МОНОЭФИР САХАРОЗЫ И КАРАТАВИКОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1995 года по МПК C07H13/04 A61K31/35 

Изобретение относится к производству сахарозы, в частности к новому производству каратавиковой кислоты моноэфиру сахарозы и каратавиковой кислоты формулы
обладающему противоопухолевой активностью, который может найти применение в медицине в качестве ингибитора роста злокачественных новообразований.

Целью изобретения является создание эффективного средства в ряду производных сахаров, способных подавлять рост злокачественных новообразований.

П р и м е р. Синтез моноэфира сахарозы и каратавиковой кислоты.

0,1 моль (34,2 г) сахарозы растворяют при перемешивании в 140 мл диметилформамида (ДМФА) при 90-95^оС. Затем добавляют 0,033 моль (13,5 г) метилового эфира каратавиковой кислоты и 0,005 моль (0,7 г) К₂СО₃ прокаленного при 300^оС, в качестве катализатора.

Реакцию проводят при 100-105^оС и остаточном давлении 100-120 мм рт.ст. в атмосфере инертного газа (азота) в течение 15 ч с отгонкой образующегося метанола. После окончания реакции непрореагировавшую сахарозу высаживают из реакционной смеси толуолом, взятым в объемном соотношении с диметилформамидом 2: 1. Растворители затем отгоняют в вакууме. Продукт сушат в вакуум-сушильном шкафу при 70^оС и остаточном давлении 5-7 мм рт.ст.

Моноэфир сахарозы выделяют колоночной хроматографией на силикагеле L (0,04-0,1 мм), элюируя смесью растворителей хлороформ метанол, взятых в объемном соотношении 4-2:1. Получают мелкокристаллическое вещество светло-кремового цвета, выход 57% (13,5 г) т.пл. 112-114^оС.

Найдено, С 59,59; Н 6,58.

С₃₆Н₄₈О₁₅.

Вычислено, С 60,0; Н 6,67.

УФ-спектр, λ_максС₂Н₅ОН: 326 нм (lg ε= 4,18).

ИК-спектр, ν, см^-1: 840, 895, 935, 998, 1065, 1130, 1285, 1400, 1615, 1715-1730, 2930, 3200-3600.

ТСХ: Rf 0,16 в системе хлороформметанол (4:1) "Silufol".

Острую токсичность предлагаемого соединения изучают в водном растворе по общепринятому в токсикологии методу на интактных белых беспородных мышах (массой 18-22 г) и крысах (массой 100-120 г) обоего пола при однократном внутрибрюшинном введении. LD₅₀ для мышей составляет 1900 мг/кг, LD₁₆ 1640 мг/кг, LD₈₄ 2100 мг/кг массы тела.

Хроническую токсичность изучают в опытах на животных с перевиваемыми опухолями. Максимально переносимая доза (МПД) вещества в водном растворе при ежедневном внутрибрюшинном введении в течение 10 дней составляет 250 мг/кг. В этой дозе не наблюдают выраженного токсического действия вещества на животных и их гибели.

Противоопухолевую активность вещества изучают на белых беспородных мышах, крысах и мышах-гибридах (СВАхС₅₇Вl₆).

Противоопухолевую активность определяют при ежедневном внутрибрюшинном введении в водном растворе в течение 10 дней в максимально переносимой дозе. Животных начинают лечить после перевивки опухолей с момента появления измеримых опухолевых узлов. Контрольные и опытные группы содержат по 8-12 животных. Для оценки противоопухолевой активности используют процент торможения роста опухолей, определяемый непосредственно после окончания лечения. Статистическую обработку результатов проводят по общепринятой методике.

Вещество в максимально переносимой дозе (250 мг/кг) вызывает умеренное торможение роста саркомы 180 (75% Р < 0,001) и лимфосаркомы Плисса (66-78% Р < <0,001%), менее эффективно на аденокарциноме молочной железы АК-755 (51% Р < <0,01), карциноме легких Льюис ЛЛК (56-42% Р < 0,01) и карциносаркоме Уокера (53% Р < 0,01). В настоящее время широко используемый в медицинской практике колхамин в максимально переносимой дозе не ингибирует роста саркомы 180 и обладает слабым ингибирующим действием на лимфосаркому Плисса (38%) и карциносаркому Уокера (26%). В сравнении с колхамином предлагаемое вещество малотоксично: максимально переносимая доза в хронических опытах при внутрибрюшинном введении составляет 250 мг/кг против 2,5 кг/мг для колхамина.

Таким образом, водорастворимое производное каратавиковой кислоты моноэфир сахарозы обладает выраженной противоопухолевой активностью, малотоксично и не вызывает побочного действия.

Изобретение относится к производным сахаров, в частности к моноэфиру сахарозы и каратавиковой кислоты, который является ингибитором злокачественных новообразований. Цель - создание более эффективного противоопухолевого препарата. синтез ведут обработкой метилового эфира каратавиковой кислоты раствором сахарозы в диметилформамиде в присутствии K₂CO₃ при температуре 100-105°С и давлении 100-120 мм рт.ст. в среде азота в течение 15 ч с отгонкой метанола. Выход 57%, т.пл. 112-114°С, брутто-формул C₃₆H₄₆O₁₅ .Новое соединение тормозит рост саркомы 180 на 75%, лимфосаркомы Плисса на 66-78%, АК-755 на 51% , ЛЛК на 56-42% и карциносаркомы Уокера на 53% при ЛД₅₀ 1900 мг/кг и минимальной переносимой дозе 250 мг/кг по сравнению с колхамином, который не действует на саркому 180, а рост лимфосаркомы Плисса тормозит на 38% и карциносаркомы Уокера - на 26%.

Моноэфир сахарозы и каратавиковой кислоты формулы

обладающий противоопухолевой активностью.