Способ получения производных @ -оксиалкилпенициллановой кислоты или их фармацевтически приемлемых основных солей Советский патент 1984 года по МПК C07D499/08 A61K31/43 A61P31/04 C07D499/861 

Изобретение относится к способу получения новых аналогов пенициллина, а именно новых производных 6воксиалкилпенициллановой кислоты или их фармацевтически приемлемьрс основ ных солей, которые обладают свойств ми ингибиторов б-лактамаэы. Известен способ получения биологически активных 7-ациланинопеницил лановых кислот, заключающийся в том что бензиловый сложный эфир соответ ствующей 7-ациламинопенициллановой кислоты подвергают каталитическому гидрогенолизу путем гидрирова.ния на палладиевым катализатором в среде инертного в условиях реакции раство рителя ij . Известен способ получения биологически активных серусодержащих ана логов пенициллина фотохимической реакцией эфиров 6-диазопеницилланов кислоты с соединением тиола с последующей деэтерификацией образующегося 6-тиопроизводного 2j . Цель изобретения - получение новых аналогов пенициллина, содержащи бВ-оксиалкильные заместители, расши ряющих арсенал ингибиторов 8-лакта- мазы. Цель достигается основанным на известной реакции деэтерификации сложных бензиловых эфиров пеницилла новых кислот каталитическим гидроге нолизом способом получения производ ных бй-оксиалкилпенициллановой кислоты формулы /соон где У - 1-окси-З-фенилпропил, толил сульфонилоксиметил или ради кал формулы 0-R/ СН- . где R. - атом водорода, С -С далканоил, бензоил или аминобензоил;Rj - атом водорода, С -С4-алкил фенил или бензил; или их фармацевтически приемлемых основных солей, который заключается в том, что в соединении формулы 1 7 S .СН, FjfJl CHa(II), -N / COOCHjCeHs где у имеет указанные значения, удаляют бензильную группу путем гидрирования в присутствии палладиевого катализатора в реакционноинертном растворителе и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой основной соли. Исходные соединения формулы II обычно получают из бензил 6,;6-дибромпенициллата посредством конденсации соответствующего альдегида с енолятом, обравовавшимся в реакции бензил 6,6-дибромпеницилланата с металлоорганическим реагентом, приводит к образованию бензил 6-бром-6-оксиалкилпеницшшаната - промежуточного соединения, приводящего к продуктам формулы II. Экспериментально бензил 6,6-дибромпеницилланат в среде инертного растворителя при (-20) - (-78) С обрабатьшают примерно одним эквивалентом трет-бутиллития или трет-бутилмагнийхлорида. Полученный в результате енолят обрабатывают соответствующим альдегидом и после непродолжительного времени реакцию прекращают и продукт выделяют. Добавление хлористого цинка к ра-. створу енолята перед добавлением альдегида оказывает влияние на контроль стехиометрии продукта конденсации. В соответствии с этим в указанных условиях в боковой цепи имеет место значительное преобладание (S) конфигурации. Когда в качестве начального металлоорганического реагента используется дизтилцинк, в боковой цепи продукта реакции преобладает конфигурация (R). Реакцию проводят в среде безводного инертного растворителя, который в ощутимой степени растворяет реагенты, что не сопровождается заметной реакцией с реагентами или продуктами реакхщи в используемых условиях. Такие растворители или- их смеси включают ароматические растворители, например толуол, и эфирные растворители, например тетрагидрофуран и диэтиловый эфир. Молярное отношение.исходного пеницилланатного производного к метал лоорганическому реагенту не играет в указанном процессе решающей роли. Использование небольшого избытка металлоорганического реагента, напр мер на 10% выше эквимолярного количества, приводит к скорейшему завер шению реакции. Влагу следует тщательно удалять из реакционной системы, используя для этого атмосферу азота или аргона. Время реакции зависит от концент рации реагентов, температуры проведения процесса и реакционной способ ности исходных реагентов. В том слу чае, когда реакцию проводят при предпочтительной температуре, лежащей в интервале (-60) - (-78) С, время реакции для образования еноля та 30-45 мин. Время реакции для обр зования промежуточного продукта из указанного енолята и альдегида 30-60 мин. После проведения реакции продукт выделяют и диастереомерную смесь можно разделить методом хроматографирования на колонке. Для удаления 6-бромзаместителя необходимо разделитьОй-и В-эпимеры при 6-м атоме углерода. Обработка бензил 6-бром-6-с5ксиалкилпеницилланата, полученного в первой реакции, гидридом три-н-бутилолоза приводит к образованию бен зил 6-оксиалкилпеницилланата, в коiTopoM 6-оксиалкильный фрагмент находится в В-конфи1урации. Этот результат не зависит от конформации заместителей в положении 6 исходных реагентов. Так, бЫ-бром-бВ-окси алкильные эфиры и 6В-бром-6в4-оксиалкильные эфиры при обработке гидридом три-н-бутилолова дают один и тот же бВ-оксиалкиловый эфир в каче стве основного продукта. Реакцию проводят в среде инертн го растворителя, который заметно ра воряет реагенты, не реагируя при э в ощутимой степени с реагентами или продуктами в условиях проведения п цесса. Кроме того, предпочитают, чтобы указанный растворитель был апротонным, не смешивался с водой и имел температуру кипения и замер зания, совместимые с температурами реакции. Такие растворители или их смеси включают в качестве предпочтительных растворителей бензол и тоуол. Время реакции зависит от концентрации, температуры реакции и реакционной способности реагентов. Когда реакцию проводят при предпочтительной температуре, температуре начала стекания флегмы растворителя, реакция обычно завершается за 4-5 ч. Молярное соотношение реагентов не является решающим для проведения процесса. Обычно используют избыток гидрида олова, который может составлять до 100% по сравнению с эквимолярным количеством. После завершения реакции растворитель удаляют, остаток обрабатывают гексано для удаления побочного оловоорганического продукта. Промежуточный продукт может быть очищен, а изомеры могут быть разделены хроматографированием на колонке; Окисление полученного в результате 6B-(S) и (R) оксиалкилпеницилланата в соответствующие сульфоны формулы II обычно проводят с использованием органической пероксикислоты, например такой, как W-хлорпербензрйная кислота. Реакцию, проводят путем обработки соответствующего бензил 6В-(Ю или (S) оксцалкилпеницилланата 2-4 .эквивалентами, предпочтительно 2,2, окислителя в среде инертного растворителя. Типичными растворителями являются хлорированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ и 1,2-дихлорэтан. Окислитель и субстрат вначале смешивают в растворителе при 0-5 С. Температуру повышают до комнатной. Время реакции З-б ч. В ходе выделения сульфонов растворитель удаляют, а остаток разделяют между водой и несмешивающимся с водой растворителем, таким как этилацетат. рН смеси вода - органический растворитель поддерживают на 7,0 и избыток перекиси разлагают бисульфатом натрия. Дебензилирование соответствующих бензиловых эфиров формулы II осуществляют обычно следующим образом: бензиловый эфир добавляют к суспензии ,предварительно гидрированного катализатора, состоящего из 6% палладия на карбонате кальция в 50% воднометанольном растворе. Гидрогенолиз проводят при комнатной температуре обычно при давлении 45 50 фунт/дюйм. В этих условиях реакция как правило завершается за 30-60 мин. Фильтрация отработанного катализатора с последующим удалением растворителя сушкой на холоду приводит к вьщелению кальциевой сол Подкисление фильтрата после удаления катализатора с последующей экстракцией несмешивающимся с водой растворителем, таким как этилацетат приводит к выделению свободной кислоты. Соединения формулы I являются кислыми и образовывают соли с основ ными агентами. Такие соли также вхо дят в сферу настоящего изобретения и могут быть получены по стандартным методикам, например контактированием кислотных и основных компоне тов, обычно при их соотношении (молярном) 1:1, в водной, неводной или в частично водной среде. Затем их выделяют фильтрацией, осаждением с помощью нерастворяющего агента с по ледующей фильтрацией, выпариванием растворителя или в случае водных ра створов лиофилизацией. Основные аге ты, которые обычно используют при образовании соли, принадлежат как к органическим, так и неорганическим соединениям и могут включать ам миак, органические амины, гидроокиси щелочных металлов, карбонаты, бикарбонаты, гидриды и алкоксиды, а также гидроокиси щелочноземельных металлов, карбонаты, гидриды и алкоксиды. Оснбваниями могут быть пер вичные амины, такие как н-пропиламин, н-бутиламин, анилин, циклогексиламин, бензиламин и октиламин; вторичные амины, такие как диэтиламин, морфолйн, пирролидин и пиперидин; третичные амины, такие как триэтиламин, N-этилпиперидин, N-метилморфолин и 1,5-диазабицикло (4,3,0) нон-5-ен; такие гидроокиси, как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись аммоний и гидроокись бария; такие алкоксиды, как |этилат натрия и этилат калия; такие гидриды, как гидрид кальция. гидрид натрия; карбонаты, такие как карбонат натрия и карбонат калия; бикарбонаты, такие как бикарбонат натрия и бикарбонат калия; а также соли щелочных металлов длинноцепных жирных кислот, например 2-этилгексаноат. Предпочтительными солями соединений формул I являются соли натрия, калия и триэтиламина. Соединения формулы I являются ингибиторами микробных В-лактамаз и повышают антибактериальную эффективность В-лактамных антибиотиков (пенициллина и цефалоспорина) по отношению ко многим микроорганизмам, особенно тем, которые производят В-лактамазу. Способность указанных соединений формулы I повышать эффективность В-лактамного антибиотика может быть оценена в экспериментах, в которых измеряют МИК одного данного антибиотика и соединения формулы I. Затем полученные значения МИК сравнивают со значениями МИК, полученными с комбинацией данного антибиотика и соединения формулы I. В этом случае, когда антибактериальная мощность комбинации значительно Bbmie, чем значение, которое можно было бы предсказать, исходя из мощностей индивидуальных компонентов, полученный результат можно рассматривать как свидетельство повьш1ения активности. Значения МИК комбинации измеряют с использованием способа Бэрри и Сабата. Соединения формулы I повышают антибактериальную эффективность В-лактамных антибиотиков in vivo. Другими словами они понижают количество антибиотика, которое необходимо, чтобы защитить мышей против летального в других обстоятельствах количества прививочного материала, из некоторых В-лактамазапроизводящих бактерий. Способность соединений формулы I повышать эффективность В-лактамного антибиотика против В-лактамазапроизводящих бактерий, делает их особенно ценными для совместного применения с В-лактамными антибиотиками при лечении бактериальных инфекций у млекопитающих, особенно У людей. При лечении бактериальной инфекции соединение формулы I может объединяться с В-лактамным антибиотиком и два этих агента могут применяться одновременно. С другой стороны, соединение формулы I может применяться в качестве отдельного агента в ходе лечения В-лактамным антибиотиком. В некоторых случаях оказывается полезным предварительный прием о.оелинения формулы I перед началом лечения йлактамным антибиотиком. При использовании соединения Лормулы 1 с тем, чтобы повысить эффсктивность В-лактамных антибиотиков, смесь I с (J-лактамным антибиотиком применяется предпочтительно в рецептуре со стандартными фармацевтическими носителями или разбавителями. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически применимый носитель, Й-лактампый антибиотик и соединение формулы I обычно содержит 5-80 вес.% фармацевтически применимого носителя. При использовании соединений формулы I в комбинации с другим В-пактамным антибиотиком указанные соединения могут применяться орально или парентерально, например внутримышечно, подкожно или внутрибрюшинно. Отношение дневных дозировок соединений формулы I к количеству 6-лактамного антибиотика обычно 1:3-3:1. Кроме того, при использовании соединений формулы I в комбинации с другим В-лактамным антибиотиком дневная оральная дозировка каждого компонента обычно 10-200 мг/кг живого веса, а дневная парентеральная дози ровка каждого компонента обычно 10-400 мг/кг живого веса. в некоторых случаях необходимо исполь зовать дозировки, выходящие за указанные пределы. Некоторые из указанных В-лактамных соединений эффективны при их Оральном, или парентеральном применении, тогда как другие эффективны лишь при парентеральном применении. Когда соединения формулы I использу ются одновременно с В-лактамным ант биотиком, который эффективен лишь при парентеральном применении, треб ется объединенная рецептура, подходящая для парентерального, использования. Когда соединения формулы I используются одновременно с В-лактамным антибиотиком, который эффективен при оральном и парентеральном применении, могут быть изготовлены комбинации, подходящие как для орал ного, так и для парентерального при менения. Кроме того, можно применят препараты соединений формулы I орально, в то время как применяется дополнительное количество В-лактамного антибиотика парентеральным путем; также можно применять препараты соединений формулы I парентерально, одновременно применяя дополнительное количество В-лактамного антибиотика оральным путем. Результаты испытаний соединений формулы I представлены в табл. 1-3. В примерах спектры ЯМР измерены при 60 МГц для растворов в дейтерохлороформе (CDClj), пердейтеродиметилсульфоксиде (даСО - d) или окиси дейтерия (), если не указано особо, и положения пиков выражены в частях на миллион (ррт) в убывании от пика, даваемого тетраметилсиланом или натрий 2,2-диметил-2-силапентан5-сульфонатом. Пример 1. Сульфон бВ-оксиметилпенициллановой кислоты. A.Бензил 6-бром-6-оксиметилпеницилланат. Раствор 44,9 г бензил 6,6-дибромпеницилланата в 600 мл сухого тетрагидрофурана до и по каплям добавляют 56,4 мл трет-бутилмагний хлорида при интенсивном перемешивании в инертной атмосфере, поддерживая при этом -60 С. После перемешивания в течение 30 мин при -78 С, раствор обрабатывают газообразным формальдегидом в токе азота до добавления 5 мол. экв.. этого вещества. Реакцию прекращают при в результате добавления 5,7 мл уксусной кислоты в течение 45 мин. Реакционньв раствор нагревают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 200 мл воды и 200 мл этилацетата. Органический слой отделяют и водный слой снова экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, последовательно промывают водой (200 мл), 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и рассолом (200 мл) и сушат над сульфатом магния. Удалением растворителя при пониженном давлении получают 38,2 г продукта, . эпимер при С-6. B.Бензил 6(3-оксиметилпеницилланат. Раствор, содержа1ций Ю г бензил 6-бром-6-гидроксиметилпеницилланата, 6,9 г три-н-бутилолова гидрида и следы азо-бис-изобутиронитрила в 200 мл бензола, нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме 1 Остаток обрабатывают гексаном и. хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь толуола с этилацетатом (2:1) с образованием 7,5 г продукта.

C.Сульфон бензил бй-гидроксиметилпеницилланата. М-хлорпербензойную кислоту (11,8 г) добавляют к раствору 7,5 г бензил бВ-гидроксиметнлпеницилланата в 600 мл хлористого метилена, охлажденного до 05 С. Затем раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток распределяют между 200 мл воды и 200 мл этилацетата. рН смеси устанавливают равным 7 путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем добавляют достаточное количество

бисульфита натрия с тем, чтобы получить отрицательную пробу на перекиси (крахмал - иодид). Слои разделяют и водный слой промывают этилацетатом. Органический слой -и промывание жидкости объединяют, последовательно промывают водой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат над сульфатом магния. Удаление растворителя при пониженном давле-. НИИ дает пену, которая после хроматографирования на силикагеле (хлороформ - этилацетат 20:3) дает 3,5 г промежуточного продукта,

D,Сульфон бВ-гидроксиметилпеницилланата кальция. К 30 мл раствора вода - метанол (1:1) добавляют 3,5 г катализатора, состоящего из 5%-ного палладий на карбонате кальция, и катализатор предварительно гидрируют при давлении 47 фунт/дюйм (3,3 кг/см) В аппарате для гидрирования . К полученному катализатору добавляют 3,5 г сульфона бензил. бВ-гидроксиметилпеницилланата в 10мл метанола и 20 мл тетрагидрофурана, полученную смесь встряхивают в атмосфере водорода при давлении

48 фунт/дюйм (3,3 кг/см) в течение 30 мин. Катализатор фильтруют через фильтр и фильтрат концентрируют в вакууме. Водный остаток экстрагируют этилацетатом (2x100 мл) и сушат на холоду с образованием 3,0 г продукта в виде соли кальция. В спектре ЯМР (CDClj - свободная кислота) наблюдают абсорбционные полосы при 1,49 (S, ЗН); 1,6 (S, ЗН); 4,1 (т,ЗН 4,32(5, 1Н); 4,9 (d, 1Н, Гц) ррш

П р и м е р 2. Сульфон (S) гидроксиэтшт}пенициллановой кислоты.

A.Вензил 6й-бром-6оС- 1 (S)гидpoкcиэтилJпeнициллaнaт. К перемешиваемому раствору 9 г бензил 6,6-дибромпениц11лланата в 200 мл сухого толуола

при в атмсгсфере аргона по каплям добавляют 15 мл трет-бутиллйтия в пентане. Зеленовато-желтый раствор перемешивают в течение 15 мин при -78 С с последующим добавлением 10 мл

0 1М раствора безводного хлористого цинка в тетрагидрофуране. Полученную смесь перемешивают в течение 45 мин при -78 С и добавляют 5 мл ацетальдегида. После дополнительного перемешивания в течение 1 ч реакцию

5 прекращают добавлением 5 мл уксусной кислоты в 50 мл эфира при -78 С и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Толуол удаляют в

0 Iвакууме, а остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяют, а водную экстрагируют (2x100 мл) этилацетатом. Объединенные органические соли промывают 5%-ным водным раствором би5карбоната натрия и затем насьш1енным раствором рассола. Затем их сушат над сульфатом магния и концентрируют до состояния масла, которое при хроматографировании на силикагеле с ис0пользованием в качестве элюэнта смеси толуол - этилацетат (10:2) дает 3,5 г бензил 6о ;-бромпеницилланата и 3,9 г необходимого продукта. Аналитический образец очищают перекрис5таллизацией из эфира, т.пл. 124-125 С.

В спектре ЯМР (CDCl,) абсорбционные пики при 1,42 (S, ЗН); 1,45 (d, ЗН, Гц); 1,67 (S, ЗН); 2,55 (S, 1Н); 4,3 (q, 1Н, Гц); 4,6 (S,1H);

0 5,3 (S, 2Н); 5,5 (S, 1Н) и 7,4 (S, . 5Н) ррт.

B.Бензил (S)гидpoкcиэтилJпeнициллaнaт. К 20 мл смеси метанол 5вода (1:1) добавляют 1,1 г 5%-ного палладий-на карбонате кальция и полученную смесь гидрируют при давлении 47 фунт/дюйм,(3,3 кг/см) в течение 20 мин. К полученному черному

0 шламу добавляют 1,1 г бензил бВ-бромбоС- l (З)гидроксиэтил пеницилланата

и гидрирование продолжают при давлении 47 фунт/дюйм (3,3 кг/см) в течение 30 мин. Отработанный ка5тализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. рН оставшегося водного раствора устанавливают равным 8 и его экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу отделяют, су шат над сульфатом магния и выпаривают до состояния масла. Оставшееся масло затем хроматографируют на 150 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси хлороформ этилацетат (10:1). Фракции 23-33 объединяют и выпаривают с образованием 148 мг продукта. Спектр ЯМР (CDClj) дает следующие абсорбционные максимумы при 1,35 (d, ЗН); 1,4 (S, ЗН); 1,58 (S, ЗН); 2,5 (т, 1Н); 3,45 (dd, 1Н, I 10.,4 Гц); 4,2 (т, Ш); 4,33 (S, 1Н); 5,13 (S, 2Н); 5,38 (d, 1Н, I 4 Гц) и 7,33 (S, 5Н) ррт. C.Сульфон бензил (S)гидpoкcиэтилЗпeнициллaнaтa. К раствору 148 мл бензил (5)гидроксиэтил пеницилланата в 20 мл хлористого метилена при 0-5с по частям добавляют 223 мг м-хлорпенбензойной кислоты. Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при комг натной температуре в течение ночи. Нерастворившиеся твердые вещества отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении досуха Остаток распределяют между 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Добавляют бисульфат натрия к тщательно перемешиваемой смеси до отрицательной пробы на перекись (крахмал - иодид). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои последовательно промывают насыи;енным водным раствором бикарбоната натрия и раствором рассола, затем сушат над сульфатом магния. Удалением растворителя в вакууме получают 160 г продуктав виде масла. Спектр ЯМР (CDClj) дает следующие абсорбционные максимумы при 1.27(S, ЗН); 1,35 (d, ЗН, Гц) 1,5 (S, ЗН); 3,2 (т, 1Н); 3,85 (dd 1Н, 1 11,5 Гц); 4,53 (S, 1Н); 4,77 (т, Ш); 4,77 (d, 1Н, Гц) 5.28(ABq, 2Н, . Гц) и 7,43 (S, 5Н) ррт ,.. D.Сульфон (S)гидpoкcиэтилJ пeницйллaнoвoй кислоты. Суспензию 160 мг 5%-ного палладий-на карбонате кальция в 20 мл смеси метанол вода (1:1) предварительно гидрируют 2712 при давлении 47 фунт/дюйм (3,3 кг/см) в течение 20 мин. К полученной суспензии добавляют 160 мг сульфона бензил (5)-гидроксиэтил пеницилланата и гидрирование продолжают при 51 фунт/дюйм (3,3 кг/см) в течение 1 ч. Отработанный катализатор фильтруют и рН фильтрата устанавливают равным 8. После экстракции водного раствора этилацетатом рН устанавливают равным 1,8 и добавляют свежий этилацетат. Этилацетатный слой отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют до состояния маслаJ90 мг. Далее масло перекристаллизовывают с образованием белого твердого вещества, т.пл. 160-161,5 С. Спектр ЯМР (CDClj-DMCO-D) дает абсорбционные максимумы при 1,2 (d, ЗН, Гц); 1,42 (S, ЗН); 1,52 (S, ЗН); 3,80 (dd, Ш, ,5 Гц); 4,28 (S, 1Н); 4,5 (т, 1Н)и5;20 (d, 1Н, Гц) ррт. Пример 3. Сульфон (R)гидроксиэтил пенициллановой кислоты. , А. Бензил 6B-6poM-6eC- l (Югидро- . ксиэтил пеницилланат. К 50 мл толуола, охлажденного до -78 С, добавляют медленно 70 мл диэтилцинка, также охлажденного до -78 С. Далее 45 г бензил 6,6-дибромпеницилланата в 250 мл толуола добавляют к реакционной смеси в течение 45 мин. Через час перемешивания на холоде 17 мл ацетальдегида добавляют к реакцион(Ной смеси и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Реакцию прекраща- ют путем добавления 11,5 мл уксусной кислоты в 100 мл диэтилового эфира. Охладительную ванну удаляют и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют равный объем воды и этилацетата и смесь перемешивают в течение 5 мин. Органическую фазу отделяют и последовательно промывают водой (3x75 мл), насьщенным раствором бикарбоната натрия (3x75 мл) и насьш1енным раствором рассола (1x100 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме до состояния масла, которое хроматографируют на 500 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси хлороформ - этилацетат (lOtI). Фракции 13-29 объединяют и выпаривают досуха с образованием 20 г сырого промежуточного продукта, который перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир гексан с образованием 12,7, т.пл. . Выделенное соединение также содержит бензил бВ-бром-6о, (Югид оксиэтил пеницилланат.

B.Бензил (Югид.роксиэтилТ пеницилланат. Раствор 1,0 г бензил 6B-6poM-6jk- l (Югидроксиэтил пеницил ланата и 1,4 мл гидрида,три-н-бутилолова в 35 мл бензола нагревают с обратным холодильником в течение 40 мин

в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток вновь обрабатывают гексаном. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля с использованием смеси хлороформ этилацетат (20:1) в качестве элюента Фракции 82-109 объединяют и выпаривают с образованием 750-мл продукта. Спектр ЯМР (CDClj) дает следующие абсорбционные максимумы при 1,18 (d, ЗН, Гц); 1,38 (S, ЗН); 1,62 (S, ЗН); 2,6 (п, 1Н); 3,45 (dd, 1Н, ,4 Гц); 4,2 (га, 1Н); 4,43 (S, 1Н) 5,16 (S, 2Н); 5,33 (d, 1H,. Гц) и 7,33 (S, 5Н) ррт.

C.Сульфон бензил 6В-р (Югидроксэтил пеницилланата. Смесь 335 мг бензил (К)гидроксизтил пеницилла:ната и 507 мг м-хлорбензойной кислоты в 50 мл хлористого метилена перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывают и растворитель отгоняют от фильтрата. Остаток распределяют между 50 мл воды и 50 мл этилацетата. К перемешиваемой смеси по частям добавляют бисульфит натрия

до полного разложения перекиси, о чем свидетельствует отрицательная крахмал-иодидная проба. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в ва1кууме. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки. т

D.Сульфон 6В- ИЮгидроксиэтилЗпенициллановой кислоты. Суспензию 1,78 г 5%-ного палладий-из карбоната кальция в 40 мл смеси метанол вода (1:1) гидрируют в течение 20 мин при давлении50 фуНт/дюйм (3,5 кг/см) Сульфобензил 6В- 1 (R) гидроксиэтил пеницилланата (1,67 г) добавляют к полученной в результате суспензии

и гидрирование продолжают при давлении 50 фунт/дюйм (3,5 кг/см) в течение 1 ч. Метанол удаляют при пониженном давлении и водный остаток экстрагируют этцлацетатом. Водный слой подкисляют до рН 2 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насьпценньа раствором рассола, сушат над сульфатом магния и концентрируют до образования белого твердого вещества, 1,0 г, т.пл. 182183°С, разл.

Спектр ЯМР (DMCO-dg) показывает следующие абсорбционные максимумы при 1,15 (d, ЗН, Гц); 1,37 (S, ЗН); 1,47 (S, ЗН); 3,87 (dd,; Ш, ,5 Гц); 4,28 (S, 1Н); 4,5 (т, 1Н); 5,11 (d, 1Н, Гц) и 5,5 (т, 4Н) ррт.

Пример 4. Сульфон (S) гидроксиэтилД-пенициллановой кислоты.

А. Сульфон бензил бВ-бром-бо -Cl (S) гидроксиэтил пеницилланата. К 500 мл хлористого метилена, находящегося при 5 С в атмосфере азота, добавляют 14,7 г бензил 6В-бром-боб- l (8)гидроксиэтилЗ пеницилланата (пример 2А) и 17,8 г м-хлорпербензойной кислоты, полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют еще 200 мг перкислоты и перемешивание продолжают в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют до образования белого твердого вещества. К остатку добавляют равный объем смеси вода - этилацетат и рН устанавливают равным 7,4 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, добавляют к свежей воде и рН устанавливают равным 8,2 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Этилацетатный слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (3x400 мл) и затем раствором рассола. Органическую фазу отделяют, сущат над сульфатом магния и выпаривают до состояния масла, 18,2 г.

Спектр ЯМР (CDClj) показывает следую1цие абсорбционные максимумы при 1,28 (S, ЗН); 1,43 (d, ЗН, Гц); 1,55 (S, ЗН); 4,2 (q, 1Н, 1 6 Гц); 4,57 (S, 1Н); 4,85 (S, 1Н); 5,23 (ABq, 2Н, Гц) и 7,38 (S, 5Н) ррт.

В. Сульфон бензил (S)гидpoкcиэтилЗпeнициллaнaтa. К раствору 151 740 мг сульфона бензил 6fi-6poM-6oi 1(S)гидроксиэтил пеницилланата в 10 мл бензола в атмосфере азота добавляют 0,52 мл гидрида три-н-бутилолова и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Бензол удаляют в вакууме и остаток обрабатывают гексаном. Гексан декантируют и остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки. С. Сульфон (5)гидроксиэтил пенициллановой кислоты, 1 г 5%-ного палладий-на карбонате кальция в 20 мл воды предварительно восстанавливают водородом при давлении 50 фунт/дюйм (3,5 кг/см). К полученному шламу добавляют сырой сульфон бензил (S)гидроксиэтил пеницилланата в 20 мл метанола из примера АВ и гидрирование продолжают в течение 1 ч при давлении 50 фунт/дюйм (3,5кг/с Добавляют еще 500 мг катализатора и реакцию продолжают в течение 45 мин Отработанный катализатор фильтруют и фильтрат экстрагируют(2х5р мл) этилацетатом. Водный слой обрабатывают этилацетатом, устанавливая при этом рН равным 1,5. Органическую фа зу отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (7x100 мл). Этилацетатные кислые экстракты объединяют, промывают раствором рассола, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме досуха, 230 мг Спектр ЯМР идентичен продукту, полученному в примере 2D. Пример 5. Сульфон (Ю гидроксиэтил пенициллановой кислоты А. Сульфон бензил 6В-бром-6с(. ( гидроксиэтил пеницилланата. К раств ру 2,9 г бензил 6(Х-бром-6о - l (R)гидроксиэтил пеницилланата (пример ЗА) в 100 мл хлористого метилен охлажденного до 0-5, добавляют 3,6 м-хлорпербензойной кислоты и получе ную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют при по нижекном давлении и остаток растворяют в равном объеме смеси вода этилацетат. рН смеси устанавливают равным 7,4 с помощью насьпценного раствора бикарбоната натрия и отдел ют органический слой. Органическую фазу промывают насьш(енным раствором рассола, сушат над сульфатом магния и концентрируют до состояния масла, которое закристаллизовывается, 4,0г. Спектр ЯМР (CDClj) дает следукицие абсорбционные максимумы при 1,25 (S,. ЗН); 1,28 (d, ЗН, Гц); 1,5 (S, ЗН); 2,9 (т, 1Н); 3,7 (dd, 1Н, ,5 Гц); 4,43 (S, 1Н) ; 4,6 (т,1Н); 4,57 (d, 1Н, I 5 Гц); 5,17 (ABq, 2Н, Гц) и 7,32 (S, 5Н) ррт. B.Сульфон бензил (R)-гид- роксиэтил пеницилланата. Смесь 3,0 г сульфона бензил 6В-бром-6,-1 (К)-гидроксиэтил пеницшшаната и 2,9 мл гидрида три-н-бутилолова в 100 мл бензола нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин. Растворитель удаляют в вакууме и остаток несколько раз экстрагируют гексаном. Оставшийся материал хроматографируют на 250 г силикагеля с образованием 1,67 г продукта, который используют на следующей стадии. C.Сульфон (Югидроксиэтил пенициллановой кислоты. 1,7 г5%-ной палладий-на карбонате кальция в 40 мл 50%-ного воднометанольного раствора предварительно восстанавливают при 50 фунт/дюйм (3,5 кг/см) в течение 20 мин. К полученной в результате суспензии добавляют 1,67 г сульЛоиа бензил (R)гидpoкcиэтилJпcнициллaнaтa и гидрирование продолжают в течение часа. Катализатор фильтруют и метанол удаляют из фильтрата в вакууме. Водный остаток экстрагируют водо{1, после чего рН водного слоя устанавливают 2,0. Подкисленный водный слой несколько раз экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты промывают насыщенным раствором рассола и сушат над сульфатом магния. Удаление растворителя дает 1,0 г продукта, который идентичен полученному в примере 3D. Пример 6. Сульфон (S)оксибензил пенициллановой кислоты и сульфон (К) оксибензил пенициллановой кислоты. А. Бензил-6о(,-бром-бВ- l(R) и (S)оксибензил пеницилланат. К раствору 9,0 г бензил 6,6-дибромпеницилланата в 200 мл сухого толуола, охлажденного до -78°С и находящегося в атмосфере аргона, добавляют 14 мл трет.бутиллития, охлажденного до -67 С. После перемешивания на холоде в течение 45 мин добавляют 2 мл бензальдегида и реакционную смесь оставляют выстаиваться при перемешиваНИИ на 1 Ч; Затем за 10 мин добавляют раствор 1,2 мл уксусной кислоты в 50 мл диэтилового эфира, полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляют воду (100 мл) и диэтиловый эфир (100 мл), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой выделяют, а водный промывают простым эфиром. Органический слой и эфир ные промывки соединяют и промывают последовательно водой (1x50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл) и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концент рируют, в результате получают 10,3 г масла. Остаток хроматографируют на 450 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь хлороформ - этилацетат (20:1). Фракции 71-101 объединяют и концентрируют, в результате получают 1,97 г продукт а, который имеет вид полутвердого вещества. В. Бензил (К)оксибензил} пени цилланат и бензил (3)оксибензил пеницилланат. Раствор 1,9 г бензил 6oi-6poM-6B- l (R) и (8)оксибензил пеницилланата и 1,1 мл три-н-бутилоловогидрида в 30 мл сухого бензола в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Затем добавляют дополнительно 1,Q мл гидрида и кипячение с обратным холодиль ником продолжают в течение ночи. Бен ЗОЛ удаляют в вакууме, а остаток перемешивают с гексаном. Гексан декантируют, 850 мг остатка в виде масла хроматографируют на 100 г сили кагеля, используя в качестве элюента смесь хлороформ - этилацетат (20:3). Фракции 20-34 объединяют и растворитель удаляют, в результате получают 495 мг бензил (К)оксибензил пеницилланата. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдается поглощение на 1,42 (с., ЗН); 1,67 (с ЗН); 3,2 (ср., 1Н); 3,9 (дв.д., 1Н, ,10 Гц); А,42. (с., 1Н); 5,2 (с., 2И); 5,2 (ср., 1Н); 5,4 (д., 1Н, Гц) и 7,35 (ср., ЮН) ррт. Фракции 35-58 объединяют и концентрируют в вакууме, в результате 11 718 получают 380 мг бензил 6й-р(8)оксибензилТ пеницилланата. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,33 (с., ЗН); 1,67 (с., ЗН); 3,4 (ср., 1Н); 3,85 (дв.д., 1Н, ,10 Гц); 4,42 (с., 1Н); 5.10 (д., 1Н, Гц); 5,10 (с., 2Н); 5,10 (ср., 1Н) и 7,35 (ср.,ЮН) ррт. С. Сульфон бензил (К)оксибензилТ пеницилла:ната. К раствору 490 мг бензил 6В- LI (К)оксибензил2 пеницилланата в 50 мл метиленхлорида, охлажденного до , добавляют 1,35 г мета-хлорпербензойной кислоты, полученную реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток обрабатывают равным объемом этилацетата и воды. рН смеси устанавливают 7,2 насыщенным раствором би(Карбоната натрия,, добавляют достаточное количество бисульфита натрия для разложения избытка кислоты (отрицательный тест крахмал-иодида). Органическую фазу выделяют и промывают последовательно водой при рН 8,2 и насыщенным раствором бикарбоната натрия,- кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Затем добавляют дополнительно 1,0 мл гидрида и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение ночи. Бензол отгоняют в вакууме, а остаток смешивают с гексаном. Гексан декантируют, полученные в остатке 850 мг масла хроматографируют на 100 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь хлороформ-этилацетат (20:3). Фракции 20-34 объединяют и- растворитель удаляют, в результате получают 495 мгбензил (Юоксибензил| пеницилланата . В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,42 (с., ЗН); 1,67 (с., ЗН); 3,2 (ср., 1Н); 3,9 (дв.д., 1Н, ,10 Гц); 4,42 (с., 1Н); 5,2 (с., 2Н); 5,2 (ср., 1Н); 5,4 (д., 1Н, Гц) и 7,35 (ср.,10Н) ррт. Фракции 35-58 объединяют и концентрируют в вакууме до получения 380 мг бензил (5)оксибензил пеницилланата . .В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,33 (с., ЗН); 1,67 (с., ЗН); 3,4 (ср., 1Н); 3,85 (дв.д., 1Н, ,10 Гц); 4,42 (с..

1И); 5,10 (д., 1Н, Гц); 5,10 (с., 2Н); 5,20 (ср., 1Н) и 7,35 (ср.,ЮН) ррп1.

С. Сульфон бензил (ЮоксибензилТ пеницилланата. К раствору 490 мг бензил (К)оксибенэил пеницилланата в 50 мл метиленхлорида, охлажденного до -5 С, добавляют 1,35 г мета-хлорпербензойной кислоты полученную реакционную смесь оставляют выстаиваться при перемешивании в течение ночи. Растворитель отгоняют в вакуумеj а остаток обрабатывают равным объемом этилацетата и воды. -рН смеси устанавливают 7,2 насыщенным раствором бикарбоната натрия, добавляют достаточное количество бисульфита натрия для разложения избытка перкислоты (отрицательный тест крахмал-иодида). Органическую фазу выделяют и промывают последовательно водой при рН 8,2, насьпценным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой выделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют до 395 мг твердого белого вещества. Полученный продукт хроматографируют на 100 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь толуол - этилацетат (10:12). Фракции 18-27 объединяют и концентрируют, в результате получают 148 мг маслообразного продукта.

г

В спектре ЯМР имеются поглощение на 1,22 (с., ЗН); 1,5 (с., ЗН);

2.6(ср., 2Н); ,2,6 (ср., 1Н);

4.07(дв.д., 1Н, ,5 Гц); 4,47 (с 1Н); 4,67 (д., 1Н, 5 Гц); 5,2 (ABq, 2Н); 5,63 (д., 1Н, .0 Гц) и

7,37 (ср., ЮН) и 7,37 (ср., ЮН) ррт.

С . Сульфон бензол (8)оксибензил пеницилланата. Повторяют ; пример 6С исходя из бензил (S)оксибензил пеницилланата. .,

В спектре ЯМР имеется поглощение на 1,19 (с., ЗН); 1,5 (с., ЗН);

2.8(ср., 1Н); 4,20 (дв.д., 1Н, ,5 Гц); 4,38 (д., 1Н, Гц); 4,43 (с., 1Н); 5,20 (ABq, 2Н); 5,77 (до, 1Н, Гц) и 7,37 (ср., ЮН)

РРИ.

D, Сульфон (R)oкcибeнзилJпeницшшaнoвoй кислоты. К суспензии 148 мг 5%-ного палладий-на карбонат кальция в 20 мл водного метанола (1:1), который предварительно гидри,руют при 47,5 пси (3,34 кг/см) в тчение 20 мин, добавляют 140 мг сульфопа бензил (R)oкcибeнзилQпeнициллaнaтa, гидрирование продолжают при начальном давлении 47 пси (3,3 кг/см) в течение 40 мин..Добавляют дополнительно 140 мг катализатора и реакцию продолжают в течение 30 мин. Затем добавляют остальные 140 мг катализатора и реакцию продолжают еще 30 мин. Отработанный катализатор фильтруют и полученный фильтрат экстрагируют этилацетатом. Выделяют водный слой, рН устанавливают 1,5, добавляя свежий этилацетат Экстракт этилацетата промывают обратной струей солевым раствором и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме получают 90 мг продукта в виде масла.

.В спектре ЯМР (CDClj) имеют поглощение на 1,50 (с., ЗН); 1,67 (с., ЗН); 4,1 (дв.д., 1Н, ,5 Гц); 4,45 (с., 1Н); 4,78 (д., 1Н, Гц) 5,7 (д., 1Н, Гц) и 7,4 (ср.,5Н) D . Сульфон (5)оксибензил пенициллановой кислоты. К суспензии 170 мг предварительно восстановленного 5%-ного палладий-на карбонате кальция в 20 мл водного метанола -(1:1) добавляют 170 мг сульфона бензил (5)оксибензил пеницилланаг та, проводят гидрирование при 47 пси (3,3 кг/см) в течение 40 мин. Затем добавляют дополнительно 340 мг катализатора и восстановление продолжают в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывают, промывают смесью тетрагидрофуран-вода (1:1) и объединенные фильтрат и промывки концентрируют. Остаточную воду экстрагируют этилацетатом с последующим подкислением водного слоя до рН 1,5 и экстрагированием снежим этилацетатом. Органическую фазу промывают обратной струей солевого раствора и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме получают 100 мг продукта с т.пл. 164-165 С с разложением.

В спектре ЯМР (CDCl,) наблюдают поглощение при 1,40 (с., ЗН); 1,55 (с., ЗН); 4,0 (дкв.д., 1Н, ,10 Гц 4,4 (д., 1Н, Гц); 4,4 (с.,1Н); 5,7 (д., 1Н, Гц) и 7,4 (ср., 5Н) ррт.

Пример 7. Сульфон (S) окси-2-фенэтилЗ пенициллановой кислоты и сульфон (Юокси-2-фенэтил пенициллановой кислоты. А. Бензил 60(r-6poM-6ft-tl (К)окси-2 фенэтил пеницилланат и б ензил бВ-бром 6fi-fl (8Токси-2-фенэтил 1пеницилланат. раствору ЭД) г бензил 6,6-дибромпеницилланата в 200 мл толуола, охлажденного до -78°С и вьщерживаемого в атмосфере аргона, добавляют 9,2 мл 2,5 М раствора трет.-бутилли тия, полученную реакционную смесь оставляют выстаиваться при перемешивании в течение 40 мин. После это го добавляют 2,34 мл фенилацетальдегида. После перемешивания в течение 1 ч добавляют 1,2 мл уксусной кислоты в 25 мл диэтилового эфира, перемешивание продолжают при -78Рс в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, после чего добавляют равный объем воды. Органический сло выделяют и собирают, а йодный экс трагируют этилацетатом. Органический слой и экстракты объединяют, промывают последовательно водой, насыщенньм раствором бикарбоната натрия солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Масляный оста ток (11,0 г), который остается после того, как в вакууме удаляют растворитель, хроматографируют на 500 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь хлороформ - этил ацетат (1 :1) . Фракции 150-154 объединяют и концентрируют, в результате получают бензил 6(зС-бром-68-| 1(Ю-окси-2фенэтил пеницилланата 670 мг. В спектре ЯМР наблюдают поглощение (в CDClj) на 1,35 (с., 1Н); 2,53 (с., 1Н); 2,85 (ср., ЗН); 4,23 (ср., 1Н); 4,41 (с., 1Н); 5,13 (с., 2Н); 5,57 (с., 1Н) и 7,33 (ср. ЧОН) ррга. Фракции 155-195 объединяют и кон центрируют, в результате получают 4,84 г бензил бВ-бром-6й6- 1 (5)окси2-фенэтил| пеницилланата. В спектре ЯМР (CDCl,) наблюдают поглощение на 1,35 (с., ЗН); 1,60 (с., ЗН); 2,85 (ср., ЗН); 4,23 (ср. 1Н); 4,41 (с., 1Н); 5,08 (с., 2Н); 5,42 (с., 1Н) и 7,33 (ср., 10 Гц) рр В. Бензил (К)окси-2-фенэтил пеницилланат и бензил (5)окси2-фенэтил пеницилланат.Бензольный раствор (80 мл), содержащий 5,51 г бензил 6сС-бром-бВ- l (К)окси-2-фенэтИлЗ-пеницилланата и бензил бВ-бром- 6ot 1 (5)окси-2-фенэтш1 пеницилланата, как они были вьщ,елены а примере 7А, обрабатывают 3,2. мл три-н-бутилоловогидрида, реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток несколько раз промывают гексаном. 4,2 г остатка хроматографируют на 500 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь хлороформ этилацетат (20:3). Фракции 50-61 объединяют, концентрируют, в результате получают 596 мг бензил )окси2-фeнэтилJ пеницилланата. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,35 (с., ЗН); 1,69 (с., ЗН); 2,8 (ср., 2Н); 3,1 (ср., 1Н); 3,55 (дв.д., 1Н, ,10 Гц); 4,23 (ср., 1Н); 4,40 (с., 1Н); 5,15 (с., 1Н); 5,35 (д., 1Н, Гц); 7,22 (с., 5Н) и 7,3 (с., 5Н) ррт. Фракции 65-75 объединяют, концентрируют, в результате получают 1,5 г бензил (Юокси-2-фенэтил пеницилланата. В спектре ЯМР (CDCl) наблюдают поглощение при 1,35 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН); 2,78 (ср., 2Н); 2,9 (ср., 1Н);3,43 (дв.д., 1Н, ,9 Гц); 4,30 (ср., 1Н); 4,40 (с., 1Н); 5,12 (с., 1Н); 5,22 (д., 1Н, Гц); 7,19 (с., 5Н) и 7,3 (с., 5Н) ррт. С. Сульфон бензил (S)oкcи-2ф8HЭTил пeнициллaнaтa. К охлажденному (0-5°С) раствору 300 мг бензил (5)окси-2-фенэтил1пеницилланата в 50 мл метиленхлорида добавляют 630 мг мета-хлорпербензойной кислоты, полученную реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь. Растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают равным объемом воды и этилацетата. рН смеси устанавливают 7,2 насыщенным раствором бикарбоната натрия и добавляют достаточное количество бисульфита натрия для того, чтобы получить отрицательный тест крахмал - иодид. Органическую фазу выделяют, обрабатывают равным объемом воды и рН устанавливают 8,2, как и ранее. Органическую фазу вьщеляют, промывают солевьм.раствором и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя получают целевой продукт в виде масла, 320 мг.

В спектре ЯМР наблюдают поглощение при 1,22 (с., 1Н); 1,5 (с., 1Н); 2,8 (ср., 2Н); 3,8 (дв.д,, 1Н, ,10 Гц); 4,42 (с., 1Н); 4,6 (д., 1Н, Гц); 4,75 (ср., 1Н); 5,18 (ABq, 2Н); 7,2 (с., 5Н) и 7,3 (с., 511) ррга.

С. Сульфон бензил (Юокси2-фенэтил2пеницилланата. По примеру 7С, исходя из 700 мг бензил (R) окси-2-фенэтшЛ пеницилланата и 850 м мета-хлорпербензойной кислоты получают 610 мг целевого продукта в виде масла.

В спектре ЯМР (СВС1з) наблюдают поглощение на 1,25 (с., 1Н); 1,52 (с., 1Н); 2,8 (ср., 2Н)} 3,7 (дв.д. 1Н, ,10 Гц); 4,42 (с., 1Н); 4,55 (д., 1Н, Гц); 4,80 (ср., 1Н); 5,18 (ABq, 2Н); 7,22 (с., 5Н) и 7,3 (с., 5Н) ррт.

D. Натриевая соль сульфона (К)окси-2-фенэтил пенициллановой кислоты. К суспензии 600 мг 5%-ного палладий-на карбонате кальция, предварительно гидрированного при 3,3 кг/см в течение 20 мин, в 20 мл смеси метанол - вода (1:1) добавляют 600 мг сульфона бензил (R)oK. си-2-фенэтш{| пеницилланата. После продолжения гидрирования в течение 35 мин при 48 пси (3,37 кг/смО добавляют дополнительно 600 мг катализатора и гидрирование при 48 пси (3,37 кг/см) продолжают еще в , тенение 10 мин. Отработанный катализатор отфильтровывают и промывают смесью метанол - вода (1:1). Фильтрат и промывки объединяют и метанол удаляют при пониженном давлении. Оставшуюся водную фазу (рН 8,0) экстрагируют этилацетатом и слои ра деляют. Водный слой подкисляют до рН 1,8 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу выделяют, промывают обратной струей солевого раствора и сушат над сульфатом магния. После удаления в вакууме растворителя получают 390 мг продукта в виде твердого вещества. Свобод- ную кислоту растворяют в этилацетате, содержащем небольшое количество диэтилового эфира. К этому раствору добавляют 177 мг натрий-2-этнлгексаноата и полученный раствор оставляют при перемешивании в течение 1 ч. Выпавшую в осадок натриевую |Соль продукта отфильтровывают и

сушат, в результате получают 250 мг продукта с т.пл. 205-208 0, с разложением.

. В спектре ЯМР .(DjO) наблюдают поглощение при 1,42 (с., ЗН); 1,65 (с., ЗН); 2,9 (ср., 2Н); 4,0 (дв.д., 1Н, ,10 Гц); 4,3 (с., 1Н);4,9 (ср., 1Н); 5,0 (д., 1Н, Гц) и 7,3 (с., 5Н) ррт.

D. Сульфон (8)окси-2-фенэтил пенициллановой кислоты. К суспензии 320 мг предварительно восстановленного палладий-на карбонате кальция в 20 мл смеси метанол - вода (1:1) добавляют 320 мг сульфона бензил (8)окси-2-фенэтил пеницилланата, полученную смесь встряхивают в aTMOcdjepe водорода при начальном давлении около 47 пси (3,3 кг/см) в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают, промывают смесью вода - метанол, промьтки и фильтрат объединяют. Водный остаток после того, как метанол удаляют в вакуууе, экстрагируют этилацетатом и затем свежим этилацетатом. Экстрак промывают обратной струей солевого раствора, сушат над сульфатом магния и выпаривают, в результате получают 80 мг масла, которое твердеет, т.пл. 80-83 С с разложением.

В спектре ЯМР (CDCl,) наблюдают поглощение при 1,42 (с., 1Н); 1,65 (с., 1Н); 2,9 (ср., 2Н); 4,0 (дв.д. 1Н, ,10 Гц); 4,3 (с., 1Н); 4,8 (ср., 1Н); 4,85 (д., 1Н, Гц) и 7,3 (с., ЗН) ррт.

Пример 8. Сульфон (R) окси-3-фенилпропилЗ пенициллановой кислоты и Сульфон (S)oкcи-3фeннппpoпилЗпeнициллaнoвoй кислоты.

А. Вензил 6oL-6poM-6B- l(R) и (S)oси-З-фенилпропил пеницилланат. Вензил 6,6-дибромпеницилланат (4,5 г) растворяют в 100 мл сухого толуола и полученный раствор охлаждают до -70 С. К охлажденному раствору добавляют 7,3 мм трет.бутиплития. После перемешивания на холоде в течение 20 мин добавляют 1,3 мл гидрокоричного альдегида и перемешивание продолжают в течение 20 мин. Затем добавляют 0,57 мл уксусной кислоты и реакционной смеси дают возможност нагреться до комнатной температуры. Толуол удаляют в вакууме и добавляют равный объем хлороформа и воды. Органическую фаэу выделяют, промывают обратной струей солевого раствора и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя получают 5,3 г продукта, который имеет вид масла. Этот продукт чистят хроматографически на силикагеле, ис. пользуя в качеств.е элюента смесь . хлороформ - этилацетат (20:1). Фракции 88-155 объединяют и растворитель удаляют в вакууме, в результате получают 3,2 г продукта. Рассчитано: С 57,2; Н 5,2; N 2,8 Cj..NSBr Найдено: С 56,5; Н 5,2; N-2,9. В. Бензил (Юокси-З-фенилпропил |пеницилланат и бензил ( окси-3-фенилпропил пеницилланат. Раствор 1,5 г бензил боС-бром-бЙ- 1 ( и (S)окси-З-фенилпропил пенициллана та и 1,72 МП три-н-бутилоловогидрида в 100 мл бензола кипятят с обрат ным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч и 40 мин.Растворител удаляют в вакууме и полученный оста ток (3,7 г) хроматографируют на 150 г силикагеля, используя в качес ве элюента смесь хлороформ этилацетат (20:1). Фракции 63-80 объединяют и растворитель удаляют, в результате полу чают 244 мг бензил (5)окси-3фенилпропилП пеницилланата в виде масла. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,40 (с., ЗН); 2,50 (с., ЗН); 1,8 (ср.,2Н); 2,8, (ср., ЗН); 3,59 (дв.д., 1Н, ,10 Гц); 4,1 (ср., 1Н); 4,43 (с., 1Н); 5,20 (с., 2Н); 5,43 (д;, 1Н, Гц); 7,25 (с., 5НУ и 7,4 (с., 5Н) ррт. Фракции 114-133 объединяют и рас воритель выпаривают, в результате получают 369 мг бензил (R)окси З-фенилпропил пеницилланата в виде масла. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,38 (с., ЗН); 1,60 (с., ЗН); 1,8 (ср., 2Н); 2,8 (ср., ЗН); 3,55 (дв.д., 1Н, ,9 Гц); 4,1 (ср., 1Н); 4,43 (с., 1Н); 5,20 (с., 2Н); 5,35 (д., 1Н, Гц); 7,25 (с., 5Н) и 7,4 (с., 5Н) ррт. С. Сульфон бензил (К)окси3-фенилпропил пеницилланата. К раст вору 585 мг бензил (R)окси-Зфенилпропил пеницилланата в 35 тиленхлорида, охлажденному до 0-5 С добавляют 700 мл мета-хлорпербензой 2726 ной кислоты и реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток обрабатывают равным .объемом воды и этилацетата. рН устанавливают 7,2 насыщенным раствором бикарбоната натрия и органический слой выделяют. К этилацетатному слою добавляют равный объем воды и рН снова устанавливают, как и ранее, 8,4. Этилацетатный слой выделяют, промывают насьпценным раствором бикарбоната натрия (Зх х50 мл) и солевым раствором, а затем высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя .-получают 678 мг продукта в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии, т. пл. 142-143°G. В спектре ЯМР (CDC1,) наблюдают поглощение при 1,30 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН); 1,8 (ср., 2Н.); 2,8 (ср., 2Н); 3,83 (дв.д., 1Н, ,9 Гц); 4,50 (с., 1Н); 4,55 (д., 1Н, Гц); 4,75 (ср., 1Н); 5,2 (ABq., 2Н); 7,2 (с., 5Н) и 7,38 (с., 5Н) ррт. с. Сульфон бензил (5)окси3-фенилпропш1 пеницштлата. По методике примера 8С и исходя из 300 мг бензил 6В-J (S)окси-З-фенилпропил пеницилланата и 361 мг мета-хлорпербензойной кислоты в 35 мл метиленхлорида получают 346 мл продукта в виде масла. В спектре ЯМР (CDCl) наблюдают поглощение при 1,28 (с., ЗН); 1,52 (с., 1Н); 1,8 (ср., 2Н); 2,80 (ср., 2Н); 3,9 (дв.д., 1Н, ,10 Гц); 4,45 (с., 1Н); 4,62 (ср., 1Н); 4,67 (д., 1Н, Гц); 5,22 (ABq, 2Н); 7,22 (с., 5Н) и 7,38 (с., 5Н) ррт. D. Сульфон (К)окси-З-фенилпропил пенициллановой кислоты. Сульфон бензил (R)-oкcи-3-фeнилпpoпил пеницилланата добавляют к суспензии 700 мг предварительно гидрированного 5%-ного палладий-на карбонате кальция в 20 мл смеси вода метанол (1:1). Полученную смесь встрякивают в атмосфере водорода при начальном давлении 52 пси (3,66кг/смО в течение 1 ч. Дополнительно добавляют 700 мг катализатора и гидрирование продолжают в течение 1 ч. Затем катализатор отфильтровывают и промывают смесью вода - метанол. Промывку и фильтрат объединяют и метанол отгоняют в вакууме. Водный остаток экстрагируют этилацетатом, затем устанавливают рН водной фазы 1,5 и экстрагируют свежей порцией этилацетата. Органическую фазу промывают обратной струей соляного раствора и высушивают над сульфатом магния. По ле удаления растворителя получают 304 мг продукта с т.пл. 138-140 С с разложением. Образец свободной кислоты (190 мг растворяют в этилацетате, а затем обрабатывают 99 мг натрий-2-этилгексаноата. После перемешивания в течение ночи отфильтровывают и высу шивают, натриевую соль целевого продукта (165 мг). В спектре ЯМР (DMCO-D) свободно ;кислоты наблюдают поглощение при 1,45 (с., ТН); 1,53 (с., 1Н); 1,8 (ср., 2Н); 2,80 (ср.2Н), 3,85 да,д., 1Н, ,9 Гц); 4,35 (с., 1Н); 4,60 (д., 1Н, Гц); 4,75 (ср., 1Н) и 7,23 (с., 5Н) ррт. . D. Сульфон (S)oкcи-3-фeнил пpoпилJпeнициллaнoвoй кислоты. Повторяют пример 8D исходя из 346 мг сульфона бензил (8)окси-3-фени Пропил пеницилланата и 350 мг 5%-нр палладий-на карбонате кальция в 20 смеси вода - метанол (1:1), в результате получают 196 мг нужного продукта с т.пл. 146-148 С с разложением. Образец 126 мг сульфона (S) окси-3-фёнилпропил | пенициллановой кислоты растворяют в небольшом коли честве этилацетата, затем обрабатывают 57 мг натрий-2-этилгексаноата Добавляют некоторое количество диэтипового эфира и полученный при этом осадок отфильтровывают и высушивают, в результате получили 57 мг натриевой соли целевого продукта. В спектре ЯМР (DMCO-D) свободно кислоты наблюдают поглощение при 1,47 (с., 1Н); 1,60 (с,, 1Н); 2,0 (с., 2Н); 2,8 (ср., 2Н); 3,9 (дв.д 1Н); (,10 Гц); 4,40 (с., 1Н); 4,67 (ср. 1Н); 4,70 (д., 1Н) и 7,2 (с., 5Н) ррт. Пример 9. Сульфон (R окси-1-(2-пиридил)метилЗ пенициллановой кислоты и сульфон (S)oKси-1-(2 -пиридил)метил пенициллановой кислоты. А. Бензил (К) и (8)окси-1(2-пиридил)мeтилJпeнициллaнaт. К охлажденному раствору (-78 С) 9,0 бензил 6,6-дибромпеницилланата в 728 200 мл толуола в атмосфере аргона обавляют 11,8 мл трет-бутиллития полученный зеленый раствор оставяют при перемешивании на 30 мин. Затем добавляют 2-пиридилкарбоксальдегид (1,9 мл) и реакционную смесь перемешивают на холоде в течение 45 мин. Затем добавляют 1,2 мл уксусной кислоты в 25 мл диэтилового эфира за 20 мин. Полученную смесь оставляют при перемешивании на холоде в течение 30 мин,а затем дают возможность нагреться до . Реакционную смесь хроматографируют на колонке флорисилом, используя в качестве элюента смесь толуол:этилацетат (2:1). Фракции (по 300 мл каждая) 3-5 объединяют и выпаривают, в результате получают 4,8 г масла. Это масло растворяют в 60 мл сухого бензола, к,которому добавляют 3,2 мл три-н-бутилоловогидрида. Полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Затем добавляют дополнительно 2,0 мл гидрида, нагревание продолжают в течение ночи. Бензол удаляют в вакууме, а из остатка несколько раз делают взвесь в гексане. Оставшееся масло хроматографируют на 500 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь толуол - этилацетат (2:1). Фракции 104-131 объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении, в результате получают 480 мг бензил (R)oKCH-1-(2-пиридил) метил пеницилланата в виде масла. В спектре ЯМР (CDCl,) наблюдают поглощение при 1,45 (с., ЗН); 1,73 (с., ЗН); 3,87 (дв.д., 1Н, ,10 Гц) ; 4,53 (с., 1Н); 4,65 (ср., 1Н); 5,20 (ср., 1Н); 5,23 (с., 2Н); 5,48 (д., 1Н, Гц); 7,4 (с., 5Н); 7,5 (ср., ЗН) и 8,6 (ср., 1Н) ррт. Фракции 136-190 объединяют и растворитель удаляют в вакууме, в результате получают 950 мг бензил (S) окси-1-(2 -пиридил)метил пеницилланата в виде масла. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,40 (с., ЗН); 1,68 (с., ЗН); 4,0 (ср., 1Н); 4,05 (дв.д., 1Н, ,9 Гц); 4,55 (с., 1Н); 5,2 (с., 2Н), 5,22 (ср., 1Н); 5,46 (д., 1Н, Гц); 7,3 (с., 5Н); 7,4 (ср., ЗН) и 8,5 (ср., 1Н) ррт. В. Сульфон бензил (R)oкcи-1(2 -пиридил)метилЗпеницилланата. 29 500 мг мета-хлорпербензойной кислот добавляют к атмосфере азота к раствору 480 мг бензил (К)окси-1(2 -пирндил)метил пенициллаиата в 40 мл метиленхлорила, охлажденного до 0-5 С. После перемешивания в течение 1 ч растворитель удаляют в ва кууме, а остаток обрабатгвают равным объемом воды и этилацетата. рН устанавливают 7,2 насыщенным раство ром бикарбоната натрия, а затемдобавляют достаточное количество би сульфита натрия, чтобы получить отрицательный тест крахмал - иодид. После этого выделяют водный слой и добавляют .свежий этилацетат, рН повьшают как и раньше, до 8,2, Этилацетатный слой выделяют, промывают обратной струей раствора бикарбоната натрия и солевого раствора и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя получают 480 мг масла, которое затем хроматографируют на 50 г силикагеля, используя в качестве элюента этилацетат. Фракции 2,2-55 объединяют и рас воритель удаляют в вакууме, в результате получают 125 мг продукта. В спектре (CDClj) наблюдают поглощение при 1,22 ( с., ЗН); 1,50 (с., ЗН); 4,40 (с,, 1Н); 4,79 (ср., 1Н); 4,80 (д., 1Н, Гц); 5,18 (ABq, 2Н; Гц); 5,6 (ср., 1Н); 7,2 (ср., ЗН); 7,25 (с., 5Н) и 8,1 (ср., 1Н) ррт. В. Сульфон бензил (s)oKси-1-(2-пиридил)метил пеницилланат Исходя из 250 мг бензил (3)окси-1-(2 -пиридил)метил пеницилланата и 320 мг метахлорпербензойной ки лоты в 25 мл метиленхлорида по примеру 12В получают 240 мг целевого продукта в виде твердого вещества с т.пл. 140-145 0. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,23 (с., ЗН); 1,59 (с., ЗН); 4,6 (с., 1Н); 4,8 (ср., 2Н); 5,3 (ABq, 2Н, Гц 6,95 (ср., 1Н); 7,4 (с., 5Н); 7,5 (ср., ЗН) и 8,4 (ср., 1Н) ррт. С. Сульфон 6В- 1 (Юокси-1-(2 -пи ридил)метил1пенициллановой кислоты. К суспензии 120 мг предварительно восстановленного 5%-ного палладий-н карбонате кальция в 20 мл смеси метанол-вода (1:1) добавляют 120 мг сульфона бензил-бВ- l (Р,)окси-1-(2 пиридил) -метил пеницилланата, полу7ченную смесь встряхивают в атмосфере водорода при начальном давлении 47 пси (3,3 кг/см) в течение 30 мин. Затем добавляют дополнительно 120 мг катализатора и пидрирование продолжают в течение 45 мин при 47 пси (3,3 кг/см). Катализатор отфильтровывают, промывают смесью метанолвода и промывки и фильтрат объединяют. Метанол удаляют в вакууме, водный остаток экстрагируют этилацетатом. Водный слой высушивают вымораживанием, в результате получают 90 мг целевого продукта в виде кальциевой соли. В спектре ЯМР (DjO) кальциевой соли наблюдают поглощение при 1,50 (с., ЗН); 1,65 (с,,ЗН); 4,35 (с., 1Н); 4,70 (ср., 1Н); 5,18 (д., 1Н, Гц); 5,65 (д.,1Н, Гц); 7,7 (ср., ЗН) и 8,6 (широкий д., 1Н) ррт. с. Сульфон (3)окси-1-(2 пиридил)метил пенициллановой кислоты. По примеру 9С исходя из 240 мг бензил6В- l (3)-окси-1-(2-пиридил)метил пеницилланата и 480 мг палладий-на карбонате кальция в 20 .мп метанольной воды получают 170 мг кальциевой соли целевого продукта. Пример 10„ Сульфон бВ-ацетоксиметилпенициллановой кислоты. А. Сульфон бензил бВ-ацетоксиметилпенициллановой кислоты. К раствору 500 мг сульфона бензил бВ-оксиметилпеницилланата и 0,196 мл триэтиламина в 20 мл метиленхлорида, охлажденного до , добавляют 0,1 мл ацетилхлорида и 10 мг 4-диметиламинопиридина. После перемеши,вания в течение 20 мин растворитель удаляют в .вакууме, этилацетат добавляют к остатку. Полученное твердое вещество отфильтровывают, полученный фильтрат промывают последовательно водой, водой при рН 1,0, насьш;енным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме до получения 600 мг продукта, которое имеет вид масла. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,30 (с., ЗН); 1,59 (с., 3); 2,1 (с., ЗН); 4,2 (ср,,1Н); 4,5 (с., 1Н); 4,6 (ср., 2Н); 3,65 (д., 1Н); 5, 22 (ABq, 2Н, Гц) и 7,4 (с., 5Н) ррт. 311 в. Сульфон бВ-ацетоксиметилпёнициллановой кислоты. К суспензии 600 мг 5%-ного палладий-на карбонате кальция, предварительно восстано ленной в 20 мл смеси вода - водород до 50 пси (3,5 кг/см) в течение 20 мин, добавляют. 600 мг сульфона бензил бВ-ацетоксиметилпенициллановой кислоты. Полученную смесь встря хивают в атмосфере водорода при пер воначальном давденци 50 пси (3,5 кг/см) в течение 45 мин. Зате катализатор отфильтровывают и промы вают смесью метанол - вода. Фильтрат и промывки объединяют и высушивают вымораживанием, в результате получают 360 мг целевого продукта в виде кальциевой соли. В спектре ЯМР () кальциевой ;соли наблюдают поглощение при 1,5 (с., ЗН); 1,61 (с., ЗН); 2,18 (с., ЗН); 4,25 (с., 1Н); 4,3 (ср., 1Н); 4,60 (ср., 2Н) и 5,07 (д., 1Н, Гц) ррт. Пример 11. Сульфон бВ-сте- ароилоксиметилпенициллановой кислоты. A.Сульфон бензил бВ-стеароилокс метилпеницилланата. Исходя из 500 м сульфона бензил бВ-оксиметилпеницил ланата 430 мг стеароилхлорида, 0,196 мл триэтил мина и 10 мг 4-диметиламинопиридина по примеру ЮА получают 784 мг целевого продукта в виде масла. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,4 (ср., ЗН); 2,4 (ср., 2Н); 4,2 (ср., 1Н); 4,52 (с., 1Н); 4,60 (ср., 2Н); 4,63 (д., 1Н, Гц); 5,22 (ABq, 2Н, Гц) и 7,4 (с., 5Н) ррт. B.Сульфон бВ-стеароилоксиметилпенициллановой кислоты. По примеру 10В исходя из 776 мг сульфона бензил бВ-стеароилоксиметилпенициллана та и 880 мг 5%-ного палладий-на кар бонате кальция в 25 мл смеси метанол - вода (1:1) получают 524 мг кальциевой соли целевого продукта. Кальциевую соль последовательно сус пендируют в 200 мл этилацетата и 200 мл воды и обрабатывают достаточ ным количеством 6 н. солйной кислоты до достижения рН 2,0. Этилацетат ный слой выделяют, промывают обратной струей солевого раствора и высу шивают над сульфатом магния. После удаления растворителя получают 732 260 мг целевого продукта в виде бело го твердого вещества. В Спектре ЯМР (CDCl, иDMCO-De) наблюдают поглощение при 1,4 (ср., ЗН); 2,35 (ср., 2И); 4,2-(ср.,1Н); 4,39 (с., 1Н); 4,60 (ср., 2Н) и 4,63 (д., 1Н, Гц) ррт. Пример 12. Сульфон бВ-бензоилоксиметилпенициллановой кислоты. А. Сульфон бензилбензоилоксиметилпенициллановой кислоты. К раствору 300 мг сульфона бензил бВ-оксиметилпеницилланата и 0,11 мл триэтиламина в 25 мл метиленхлорида, охлажденного до , добавляют 0,094 мл бензоилхлорида и 10 мг 4-диметиламинопиридина. После перемешивания на холоде в течение 30 мин раствор промывают последовательно водой, водои при рН 1,0, насьпценным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют на 20 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь толуол-этилацетат (8:1), фракции 15-30 объединяют и концентрируют в вакууме, в результате получают 280 мг продукта в виде масла; В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,26 (с.,ЗН); 1,53 (с., ЗН); 4,2 (ср., 1Н); 4,57 (с., 1Н); 4,79 (д., 1Н, Гц); 4,9 (ср., 2Н); 5,2 (ABq, 2Н, Гц); 7,4 (с., 5Н); 7,5 (ср., ЗН) и 8,2 (ср., 2Н) ррт. В. Сульфон 6В-бензош1ОКСиметилпенициллановой кислоты. К суспензии 270 мг предварительно восстановленного 5%-ного палладий-на карбонате кальция в 15 мл смеси вода-метанол (1:1) добавляют 270 мл сульфона бензил-бВ-бензоилоксиметилпенициллановой кислоты, полученную смесь встряхивают в атмосфере водорода при исходном давлении 50 пси (3,5 кг/см) в течение 40 мин. Катализатор отфильтровыэают и метанол выпаривают. Оставшийся водный слой экстрагируют зтилацетатом, затем высушивают вымораживанием, в результате получают кальциевую соль продукта, 200 мг. В х;пектре ЯМР (Dj О) кальциевой соли наблюдают поглощение при 1,5 (с., 3H)J 1,6 (с., ЗН); 4,8 (ср.,ЗН); 5,1 (д., 1Н, Гц); 7,6 (ср.,ЗН) Iи 8,0 (ср., 2Н) ррт. П р и м ер 13. Сульфон 6В-4аминобензоилоксиметилпенициллановойкислоты. A.Сульфон бензил-бВ-4 -нитробен зоилоксиметилпеницилланат. В атмосфере аргона 264 мг 4-нитробензоилхлорида и 10 мг 4-диметиламинопирид на добавляют к 500 мг сульфона бензил бВ-оксиметилпеницнлланата и 0,196 мл триэтиламина в 20 мл метиленхлорида, охлажденного до . После перемешивания на холоде в течение 30 мин реакционную смесь промывают последовательно водой, |водой при рН 1,0, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органическую фазу высуши вают над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, в результате получают 657 мг продукта в вид полутвердого веп1,ества. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают погопощениепри 1,33 (с.., ЗН); 1,58 (с., ЗН); 4,3 (ср., 1Н);4,58 (с,,1Н 4,8 (д., 1Н, Гц); 4,9 (ср., 2Н) 5,23 (ABq, 2Н, Гц); 7,39 (с., 5Н) и 8,2 (с., 4И) ррга. B.Сульфон бВ-4 -аминобензоилог с метилпенициллановой кислоты. К суспензии 650 мг предварительно восста новленного 5%-ного палладий-на карбонате кальция в 20 мл смеси вода метанол (1:1) и 10 мл тетрагидрофурана добавляют 650 мг сульфона бензил бВ-4 -нитробензоилоксиметилпенициллановой кислоты, полученную смесь встряхивают в атмосфере водор да при начальном давлении 50 пси (3,5 кг/смО в течение 1 ч. Отработанный катализатор отфильтровывают, остаток распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой выдел ют и высушивают вымораживанием, в р зультате получают 560 мг продукта в виде кальциевой соли. В спектре ЯМР (DjO) кальциевой соли наблюдают поглощение при 1,5 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН); 4,39 (с., 1Н); 4,70 (cp.,3iO; 5,1 (д., 1Н, Гц); 6,78 (д., 2Н, Гц) и 7,8 (д., 2Н, Гц) ррт. П р и м ер 14. Сульфон 6В-4 толилсульфонилоксиметилпенициллановкислоты. А. Бензил бВ-4-толилсульфонилок симетилпеницилланат. К 1,24 г 4-толилсульфонилхлорида в 3,5 мл пиридина, охлажденного до О С в атмосйе 7 по каплям добавляют ре аргона. 800 мг бензил бВ-оксиметилпеницилланата в 1,5 мл пиридина. После перемешивания на холоде в течение 2 ч добавляют 0,80 ул воды и перемешивание продолжают в течение 30 мин при О С. Реакционную смесь добавляют к 30 мл воды и рН устанавливают 1,0 разбавленной соляной кислотой. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром, органическую фазу вьщеляют и промывают последовательно 1,2 н. соляной кислотой, водой и солевым раствором. Органический слой высушивают над сульфатом магния и выпаривают до масла (841 мг), которо.е хроматографируют на 100 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь хлороформ-этилацетат (10:1), Фракции 10-25 объединяют и растворитель удаляют в вакууме, в результате получают 680 мг продукта, B.бВ-4 -толилсульфонилоксиметилпенициллановая кислота. К суспензии 680 мг предварительно восстановленного 5%-ного палладий-на карбонате кальция в 20 мл смеси метанол-вода (1:1) добавляют 680 мг бензил-6В-4толилсульфонилоксиметилпеницилланата, восстановление продолжают при 49 пси (3,45 кг/см) в течение 30 мин. Затем добавляют дополнительно 680 мг катализатора и реакцию продолжают еще в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и метанол выпаривают из фильтрата. Водный остаток экстрагируют этилацетатом, водный слой подкисляют до рН 2,0. Для экстрагирования подкисленной водной фазы используют свежий этилацетат. Органическую фазу выделяют, высушивают над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, в результате получают 463 мг продукта в виде полутвердого вещества. В спектре ЯМР (CDCl,) наблюдают поглощение при 1,57 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН); 2,37 (с., ЗН); 4,1 (ср., ЗН); 4,2 (с., 1Н); 5,4 (д., 1Н, Гц) и 7,6 (ABq, 4Н, Гц) ррт. C.Сульфон 6В-4-толилсульфонилоксиметилпенициллановой кислоты. 20 мл воды добавляют к 460 мг бВ-4 толилсульфонилоксиметилпенициллановойкислоты в 20 мл метиленхлорида и рН полученной смеси устанавливают раствором гидроокиси натрия 6,9. Водный слой выделяют, а органический слой экстрагируют далее водой (2x20 мл), К объединенному водному слою и промывкам добавляют по каплям 238 мг перманганата калия в 5 мл воды, содержащей 0,16 мл фосфорной кислоты. За время реакции (45 мин) рН ре акционной смеси поддерживают при 6,0-6,4jдобавляя водную гидроокись. Затем рН реакционной смеси устанавливают 1,5 &н. соллной кислотой и добавляют 20 мл этилацетата. После охлаждения смеси до О С добавляют сразу 460 мг бисульфита натрия. рН устанавливают 1,5 6 н. соляной кислотой, органическую фазу вьщеля1ют, промывают обратной струей солевого раствора и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя получают 300 мг продук та в виде пены. В спектре ЯМР (CDCl) наблюдают поглощение при 1,45 (с., ЗН); 1,65 (с., ЗН); 2,45 (с., ЗН); 4,4 (ср., ЗН); 4,42 (С., 1Н); 4,8 (д., 1Н, Гц) и 7,6 (ABq, 4Н, .Гц)ррт Пример 15. бВ-метилсульфонилоксиметилпенициллановая кислота. A.Бензил 6В-метш1сульфонилоксиметилпеницилланат. К охлажденному раствору (-10°С) .800 мг бензил 6йоксиметилпеницилланата и 0,55 нл триэтиламина в 25 мл метиленхлорида добавляют 194 мг метиленсулыЪонилхлорида. После 1 ч перемешивания ре ционную смесь промывают последовате но водой, водой при рН 1,0, насыщен ным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органическую фаз высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, в результате получают 650 мг целевого продукта. B.бВ-метилсульфонилоксиметилпенициллановая кислота. К суспензии 300 кг 5%-ного палладий-на карбонате кальция, предварительно восстано ленного водородом при давлении 47 п (3,3 кг/смО в течение 15 мин., в 20 смеси метанол-вода (1:1) добавляют 300 мг бензил бВ-метилсульфонилокси метилпеницилланата, восстановление продолжают в течение 30 мин при 47 пси (3,3 кг/см). Затем добавляют дополнительно 300 мг катализатор и восстановление продолжают еще 30 мин. Отработанный катализатор отфильтровывают и метанол из фильтрата удаляют в вакууме. Водный оста 2736 ток экстрагируют этилацетатом, рН йодного слоя устанавливают 2,0 с помощью 6 н. соляной кислоты. Подкисленный водньп слой экстрагируют свежей порцией этилацетата, органический слой выделяют и промывают обратной струей насыщенного солевого раствора. Органический слой высушивают над сульфатом магния и выпаривают, в результате получают 269 мг целевого продукта в виде масла. В спектре ЯМР (CDCl,) наблюдают поглощение при 1,56 (с., ЗН); 1,68 (с., ЗН); 3,06 (с.,.ЗН); 4,1 (ср., 1Н); 4,41 (с., 1Н); 4,52 (ср., 2Н); 5,47 (д., 1Н, ) и 8,3 (с., 1Н) ррт. Пример 16. (8)окси-3фенилпропил пенициллановая кислота. К суспензии 244 мг 5%-ного палладийна карбонате кальция, предварительно восстановленного водородом при 50 пси (3,5 кг/см) в течение 20 мин, в 20 мл смеси метанол-вода (1:1) добавляют 244 мг бензил (S) oкcи-3-фeнилпpoпилJ пеницилланата (пример 11В), полученную смесь встряхивают в атмосфере водорода при начальном давлении 52 пси (3,66 кг/см) в течение 1 ч. в это время добавляют дополнительно 244 мг ка:тализатора, и гидрирование продолжают в течение 1 ч. Затем снова добавляют 244 мг катализатора и восстановление продолжают еще в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают и метаном удаляют в вакууме. Водный остаток экстрагируют этилацетатом и затем подкисляют до рН 1,8 6 н. соляной кислотой. Подкисленный водный слой экстрагируют свежим этилацетатом, органическую фазу выделяют, промывают обратной струей солевого раствора и вьюушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя при понижен.ном давлении получают 127 мг целевого продукта, т.пл. 135-137,5 С. В спектре ЯМР (CDClj, DMCO-D) наблюдают поглощение при 1,57 (с., ЗН); 1,59 (с., ЗН); 1,8 (ср., 2Н); (ср., 2Н); 3,6 (д.д., ,4 Гц), 4,0 (ср., 1Н); 4,13 (с., 1Н); 5,4 (д., 1Н, Гц) и 7,2 (с., 5Н) ррт. Пример 17. (К)окси-3фенилпропил пенициллановая кислота. К суспензии 369 мг 3%-ного палладийна карбонате кальция, предварительно восстановленного водородом пп

52 пси (3,66 кг/см) в течение 20 мин, в 20 мл смеси метанол-вода (1:1) добавляют 369 мг бензил-6В- 1 (R окси-З-фенилпропил пеиицилланата (пример П В), полученную смесь встрякивают в атмосфере водорода при давлении 52 пси (3,66 кг/см) в течение 1 ч. Каждый час добавляют порцию катализатора по 570 мг с последующим установлением давления 52 пси (3,66 кг/см). Спустя час после последнего добавления катализатора его отфильтровывают, метанол удаляют из фильтрата. Водный остаток экстрагируют этилацетатом, а затем

подкисляют до рН 1,5 6н. соляной кислотой. Добавляют свежий этилацетат к подкисленной водной фазе, вьщеляют органический слой, промывают его солевым раствором и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме получают 110 мг целевого продукта с т.пл. 131-135с.

В спектре ЯМР (CDCl,, DMCO-Efe наблюдают поглощение при 1,53 (с., ЗН); 1,65 (с., ЗН); 1,8 (ср., 2H)j 2,8 (ср., 2Н); 3,5 (дв.д., ,4 Гц) 4,1 (ср., 1Н), 4,3 (с., 1Н); 5,3 (д., 1Н, Гц) и 7,3 (с., 5Н) ррт

Таблица

Способ получения производных 6В-оксиалкилпенициллановой кислоты формулы н (о) ш, 5 о .П g СООН где У - 1-окси-З-фенилпропил, толилсульфонилоксиметил или радикал формулы O-RI RZ-CH- где R - атом водорода, BJ. каноил, бензоил или аминобензоил; Rj - атом водорода, С -С -алкил, фенил или бензил, или их фармацевтически приемлемых основных солей, отличающийс я тем, что в соединении формулы ч «н, . со Y О г1-, COOCHaCgHs где у имеет указанные значения, удаляют бензильную группу путем гидрирования в присутствии палладиевого катализатора в реакционноинертном растворителе и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ito ее фармацевтически приемлемой основN3 ной соли. 1Ю. ;Ю

HOCH,j-

Пенициллин G

CgllyCOjCHj-

Ампициллин

4-HjNC H COjCH2 tiСНз(СН2), COjCHjCHjCDjCHj0-CHi l

.сн1)

2 (Е cloacae 67В009)

2 2 51.3

100

HO

Ампициллин

-

Пенициллин Г Реп G (33 |цМ)

««у)

НО

34.0 т

(}

СвН5- СН

100

но

вН5-.СН2

100

но

IR)

CgH5 CH97.8

но

а

100

v

но

97.6 но

CeH.,,s)

ч

мпициллин

СбНз-ЧСН CgHg

CgHgN .CH35.2

но

НО

но

но

(3)

сн11.2

(к)

68

но

||

HOCHj-

Ампициллин

Пенициллин G

HOCHj-

HOCHj-

Ампициллин

19

2 20

2 (Kleb. ph. 53A079)

2 (Pseud, aer. 52A104)

2 (E. coli 51A129)

Концентрация антибиотика 33 мкМ

Концентрация ингибитора 1,0j 16,5; 66 мкМ Концентрация ингибитора здесь и далее 66 мкМ Концентрация ингибитора 16,5 мкМ Концентрация ингибитора 67; 1,0; 16,5; 66 мкМ

Микроорганизм

Staphylococcus aureus 01А400

Citrobacter diverus 70C031

Escherichia cell 51A129

Pseudomonas aerupinosa 52A104

Klebsiella pneuropniae

MIC -.минимальная ингибирующая концентрация

Н Ог

СР-50,575 Z .

НОШ, СОгН

о

Таблица 2

Активность СР-50 in vitro, MIC

СР-50,575

СР-50,575 +

Ампициллин ампициллин

200

25

3,12

200

200

25

200

12,5

50

100

200

200

ГСНз

Агент

Активность СР-50,575 in vivo протнЬ Staph.

aureus 01А400, PD ,

, 0

МГ/КГ, при введении

пероральподкожноно

н

носи,

100

100

СР-50,575

Ампициллин

СР-50,575 + ампициллин

(1:1)

PDcQ - доза, защищакядая 50% испытуемых животных

100 96

МОП 17,1