 7,95 (д., 2Н).

Пример 50. Калий 6,/ - 3-1-ок СИ-2-ОКСО-2-(4-хлорметилфенил) пеницилланат.

Аналогично примеру 40 проводят конверсию 0,125 г (0,295 ммоль) аллил 6,J -Is-1-ОКСИ-2-ОКСО-2 (4-хлорметилфенил) этил пеницилланата в 0,11 г искомого продукта.

1Н-ЯМР (), (300 мгГц): 1,45 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН); 4,05 (к., 1H)i 4,25 (с., 1Н); 4,7 (с., 2Н); 5,5 (перекрываюп{ие друг друга дублеты, 2Н); 7,6 (д., 2Н); 7,95 (д., 2Н).

П р и м е р 51. Натрий 6, 1-окси-2-(N-метил-З-индолил)-2-оксо- этил пеницилланат.

Аналогично примеру 35 проводят конверсию 3,37 г (7,86 ммоль) аллил 6,р- S-1-окси-2-(N-метил-З-индолил)- 2-оксоэтил пеницилланата в 1,9 г искомого продукта.

1Н-ЯМР: 1,38 (с., ЗН); 1,57 (с., ЗН); 3,64 (с., ЗН); 4,05,(дд., 1Н, J 4,0, 10 Гц); 4,22 (с., 1Н); 5,21 (д., 1Н, J 10 Гц); 5,39 (д., 1Н, J 4,0 Гц); 7,23 (с., ЗН); 8,05 (м., 1Н); 8,17 (с., 1Н).

ИК-спектр (бромид калия), см : 1752; 1632; 1611. П р и м е р 52. Натрий 6,p-CR-1-окси-2-(N-метил-З-индолил)-2-оксоэтил пеницилланат.

Аналогично примеру 35 проводят конверсию 3,65 г (8,52 ммоль) аллил

6,-ГК-1-окси-2-(Н-метил-3-индолил)-

6,-ГК-1-окси-2-(Н-метил-3-индолил)-

-2-оксоэтил пеницилланата в 2,96 г искомого продукта. Этот продукт далее подвергают дополнительной очистке растворением в смеси по 25 мл каждо-

го воды и этилацетата, доведением величины рН до 8,5 добавлением разбавленного раствора гидрата окиси натрия при одновременно интенсивном перемешивании, разделением слоев,

промывкой водного слоя порцией 25 мл дополнительного этилацетата и одной 25-миллилитровой порцией смеси гекса- на с диэтиловым эфиром в соотношении 1S1, доведением величины рН водного

слоя до 2,5 добавлением разбавленной соляной кислоты, экстрагированием продукта дополнительным этилацетатом, обратной экстракцией продукта водой при величине рН, равной 8,0, и суш

кой вымораживанием, получая 1,93 г искомого продукта,

. 1Н-ЯМР: 1,52 (с., ЗН); 1,68 (с., ЗН); 3,68 (с., ЗН); 4,15 См., 1Н, невидимые, непроявленные дд.,), 4,1 (с., 1Н); 5,22 (д., 1Н, 10 Гц); 5,48 (д., 1Н, 4,0 Гц); 7,40 (м., ЗН);

8.07(м., 25).

ИК-спектр (бромид калия), 1757; 1637; 1608.

Пример 53. Калий 6, -(бензилоксикарбониламино)-1-окси- -З-метил-2-оксобутил пеницилланат.

Аналогично примеру 40, но с использованием смеси этилацетата с ди- этиловым эфиром в соотношении 1:1 в качестве растворителя, проводят конверсию 0,10 г (0,2 ммоль) аллил 6,(бензилоксикарбониламино)- -1-окси-3-метил-2-оксобутил пеницил- ланата в 0,058 г искомого продукта.

1Н-ЯМР (D2.0): 1,42 (с., ЗН); 1,43 (с., ЗН); 1,48 (с., ЗН); 1,53 (с., ЗН); 3,90 (широкий с., 1Н); 4,15 (с., .1Н); 4,91 (д., 1Н), J 6 Гц);

5.08(м., 2Н); 5,36 (широкий с., IH) 7,40 (с., 5Н).

Пример 54. Калий 6,/-Г5-1-ок си-2-оксо-2-(4-бензилоксикарбонил- аминофенил)этил пеницилланат.

Аналогично примеру 53 проводят конверсию 0,5 г (0,95 ммоль) аллил . 6,- 5-1-окси-2-оксо-2-(4-бензилокси карбониламинофенил)этилЗпенйциллана- та в 0,24 г искомого продукта.

1Н-ЯМР (): 1,59 (с., ЗН); 1,75 (с., ЗН); 4,16 (м.,, 1Н); 4,37 (с., 1Н); 5,28 (с., 2Н); 5,60 (м., 2Н); 7,46 (с., 5Н); 7,64 (д., 2Н, J 6 Гц); 8,08 (д., 2Н, J 6 Гц).

ТСХ: Rf 0,45 (смесь хлороформа с метанолом и уксусной кислотой в соотношении 17:2:1).

И р и м е р 55. Калий 6,J, -1-ОКСИ-2-ОКСО-2-(2-этоксй-1-нафтил)- этил пеницилланат.

Аналогично примеру 53 проводят конверсию 0,59 г (1,2 ммоль) аллил 6,/-, 6- ГЗ-1-ОКСИ-2-ОКСО-2- ( 2-этокси- -1-нафтил)этил пеницилланата в 0,48 г искомого продукта.

1Н-ЯМР (DjO): 1,19 (с., ЗН); 1,27 (т., ЗН, J 4 Гц); 1,44 (с., ЗН) , 4,01 (м., ЗН); 4,12 (с., 1Н); 4,94 (д., 1Н, J 3 Гц); 5,42 (д., 1Н, J 8 Гц); 7,03 (д., 1Н, J 4 Гц); 7„24 (т., 1Н, J 4 Гц); 7,40 (т., 1Н, J 4 Гц); 7,52 (д., 1Н, J

f5

20

25

50

5

4 Гц); 7,61 (д., 1Н, J 4 Гц); 7,67 (д., 1Н, J 4 Гц).

Пример 56. Калий 6,р- 5-1-ок- с си-2-оксо-2-(3-оксифенил)этил пеницилланат.

Аналогично примеру 40 проводят конверсию 44 мг (0,112 моль) аллил 6, S-1-ОКСИ-2-ОКСО-2-(3-оксифенил)- 10 этил пеницилланата в 31 мг искомого продукта.

1Н-ЯМР (DiO): 1,47 (с., ЗН); 1,64 (с., ЗН); 4,08 (дд., 1Н, J 4 и 8 Гц); 4,27 (с., 1Н); 5,51 (д., 1Н, J 4 Гц); 5,54 (д., 1Н, J 8 Гц); 7,18 (м., 1Н); 7,49 (м., ЗН).

П р и м е р 57. Калий 6,J -Cs-1-ок- си-2-оксо-2(3-хинолил)этил пеницил- ланат.

Аналогично примеру 40 проводят конверсию 41 мг (0,095 ммоль) аллил 6 , fS-1-ОКСИ-2-ОКСО-2- ( 3-хинолил ) - этил пеницилланата в 31 мг искомого продукта.

1.Н-ЯМР (): 1,50 (с., ЗН); 1,67 (с., ЗН); 4,15 (дд., 1Н, J 4 и 8 Гц); 4,30 (с., 1Н); 5,60 (д., 1Н, J 4 Гц); 5,62 (д., 1Н, J 8 Гц); 7,67 (м., 1Н); 7,94 (м., ЗН); 8,87 (с., 1Н); 9,11 (с., 1Н).

Продукты примеров 27 и 57 идентичны .

П р и м е р 58. Калий 6,у -CS-l-oKси-2-оксо- 2-(4-оксифенш1)этил7 пеницилланат .

Аналог йчно примеру 45 проводят конверсию 0,11 г аллил 6,- 8-1-ок- си-2-оксо-2-(4-оксифенш1)этил пени- цилланата в 0,065 г высушенного вымораживанием искомого продукта.

1Н-ЯМР (): 1,46 (с., 1Н); 1,64 (с., ЗН); 4,07 (дд., 1Н, J 4 и 4 Гц); 4,26 (с., 1Н); 5,47 (д., 1Н, J 4 Гц); 5,52 (д., 1Н, J 8 Гц); 6,88 (д., 2Н, J 8 Гц); 7,95 (д., 2Н, J 8 Гц).

П р и м е р 59. Калий 6,/ -ГS-1-oк- cи-2-oкco-2-(2-нaфтил)этилJпeницил- лaнaт.

Аналогично примеру 45 проводят конверсию 1,08 г (2,5 ммоль) аллил 6,-Гз-1-окси-2-оксо-2-(2-нафтил)- этил; пеницш1ланата в 0,78 г высушенного вымораживанием искомого продукта.

1Н-ЯМР (DgO): 1,43 (с., ЗН); 1,62 (с., ЗН); 4,13 (дд., 1Н, J 4 и 4 Гц); 4,26 (с., 1Н), 5,01 (д., 1Н, J 4 Гц); 5,70 (д., 1Н, J 10 Гц);

30

35

40

2114

7,67 (м., 2Н); 7,98 (м,, 4Н); 8,62

(с., П

1Н).

р и м е р 60. 6,|)-(8-3-амино- -1-окси-3-метил-2-оксобутил)пеницил- лановая кислота.

0,20 г влажного от содержания 50% воды 5%-ного палладия на диатомовой земле суспендируют в 30 мл смеси метанола с водой в соотношении 151, величину рН доводят до 4,5 разбавленной соляной кислотой и смесь предварительно гидрогенизируют в течение 15 мин при атмосферном давлении,

22

ТСХ: Rf р - 0,28 (смесь хлороформа с метанолом и уксусной кислотой в соотношении 17:2:1).

1Н-ЯМР (): 1,40 (с., ЗН); 1,57 (с., ЗН); 4,01 (м., 1Н); 4,21 (с., 1Н); 5,42 (м., 2.Н); 6,76 (д., 2Н, J 6 Гц); 7,82 (д., 2Н, J 6 Гц).

П р и м е р 62i Пивалоилоксиметил 6,р-С5-1-окси-2-оксо-2-(2-тиенил)- этил пеницилланат.

0,374 г (1,1 ммоль) кислого сульфата тетрабутиламмония растворяют в 2j5 мл воды. Отдельными порциями со

Изобретение касается замещенных пенициллановой кислоты в частности соединений общей ф-лы

О 10 г (0,2 ммоль) продукта по приме- 15 скоростью, позволяющей бороться

ру 53 растворяют в 5 мл метанола, величину рН доводят до 4,5 добавлением разбавленной соляной кислоты, образовавшийся раствор добавляют в шламм гидрогениз ированного катализатора и смесь гидрогенизируют под нормальным давлением в течение 40 мин. Катализатор отделяют фильтрованием, фильтрат вьтаривают с отгонкой ТГФ и водньш остаток сушат вымораживанием, в результате чего получают 0,085 г сырого продукта. Последний растворяют в смеси воды с этилацета- том по 15 МП каждого и величину рН доводят до 2,5. Водную фазу отделяют, подвергают экстракционной обработке тремя nopui-mtvm по 15 мл дополнительно этилацетата, доводят величину рН до 5,15 и сушат вымораживанием с получением 0,035 г очищенного мого продукта.

25

искоценообразованием, в раствор доба 92 мг (1,1 ммоль) бикарбоната на В смесь добавляют 0,42 г (1,1 мм продукта по примеру 10. По истеч 20 30 мин перемешивания раствор под гают экстракционной обработке 4но по 5 мл хлороформа и объедине экстракты высушивают и выпариваю получением 350 мг тетрабутиламмо 6,р- 8-1-окси-2-оксо-2-(2-тиенил зтил пеницилланата в виде пенооб ного вещества. В токе азота эту рабутиламмониевую соль растворяю 2 мл ацетона и добавляют в раств 30 0,216 мл (1,1 ммоль) хлорметилпи лата. Через 24 ч отгоняют ацетон остаток растворяют в 5 мл этилац та, промывают тремя порциями по воды и одной 5-миллилитровой пор 35 рассола, сушат и повторно вьтари до маслоподобного продукта. Посл подвергают хроматографической об ботке на силикагеле с использов смеси этилацетата с гексаном в 40 ношении 1:1 в качестве элюента,

1Н-ЯМР (DiO): П55 (с., 3H)i 1,64 (с., -ЗН)-, 1,70 (с., З.Н); 1,73 (с., ЗН), 4,07 (дд., 1Н, J 4 и 6 Гц); 5,58 (с., 1Н); 5,09 (д,, 1Н, J 6 Гц); 5,56 (д., 1Н, J 4 Гц).

Пример 61. Калий 6,5-Г8-1-ок- си-2-оксо-2-(4-аминофенил)этил пени- цилланат.

0,10 г 5%-ного палладия на угле предварительно восстанавливают водородом при нормальном давлении в 30 мл смеси воды с метанолом в соотношении 1:1 в течение 15 мин. Далее добавляют 0,10 г продукта по примеру 54 и смесь подвергают гидрогенизации в течение 2 ч при атмосферном давлении. Катализатор выделяют фильтрованием на диатомовой земле, фильтр выпаривают, удалив метанол, и водный остаток сушат вымораживанием, в результате чего получают 0,066 г искомого продукта.

скоростью, позволяющей бороться

5

ценообразованием, в раствор добавляют 92 мг (1,1 ммоль) бикарбоната натрия. В смесь добавляют 0,42 г (1,1 ммоль) продукта по примеру 10. По истечении 0 30 мин перемешивания раствор подвергают экстракционной обработке 4кратно по 5 мл хлороформа и объединенные экстракты высушивают и выпаривают с получением 350 мг тетрабутиламмония 6,р- 8-1-окси-2-оксо-2-(2-тиенил)- зтил пеницилланата в виде пенообразного вещества. В токе азота эту тет- рабутиламмониевую соль растворяют в 2 мл ацетона и добавляют в раствор 0 0,216 мл (1,1 ммоль) хлорметилпива- лата. Через 24 ч отгоняют ацетон, а остаток растворяют в 5 мл этилацета- та, промывают тремя порциями по 5 мл воды и одной 5-миллилитровой порцией 35 рассола, сушат и повторно вьтаривают до маслоподобного продукта. Последний подвергают хроматографической обработке на силикагеле с использованием смеси этилацетата с гексаном в соот- 40 ношении 1:1 в качестве элюента, в

резухштате чего получают 121 мг искомого продукта в виде сухой пенообразной массы.

ТСХ: Rf 0,7 (смесь этилацетата с 45 гексаном в соотношении 1:1).

1Н-ЯМР: 1,22 (с., 9Н); 1,33 (с., ЗН); 1,67 (с., ЗН); 4,04 (дд., 1Н); 4,49 (с., 1Н); 6,25 (д., 1Н); 5,57 (д., 1Н); 5,83 (ABq, 2Н); 7,18 (дд, 50 1Н); 7,74 (дд., 1Н); 8,07 (дд., 1Н). Пример 63. Пивалоилокуиметил 6 ,JJ- S-1-окси--2-(К-метш1-2-индолил)- -2-оксоэтил}пеницилланат.

0,616 г (О„0015 моль) продукта по 55 примеру 37 растворяют в 5 мл ДМФ, В , раствор добавляют 0,218 мл (0,0015 моль) хлорметилпивалата и смесь перемешивают в течение 16 ч, затем ее разбавляют добавлением по 10 мл воды и

23

10

этилацетата, величину рН доводят до 7,0, органический слой отделяют, промывают тремя порциями по 5 мл воды и одной 5-миллилитровой порцией рас- сода, сушат и выпаривают до маслопо- добного остатка, очищают хроматогра- фической обработкой на 13 г силика- геля с использованием смеси дихлорме- тана с этилацетатом в соотношении 7:1 в качестве элюента и получают 0,446 г искомого продукта,

ТСХ: Rf 0,6 (смесь дихлорметана с этилацетатом в соотношении 74)

1Н-ЯМР: 1,22 (с., 9Н); 1,49(с

зн); 1,71 (с,, зн),.Ч,о8 (с:, зн),:

А,12 (дд., 1н, J 4,3 и 8,27 Гц). ,50 (с., 1Н); 5,39 (д., 1Н, J - 8,17 Гц); 5,54 (д,, 1Н, J 4,3 Гц) 5,82 (ЛВ,, 2„. . 3., Wi 7.46 ,„

Пример 64. Пивалоилоксиметил Ь,/-ГS-1-окси-2-(М-метил-2-пирролш1)- -2-оксиэтил}пеницилланат

24

1 5,45 (д.. 1н);

5,75 (дд., 2Н); 7,2 (д. 2Н); 7,8 (д., 2Н).

Измерение минимальных ингибирую Щих концентраций (МИК, мкг/мл), предлагаемых соединений для различных микроорганизмов проводят с ис- П011ьзованием агара из экстракта сердцевины головного мозга (ЭСГ) и устройства для репликаций инокулюма. В течение ночи содержимое пробирок для выращивания разбавляют в 100 раз для использования в качестве стандартно- 15 го инокулюма (20000-10000 клеток при близительно в 0,002 МП помещают на поверхность агара; 20 мл агара ЭСГ/ /чашку). При испытаниях используют 12 двукратных разбавлений испытываемого соединения при начальной концен трации испытываемого лекарства 200 мкг/мл. При осмотре чашек после вьщержки в течение 18 ч при З7 с отдельные колонии в расчет не приниАналогично примеру 63 за исключе-« колонии в расчет не прини- м того, что в данном случае в ка- « Р им ивость (МИК) подопытнием того, что в данном случае в качестве элюента используют смесь дихлорметана с этилацетатом в соотношении 9:1 при хроматографической обработке, проводят конверсию 0,25 г (0,007 моль) продукта по примеру 29 в 118 мг искомого продукта

Н-ЯМР (250 мгГц).. 1,21 (с., 9Н),- 1,А8 (с., ЗН), 1,68 (с., ЗН) 3,40 (широкий д., 1Н, J 5,53 Гц) 3.94 (с., ЗН); 4,03 (дд., 1Н, J 4,67 и 7,7 Гц); 4,47 (с., 1Н) -5,17 (широкий Дд., 1Н, J 5,53 и 7,7 Гц); 5,48 (д., 1Н, J 4,67 Гц); 5,80 2Н ,45 Гц); 6,19 (м., 1H)i 6,90 (м., ГН); 7,20 (м,, 1Н).

П р и м е р 65. Пивалоилоксиметил 6 ,J -LS 1-окси-2-(4-метилфенил)-2-ок соэтил пеницилланат

Аналогично примеру 62 проводят конверсию 2,0 г (0,0052 моль) продукта по примеру 42 в 2,15 г искомого продукта в виде маслоподобного материала, который подвергают хроматографической обработке на силикаге- ле с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 5:2 в качестве элюента, в результате чего получают 1,55 г искомого продукта, в виде пенообразного материала с т.пл. .

1Н-ЯМР (300 мгГц): 1,15 (с., 9Н); П (с,, ЗН); 1,65 (с., ЗН); 2,65 (с,, ЗН); 3,95 (к., tH); 4.4 (с..

30

- Г- -ftt 1Л1 .

кого микроорганизма определяют как минимальную концентрацию соединения, обеспечивающую полное ингибировакие роста, наблюдая невооруженным глазом.

Таким образом, предлагаемые соединения, которые в описанных лабораторных условиях проявляют антибактериальное действие, могут быть использованы в качестве промьтшенных антибактериальных средств, например, при обработке воды, борьбе с гниением в пшамах, консервировании красок и Древесины, а также при местной обработке кожи мпекопитающих. В случае использования этих соединений для местной обработки активнодействующий компонент удобно смешивать с нетоксичным носителем (наполнителем), в частности с растительным или минеральным маслом или со смягчающим кремом, а также его можно растворить или диспергировать в водных разбавителях или растворителях, в частности в в6- де, спиртах, гликолях или их смесях. 50 Активнодействующее вещество удобно применять в концентрациях от 0,1 до 10 маеЛ в пересчете на общее количество композиции.

Предлагаемые соединения проявляют 55 антибактериальное действие, достаточное для возможности их применения в качестве системных антибактериальных агентов, в особенности в тех случаях, когда боковая цепь характери35

40

45

1468425

24

0

1 5,45 (д.. 1н);

5,75 (дд., 2Н); 7,2 (д. 2Н); 7,8 (д., 2Н).

Измерение минимальных ингибирую- Щих концентраций (МИК, мкг/мл), предлагаемых соединений для различных микроорганизмов проводят с ис- П011ьзованием агара из экстракта сердцевины головного мозга (ЭСГ) и устройства для репликаций инокулюма. В течение ночи содержимое пробирок для выращивания разбавляют в 100 раз для использования в качестве стандартно- го инокулюма (20000-10000 клеток приблизительно в 0,002 МП помещают на поверхность агара; 20 мл агара ЭСГ/ /чашку). При испытаниях используют 12 двукратных разбавлений испытываемого соединения при начальной концентрации испытываемого лекарства 200 мкг/мл. При осмотре чашек после вьщержки в течение 18 ч при З7 с отдельные колонии в расчет не прини ™ колонии в расчет не прини- « Р им ивость (МИК) подопыт« колонии в расчет не прини- « Р им ивость (МИК) подопыт30

- Г- -ftt 1Л1 .

кого микроорганизма определяют как минимальную концентрацию соединения, обеспечивающую полное ингибировакие роста, наблюдая невооруженным глазом.

Таким образом, предлагаемые соединения, которые в описанных лабораторных условиях проявляют антибактериальное действие, могут быть использованы в качестве промьтшенных антибактериальных средств, например, при обработке воды, борьбе с гниением в пшамах, консервировании красок и Древесины, а также при местной обработке кожи мпекопитающих. В случае использования этих соединений для местной обработки активнодействующий компонент удобно смешивать с нетоксичным носителем (наполнителем), в частности с растительным или минеральным маслом или со смягчающим кремом, а также его можно растворить или диспергировать в водных разбавителях или растворителях, в частности в в6- де, спиртах, гликолях или их смесях. 0 Активнодействующее вещество удобно применять в концентрациях от 0,1 до 10 маеЛ в пересчете на общее количество композиции.

Предлагаемые соединения проявляют 5 антибактериальное действие, достаточное для возможности их применения в качестве системных антибактериальных агентов, в особенности в тех случаях, когда боковая цепь характери35

40

45

зуется предпочтительной S-конфигура- цией. При определении такого действия in vivo острым экспериментальным заражениям подвергают мышей путем внут- рибрюшинного инокулирования организма этих животных стандартизированной культурой испытываемого микроорганизма, суспендированной в 5%-ном желудочном слизистом секрете свиньи. Степень зараженности стандартизируют так, что мьгаш получают летальную дозу микроорганизмов (летальной дозой является минимальный инокулюм микроорганизмов, который необходим- для гарантированной гибели зараженных животных, т.е. в данном случае не получивших лекарства мьшей контрольной группы). Испытываемое соединение вводят в различных дозах перорально или внутрибрюшинно в организм зараженных мышей. В конце испытания действие смеси оценивают подсчетом числа выживших особей среди всех животных, получивших лекарство в данной дозировке. Антибактериально действие выражают как процент животных, выживших при данной дозировке, или рассгщтывают как (дозировка которая заш 1щает 50% животных от ни- фекции).

Предлагаемые соединения обладают особой ценностью в качестве сильных ингубиторов микробных у5 -лактамаз. Благодаря такому действию повышается их собственная антибактериальная эф фективность или антибактериальная эффективность обычного Д-лактамового антибиотика в борьбе со многими микроорганизмами, в особенности с теми,

N

которые продуцируютJ3-лактамазу. Таким образом, действие предлагаемых соединений в лабораторных условиях оценивают также по способности соединений в виде свободных кислот инги- бировать гидролиз некоторых J -лакта- мовых антибиотиков под действием jv-лактамазных энзизмов.

Испытания проводят при следующих условиях: 0,5 М раствор фосфата ка- ЛИЯ, рН 6,5, температура +37 С. Реак Щ1И инициируют добавлением свободной от клеток -лактамазы, за исключением случаев прединкубационных экспериментов, в которых ингибитор и эн- зим инкубируют совместно в испытательной смеси в течение 10 мин до инии;иирования реакции путем добавле- ния субстрата.

к-

Способность предлагаемых соединений повышать эффективностьу -лакта- мового антибиотика можно оценить в экспериментах, в которых определяют- величины МИК только одного антибиотика и только одного предлагаемого соединения. Затем эти величины МИК сопоставляют с величиной МИК,полученной в случае сочетаний известного антибиотика с предлагаемым соединением. В том случае, когда антибактериальное действие сочетания значительно превосходит предполагаемое, исходя из известных данных о действии индивидуальных соединений, такой эффект рассматривают как усиление действия.

Предлагаемые соединения также в общем усиливают антибактериальную эффективностьJ3-лaктaмoвыx антибиотиков in vivo, т.е. они уменьшают количество антибиотика, которое необходимо для защиты организма мышей от летального исхода, в других случаях инокулюма некоторых бактерий, продуцируюшдас А-лактамазу.

Способность предлагаемых соединений усиливать эффективность антибиотика в борьбе с продуцирующими J i-лактамазу бактериями обуславливает их ценность при совместном введении в организм c-J -лакт амовыми антибиотиками в случае лечения от бактериальных заражений млекопитающих, в частности человека.

Данные антибактериальной и синер- гетической активности приведены в таблице.

Таким образом, получаемые в соответствии с-предлагаемым способом новые j3 -лактамные соединения являются более эффективными, чем ближайшие аналоги по структуре и действию, и могут найти применение в медицине.

Формула изобретени

Способ получения производных 6-(1-ацил-1-оксиметил)пеницилланово кислоты или ее солей с щелочными металлами, или ее сложных пивалоилок- симетиловых эфиров общей формулы

ох (0

R,-CI

-ш0

.HfCH3

-VT1.

COOR,

где n О, 1 или 2I

X - гидроксигруппа или ацетилок- сигруппа,

Rj ,

10

С С -алкил, возможно замещенный фенокси-, бензилокси- карбониламино- или аминогруппой, замещенный метклом циклогексил, фенил, возможно замещенный в положении 3 или 4 гидроксигруппой, или в положении 2 или 4 метоксигруп- пой, или в положении 4 фтором, метилом, хлорметилом, оксиметилом, циано-, диме- тиламино-, бензилоксикарбо- ниламино-, амино-, пропеншт- оксигруппой, метоксикарбони- 15 лом или 1-окси-1-метилэтилом, бензил, 2-нафтил, 1-нафтил, возможно замещенный в положении 2 этоксигруппой, 1-ада- мантил, фурил-2, тиенил-2, тиенил-3, тиеннл-2-метил, бензотиенш1-2, хинолил-3, 1-метилциклогексил, замещенный в положении 1 метилом, пирролил-2, индолил-2 или имидазолил-2, 1-бензилпирро- ЛИл-2 или 2-фенилтиазолил-4; водород или катион щелочного металла, или пивалоилокси- метил.

20

25

30

,лредлагамый 1

R, CgHj.; X ОН,п О, S

Morg, morg100б725

Staph aureus (AR)6,250,39

Kleb. pneum 20012 5

Horn, influ12,50, 78

R, X OH,n 0, R

Morg. morg 200100

Staph. aureus (AR)tOO3,12

Kleb. pneum.20050

R, .; X OCOCH ; n 0,

Morg. morg 20050

Staph aureus12,50,78

Kleb, pneum20025

отличающийся тем, что соединение общей формулы

15 20

25

0

где п и X имеют указанные значения,

R, имеет указанные для Rf значения, кроме амино-С -С - алкила или 4-аминофенила, подвергают щелочному гидролизу и вы- . деляют целевой продукт в виде соли с щелочным металлом или, в случае необходимости, переводят его в свободную кислоту и/или целевой продукт, где RJ - бёнзилоксикарбониламино- С -С -алкил или 4-бензилоксикарбо- ниламинофенил, переводят в целевой продукт, где Rf - амино-С,-С -алкил или 4-аминофенил, каталитическим гид- рогенолизом и/или целевой продукт в виде соли с щ&почным металлом переводят в сложный пивалоилоксиметило- вьй -эфир этерификацией.

PS PS S PS

AT PS A

A

PS

S

291468425 30

I

Продолжение таблицы

331468425

Продолжение таблицы

35146842536

Продолжение таблицы