Вещества, проявляющие противоопухолевую активность Советский патент 1993 года по МПК A61K31/13 

Изобретение относится к экспериментальной медицине.

Для расширения ассортимента средств, воздействующих на живой организм, проявляющих противоопухолевую активность, предлагается применять производные N- этилэтилендиамина,

Дигидрохлорид (3 -(оксиэтил)этиленди- амина (в формуле Х-ОН) получают путем взаимодействия этилендиамина с окисью этилена и последующего взаимодействия полученного продукта с соляной кислотой (I.Org. Chem, 8, 342, 1943). Дигидрохлорид Д-(хлорэтил)этилендиамина получают взаимодействием /3 -(оксиэтил)этилендиамина, полученного вышеуказанным методом, с хлористым тионилом (I Org. Chem. 26, 3409. 1961).

Заявляемые производные М-этилэти- лендиамина используются в качестве исходных реагентов в органическом синтезе (I.Org. Chem. 26, 3409, 1961)

Противоопухолевая активность заявляемых соединений изучена на широком спектре экспериментальных моделей злокачественных опухолей крыс и мышей. Химиотерапевтические опыты проводились на белых беспородных мышах массой 18,0- 20,0 г и крысах линии Вистар массой 100,0- 140,0 г с опухолями: саркомой 45(С-45), саркомой М-1(С-М-1), карциносаркомой Уокера (W-256), гепатомой Заидела (АГЗ), раком почки (РА), эритромиелозом Швеца (ЭМШ), лимфосаркомой Плисса (ЛЛП), раком яичника (ОЯ) крыс и саркомой Крокера (C-18Q), асцитной опухолью Эрлиха (АОЭ), лимфосаркомой ЛИО-1 (ЛИО-1) мышей.

Лечение асцитных опухолей начинали спустя 24 ч после имплантации опухолевого материала, солидных - спустя 72 с.

Растворы соединений вводили пятикратно в общей суммарной терапевтической дозе (СД) с последующим наблюдением за состоянием и гибелью животных в течение

00

hO

о ю о ел

Сд5

8-10 дней. В конце этого срока животные усыплялись эфиром, определялся процент торможения роста опухоли по массе, вычисленный как отношение разности среднего веса опухоли в контроле и опыте к среднему весу опухоли в контроле по формуле

Мк-Моп.100

Мк

Для количественной характеристики противоопухолевой активности определяли коэф- фициент активности, указывающий на степень торможения (при +) или стимуляции (при -) роста опухоли под влиянием испытуемых соединений по сравнению с контролем (Ка). О влиянии на общее состояние организма судили по внешним данным и поведению животных в эксперименте, а также по коэффициенту роста (Кр), выраженному в процентах.

Во всех экспериментах регистрировался вес селезенок как показатель общетоксического действия и влияния на активно пролиферирующие ткани.

Токсичность соединений изучалась по общепринятой методике. Определяли пяти- десятипроцентную летальную дозу (ЛДбо) для мышей и крыс, вычисляли разовую терапевтическую дозу, равную 1/6-1/10 от ЛД50, вводимую многократно (ТДп), суммарную курсовую дозу (СД).

Заявляемые соединения отличаются друг от друга по структуре: замещением одной функциональной группы на другую (ОН на CI). Эта модификация, не повлияв на токсикологические свойства веществ, привела к значительному повышению противоопухолевой активности / -хлорэтилэтилендиами- на дигидрохлорида.

/3 -Хлорэтилэтилендиамин дигидрохло- рид активен в отношении 7 из 11 изученных

0

5

0

5

0

5

0

моделей экспериментальных опухолей. Наиболее выраженный эффект (100%) получен при асцитной гепатоме Зайдела и раке яичника. При наблюдении за животными после курса терапии в последующие 3 месяца рецидива не отмечалось.

Высокий процент торможения получен в отношении карциносаркомы Уокера, саркомы М-1,лимфосаркомы Л ИО-1, лимфолей- коза Плисса (97,7; 98; 82; 63% соответственно), fi -Оксиэтилэтилендиамин дигидрохлорид проявил активность только в отношении асцитной гепатомы Зайдела (90%).

Соединения нетоксичны, их мг/кг, многократно вводимая лечебная доза 340 мг/кг, аналогичные дозы 2-йод-этил(2- диэтиламино)этиламин дигидройодид - 20(15-28) и А мг/кг; эмбихина 1,8 и 0,2 мг/кг. По биологической активности/3-хлорэтилэ- тилендиамин дигидрохлорид значительно превосходит аналог /3 -оксиэтилэтиленди- амин дигидрохлорид.

В табл.1 и 2 приведены данные, полученные в экспериментах.

По сравнению с 2-йод-этил(2 -диэтила- мино)этиламин дигидройодидом заявляемые соединения в 100 раз по ЛДзо и в 85 раз по ТД менее токсичны, а по спектру противоопухолевого действия одно из них, а именно ft -хлорзтилэтилендиамин дигидрохлорид, значительно активнее.

Формула изобретения

Применение производных М-этилэти- лендиамина формулы г- у

HN

(CH2)2NH2- 2HC1

где Х-ОН или CI, в качестве веществ, проявляющих противоопухолевую активность.

Изобретение относится к применению производных N-этмлтгилендиамина формулы,ACH2hX Н (CH2)2NH2- 2HC1 где X-CI или ОН, которые обладают противоопухолевой активностью и могут быть ис- пользованы в экспериментальной медицине, Соединения нетоксичны, ЛДбо 2000 мг/кг. По активности /3 -хлорэтилэти- лендиамин Дигидрохлорид превосходит/3 - оксиэтилэтилендиамин Дигидрохлорид. Данные производные известны как исходные реаге в органическом синтезе. 2 табл. со С

Таблица 1

Продолжение таблицы t

Продолжение таблицы 1

Таблица 2