Способ получения инъектируемой контрастной среды Советский патент 1993 года по МПК A61K49/04 

Описание патента на изобретение SU1829940A3

ные эфиры не являются достаточно метаболически лабильными, поэтому следует ожидать, что они будут сохраняться в печени в течение продолжительного промежутка времени. Действительно, сложный эфир и иодированные этиловый сложный эфир масла маковых зерен дают увеличение липидных вакуолей в гепатоцитах при внутривенном применении. Такие морфологические изменения указывают на неблагоприятное воз- действие на гепатоциты.

Особенно полезные контрастные агенты для визуализации печени и селезенки содержат липофильные, содержащие иод, сложные эфиры в виде частиц, которые яв- ляются метаболически лабильными с образованием растворимых в воде материалов, по существу нетоксичных и не удерживаемых в органах, подлежащих визуализации.

В соответствии с настоящим изобрете- нием предлагается способ получения среды с метаболически лабильными, нерастворимыми в воде, иодированными сложными эфирами общей формулы (I):

R,

I 2

RrCO-0«CH-0-COR3 ,

где RI -замещенная или незамещенная Ci-20- алифатическая, Су-20-аралифатическая или Сб-20-арильная группа, или Ci-20-гетеро- циклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N;

R2 - водород или замещенная или незамещенная алифатическая группа, арильная или аралифатическая группа;

Нз - RI, одинаковые или разные или R2 и Rs вместе представляют замещенную или незамещенную Ci-4-алкиленовую группу,

молекула содержит по крайней мере один атом иода и при метаболизме переходит в продукты, которые растворимы в жидкости организма.

Там, где группа R3 не соединена с R2, интаболическими продуктами будут RiCOOH, RaCOOH и R2CHO. Если R3 и R2 вместе образуют алкиленовую группу, продуктами будут RiCOOH и HOOC(R3 R2)CHO.

R2 в общем случае является водородом и, необязательно, замещенной d-6-алифа- тической группой, Се-ю-арильной группой или С -20-аралифатической группой.

Алифатические группы могут быть ли-

нейными или разветвленными, насыщенны ми или ненасыщенными, и они включают, например, алкильные и алкенильные группы, например метальные, этильные, изо- пропильные, бутильные или аллильные группы. Аралифатические группы включают

-

15 2025

30

35

40

4550

55

монокарбоциклические арилалкильные группы, например бензильные группы. Арильные группы включают моно- или би- циклические арильные группы, например фенильные, толильные или нафтильные группы. Гетероциклические группы включают 5- или 6-элементные гетероциклические группы, в предпочтительном варианте содержащие один гетероатом, например фу- рильные, тиенильные или пиридйльные группы.

К возможным заместителям в указанных углеводородных группах RI, R2 и R3 относятся гидроксильные, этерифициро- ванные (простым эфиром) гидроксильные, этерифицированные (сложным эфиром) гидроксильные, этерифицированные (простым эфиром) тиоловые, М-алкиламино, Ci-6-аци- ламино, М-С1-б-ацил-М-Сьб-алкиламино, карбамоиловые и N-Ci-e-алкилкарбамоило- вые группы и атомы галогена. Необходимо отметить, что ароматические кольца, такие как фенил, могут нести Ci-e-алкильные группы, как в толиловой группе. Заместители могут содержаться в комбинации; таким образом, например, N-ациловые и N-алкиль- ные группы могут нести окси-или этерифицированные (простым эфиром), или этерифицированные (сложным эфиром) гидроксильные группы,

К этерифицированным (простым эфиром гидроксильным группам относятся Ci-5-ал- коксигруппы, такие как метоксигруппы. К этерифицированным (сложным эфиром) гидроксильным группам относятся Ci-6-аци- локсигруппы, такие как ацетоксигруппы.

К атомам галогена относятся фтор, хлор, бром и иод. Более чем один атом галогена может содержаться в любой конкретно группе, как в трифторметильной группе. В особенно предпочтительном варианте молекула как целое несет несколько ЭТОМОЕ иода, по крайней мере три.

В особенно предпочтительном варианте по крайней мере одна из групп RI и R; является иодированной фенильной группой, в предпочтительном варианте трииод- фенильной группой. Такую группу можнс выбрать из самых разнообразных групп, содержащихся в производимой промышленностью карбоновой кислоте ил амидных рентгеновских контрастных агентах. К таким группам относятся 2,4,6- трииодфенильные группы, содержащие в 3- и/или 5-позициях группы,выбранные из карбамоиловой, N-алкилкарбамоиловой или N-оксиалкилкарбамоиловой, ациламино, N- алкилациламино или ациламинометильной групп. В таких группировках ациловые группы в общем случае будут ацетильными трупнами, а N-алкилациламиногруппы будут в общем случае N-метилацетаминогруппами. N-оксиалкилкарбамоиловые группы будут в общем случае содержать 1,3- или 2,3-диок- сипропильные группы, как оксиалкиловая составляющая.

Важно, что контрастный агент, полученный согласно настоящему изобретению, является существенно нерастворимым в воде и, таким образом, при применении в форме частиц будет захватываться печенью или селезенкой. Могут также присутствовать относительно гидрофильные группы, такие как гидроксил, при условии, что осадок молекулы является достаточно липофильным, чтобы гарантировать минимальную общую растворимость в воде. Однако в результате метаболизма под воздействием ферментов (и это весьма важно) метаболические продукты обладают достаточной растворимо- стью в воде при физиологических рН, чтобы они могли быть выведены из обрабатываемых органов. Они также должны быть сами приемлемыми с физиологической точки зрения.

Установлено, что соединения в форме частиц при внутривенном применении накапливаются ретикулоэндотелиальной системой печени и селезенки, полученная в результате концентрация частиц значитель- но помогает визуализации этих органов. С другой стороны, фагоцитозные клетки печени (клетки Купффера) содержат липосомы, которые обладают широким спектром гид- ролических ферментов, включающих не- сколько эстераз. Таким образом, после того, как частицы участвовали в фагоцитозе, они поступают в липосомы и превращаются в растворимые в воде продукты, которые затем удаляются. Относительно быстрое пре- вращение соединений в растворимые в воде продукты значительно снижает риск токсичной реакции.

По сравнению с липосомами частицы твердого контрастного агента обладают го- раздо более высоким содержанием иода. Таким образом, чтобы добиться желаемого уровня контрастности, что обеспечивается конкретным количеством иода, гораздо меньшее количество материала необходи- мо использовать, при этом снижается риск образования закупорок капилляров легких. Кроме того, материал в форме частиц, который является в общем случае кристаллическим, будет гораздо более стабильным при хранении, чем предложенные ранее липосомы.

Полученный агент, благодаря присутствию в них иода, обеспечивает в высшей степени эффективное усиление рентгеновского снимка. Благодаря присутствию относительно тяжелых атомов иода, эти частицы отражают ультразвук и могут быть также использованы для усиления ультразвуковых изображений.

Средний размер частиц контрастного агента будет изменяться в общем случае в области 0,002-7 мкм в предпочтительном варианте 0,01-3 мкм.

Инъектируемой жидкостью, в которой суспендированы частицы, может быть любая стерильная, приемлемая с физиологической точки зрения, жидкость, такая, как физиологической точки зрения, жидкость, такая, как физиологический соляной раствор, который может содержать приемлемый с физиологической точки зрения стабилизирующий агент, такой, как поливи- нилпирролидон, например, имеющий молекулярную массу примерно 30 000 дальтон, или полисорбат, например полисорбат 80.

Контрастную среду можно использовать для усиления рентгеновских и ультразвуковых изображений печени и/или селезенки человека или другого животного, при этом их можно применять внутрисосу- дистым, в общем случае - внутривенным, способом перед получением изображения.

Соединения, используемые для получения среды, могут быть получены любым известным способом. В общем случае эти соединения могут быть получены при помощи этерификации (сложным эфиром) кислоты формулы RiCOOH или ее функционального производного с соединением формулы X-CHR2 О СОНз, в которой X является гидроксильной группой или заменяемой группой, такой, как атом галогена или ме- тилсульфонил или толилсульфонилгруппой. Если X представляет заменяемую группу, функциональной производной кислоты формулы RiCOOH будет в общем случае соль, такая, как соль калия. Такую реакцию в общем случае осуществляют в растворе, например в полярном растворителе, таком, как диметилформамид. Этерификацию можно также осуществить в результате взаимодействия соединения XCHR2 О СОРз, в котором X является ОН, с кислотой RiCOOH в присутствии связывающего агента, такого, как диимид, например дициклогексилкарбо- имид, или с галоидангидридом RiCOHal, где Hal является атомом галогена, таким, как хлор.

Если две группы RI и RS должны быть одинаковыми, этерификацию можно осуществить при помощи взаимодействия соединения формулы R2CHX2, в которой X является заменяемой группой, с функциональным производным кислоты RiCOOH, таким, как соль.

Частицеподобная форма контрастного агента, являющегося предметом настоящего изобретения, может быть в предпочти- тельном варианте получена при помощи осаждения из раствора в смешивающемся с водой растворителе, таком, как этанол, при помощи смешения с водой, которая может в общем случае содержать стабилизирующий агент, такой, как поливинилпирролидон, при энергичном перемешивании, например, с использованием ультразвука. На этом пути можно получить частицы со средним диаметром порядка 1,0 мкм. Механиче- ское измельчение, например, до соответствующего размера частиц можно использовать. Далее, частицы могут быть суспендированы в жидкости для инъекции

указанные выше.

Следующие примеры приведены исключительно с целью иллюстрации.

Общая процедура для синтеза альфа- хлоралкиловых сложных эфиров из альфа- (арилтио)алкиловых сложных эфиров.

Сульфонил хлорид в сухом дихлорметане (2 М) добавляли по каплям при температуре 0°С в раствор альфа-(арилтио)алкилового сложного эфира (1,0 эквивалент) в сухом дихлорметане (0,5 М). Смесь перемешивали при окружающей температуре перед добавлением по каплям при 0°С в сухом дихлорметане (2М). Перемешивание продолжали в течение 1 ч при окружающей температуре перед тем, как растворитель удаляли и остаток подвер- гали дистилляции под вакуумом.

Промежуточное соединение 11-(фенил- тио)этил пивалат.

1-Хлорэтил фенил сульфид (11,0 г, 61,9 ммоль) в сухом ДМФ (110 мл) при 0°С добав- ляли в раствор пиваловой кислоты (5,75 г, 56,3 ммоль) и трет-бутилата калия (6,32 г, 56,3 ммоль) в сухом ДМФ (110 мл). Смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 24 ч перед тем, как добавить воду, и продукт экстрагировали диэтиловым простым эфиром. Эфирный раствор промывали 1 М раствором гидрата окиси натрия и четыре раза соляным раствором перед тем, как его сушили (сульфат магния) и выпари- вали. После дистилляции получали 8,47 г (63%), температура точки кипения 80°С (0,06 мм рт.ст.) 1Н-ЯМР(ДМСО-с16); дельта 1,10 (синглет, (СНз)з); 1,46 (дублет, J 7 Гц, СНз); 6,20 (квартет, J 7 Гц, СН); 7,3-7,5 долей на миллион (мультиплет, 5Н).

Промежуточное соединение 2

1-хлорэтил пивалат.

Соединение из заголовка примера получали из промежуточного соединения 1 при

0 5

0

5

0 5

0 5 0 5

помощи общей процедуры, подробно описанной выше. Количество S02CI2 (23,1 ммоль, 1,1 эквивалента). Время реакции 2 ч. Выход 49%. Температура точки кипения 40°С (10 мм рт.ст.). 1Н-ЯМР (ДМСО-Ьб): дельта 1,16 (синглет, (СНз)з); 1,74 (дублет, J 6 Гц, СНз); 6,55 долей на миллион (квартет, J 6 Гц, СН).

Промежуточное соединение 3

(фенилтио)метил фенилацетат.

Карбонат цезия (12,9 г, 39,6 ммоль) добавляли в раствор фенилуксусной кислоты (5,40 г, 39,6 ммоль) в сухом ДМФ (60 мл). Смесь перемешивали при 60°С течение 15 мин и охлаждали до 0°С перед тем, как пс каплям добавить фенилсульфид хлорметилг (5,76 г, 36 ммоль). Перемешивание продолжали при 0°С в течение 30 мин, затем при окружающей температуре в течение 3,5 ч и, наконец, при 70°С в течение 30 мин, перед тем, как добавить воду, и продукт экстрагировали в диэтиловом простом эфире. Эфирный раствор промывали 1 М раствором гидрата окиси натрия и 4 раза соляным раствором, сушили (сульфат магния) и выпаривали. Сырой продукт использовали для получения промежуточного соединения 4 без дополнительной очистки. Выход 8,10 г (87%). 1Н-ЯМР (CDС1з):дельта 3,65 (синглет, CH2S); 5,39 (синглет, СНа); 7,2-7,4 доле на миллион (мультиплет, 5Н).

Промежуточное соединение 4

хлорметил фенилацетат.

Соединение из заголовка примера получали из промежуточного соединения 3 при помощи общей процедуры, описанной выше.

Количество: S02CI2 (19,0 ммоль, 1,3 эквивалента). Время реакции 2,5 ч. Выход (общий для двух стадий): 1,46 г (50%). Температура точки кипения 68-72°С (0,001 мм рт.ст.) IH-ЯМР (CDCIs): дельта 3,69 (синглет, СН2); 5,68 (синглет, CH2CI); 7,2-7,4 долей на миллион (мультиплет, 5Н).

Промежуточное соединение 5

(фенилтио)метил-2-тиофенкарбоксилат.

Карбонат цезия (8,14 г, 25,0 ммоль) добавляли в раствор фенилуксусной кислоты (3,20 г, 25,0 ммоль) в сухом ДМФ (40 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 25 мин и охлаждали до 0°С перед тем, как по каплям добавляли метил фенилсульфид (3,60 г, 22,7 ммоль). Перемешивание продолжали при 0°С в течение 30 мин, затем при окружающей температуре в течение 2 ч, и наконец, при 70°С в течение 15 мин перед тем, как добавляли воду, и продукт экстрагировали в диэтилозом простом эфире, Эфирный раствор промывали 1 М раствором гидрата окиси натрия и 4 раза соляным

раствором, сушили (сульфат магния) и выпаривали. Сырой продукт использовали при получении промежуточного соединения 6 без дополнительной очистки. Выход: 4,76 г (80%). 1Н-ЯМР (): дельта 5,59 (синг- лет, СНа); 7,0-7,9 долей на миллион (мульти- плет, 8Н).

Промежуточное соединение 6

(хлорметил 2-тиофенкарбоксилат.

Соединение из заголовка примера получали из промежуточного соединения 5 с использованием общей процедуры, описанной подробно выше.

Количество: SCteCte (18,6 ммоль, 1,2 эквивалента). Время реакции 1 ч. Выход 83%. Температура точки кипения 67-69°С (0,12мбар). 1 Н-ЯМР (CDCIs): дельта 5,90 (синглет, СН2); 7,0-8,0 долей на миллион (мультиплет, ЗН).

Промежуточное соединение 7

(фенилтио)метил4-метокси-3-метилбен- зоат.

Карбонат цезия (13,00 г 40,0 ммоль) добавляли в раствор 4-метокси-З-метил бензойной кислоты (6,65 г, 40,0 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл) при окружающей температуре. Смесь перемешивали при 65°С в течение 20 мин и охлаждали до 0°С, перед тем как по каплям добавляли хлорметил фенилсульфид (5,76 г, 36 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл). Перемешивание продолжали при 0°С в течение 30 мин, затем при окружающей температуре в течение 2 ч и, наконец, при 70°С в течение 1 ч перед тем, как добавляли воду и продукт экстрагировали в диэтиловом простом эфире. Эфирный раствор промывали 1 М раствором гидрата окиси натрия и 4 раза соляным раствором, сушили (сульфат магния) и выпаривали. Сырой продукт использовали для получения промежуточного соединения 8 без дополнительной очистки. Выход 9,60 г (83%). 1 Н-ЯМР (CDCIs): дельта 2,25 (синглет, СНз); 3,85 (синглет, ОСНз); 5,63 (синглет, СН2); 7,2-7,6 долей на миллион (мультиплет, 8Н).

Промежуточное соединение 8

хлорметил 4-метокси-З-метилбензоат.

Соединение из заголовка примера получали из промежуточного соединения 7 с использованием общей процедуры, описанной подробно выше.

Количество: SOaCIa (30,0 ммоль, 1,2 эквивалента). Время реакции 1,5 ч. Выход 90%. Температура точки кипения 100- 102°С(10 мм рт.ст.). 1 Н-ЯМР(СОС1з); дельта 2,26 (синглет, СНз); 3,87 (синглет, ОСНз); 5,94 (синглет, СН2); 7,1-7,6 долей на миллион (мультиплет, ЗН).

Промежуточное соединение 9

1-хлор-2-фенилэтил ацетат.

Получали в соответствии с процедурой, описанной Нейеншвандером, Маркусом и др., Helv. Chim. Acta, т. 61 (1978), с. 2047. Неочищенный продукт использовали в примере 12 без дополнительной очистки. Выход 81%. 1 Н-ЯМР (CDCIs): дельта 1,98 (синглет, СНз); 3,25 (мультиплет, СНа); 6,52 (мультиплет, СН); 7,1-7,3 долей на миллион (мультиплет, 5Н).

0 Пример 1. Пивалоилоксиметил 5-(М- ацетиламино) -3-(М-ацетил-М-метиламино)- 2,4,6-трииодбензолкарбоксилат.

Хлорметилпивалат(12,0 мл, 82,6 ммоль) в сухом ДМФ (130 мл) по каплям добавляли

5 в течение 20 мин при 50°С в раствор 5-(М- ацетиламино)-3-(М-ацетил-Г -метиламино)- 2,4,6-трииодбензолкарбоксилата калия (50,9 г, 75,0 ммоль) и иодида натрия (600 мг, 4,0 ммоль) в сухом диметилформамиде

0 (ДМФ) (750 мл). Осадок удаляли фильтрацией после перемешивания в течение 4 ч, а растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе (400 мл), промывали четыре раза насыщенным

5 раствором кислого карбоната натрия. После сушки сульфатом магния растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали рекристаллизации из ацетона, чтобы получить соединение из заголовка

0 примера: 26,6 г (53%); температура точки плавления 232-234°С. 1 Н-ЯМР (СОС1з): дельта 1,26 синглет, С(СНз); 1,82 синглет, (СНз)СОСНз ; 2,22 (синглет, NCOCHs); 3,08 (синглет, NCHs); 6,02 (синглет, СНа); 8,15до5 лей на миллион (синглет, NH).

Пример 2, Ди-(5-ацетиламино)-3-(Ы- ацетил-М-метиламино) -2,4,6-трииодфенил- карбонилокси/метан.

Дииодметан (300 мкл, 3,8 ммоль) по кап0 лям добавляли в течение 5 мин при 60°С в раствор 5-(М-ацетиламино-3- (N-ацетил-М- метиламино)-2,4,6-трииодбензокарбоксила- та калия (5,0 г, 7,5 ммоль) в сухом ДМФ (75 мл). Осадок удаляли фильтрацией после пе5 ремешивания в течение 4 дней и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали с теплым диоксаном и фильтровали, чтобы получить соединение из заголовка примера: выход 3,35 г (67%). 1Н0 ЯМР (ДМСО-сШ): дельта 1,70 (синглет, N (СНз)СОСНз): 2,10 (синглет. МСОСНз); 3,00 (синглет, МСНз); 6,28 (синглет, СН2); 6,28 (синглет, CHz); 10.13 долей на миллион (синглет, NH).

5 П р и м е р 3. 1-(Пивалоилилокси)этил 5-(Ы-ацетиламино)-3- (М-ацетил-М-метил- амино)-2,4,6-трииодбензолкарбоксилат.

1-Хлорэтил пивалат (0,40 г, 3,3 ммоль) (промежуточное соединение 2) в сухом ДМФ (6 мл) по каплям добавляли при 50°С

в раствор 5-(М-ацетиламино)-3-(М-ацетил-М- метиламино)- 2,4,6-трииодбензолкарбокси- лата калия (2,00 г, 3,0 ммоль) и иодида натрия (24 мг, 0,16 ммоль) в сухом ДМФ (30 мл). Осадок удаляли фильтрацией после перемешивания в течение 20 ч, а растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе (40 мл) и про- мывали четыре раза насыщенным раствором кислого карбоната натрия. После сушки сульфатом магния растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить соединение из заголовка примера: выход 1,85 г (81%). Чистота (при помощи ВЭЖХ) 97%. После рекристаллизации из ацетона получали чистоту 98% (ВЭЖХ). 1Н- ЯМР (DMCO-d6): дельта 1,19 (синглет, (СН3)з); 1,59 (дублет, j 6 Гц, СНз); 1,66 (синглет, М(СНз)СОСНз); 2,04 (синглет, МСОСНз); 2,96 (синглет, NCHs); 7,06 долей на миллион (мультиплет, СН).

Пример 4. 1-(Ацетилокси)этил 5-(М- ацетиламино)-3- (М-ацетил-М-метиламино)- 2,4,6-трииодбензолкарбоксилат.

1. Хлорэтилацетат (Нейеншвандер, Маркус и др., Helv. Chim. Act, т. 61 (1978), с. 2047) (4,38 г, 35,7 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл) по каплям добавляли при 50°С в раствор 5-(М-ацетиламино)-3-( М-ацетил-М-метила- мино)-2,4,6-трииодбензолкарбоксилата калия (21,64 г, 32,5 ммоль) и иодида натрия (0,26 г, 1,75 ммоль) в сухом ДМФ (320 мл). Остаток удаляли фильтрацией после перемешивания в течение 20 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе (300 мл) и про- мывали четыре раза насыщенным раствором кислого карбоната натрия. После сушки сульфатом магния раствор обрабатывали активированным углеродом, а растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить соединение из заголовка примера: выход 20,61 г (89%). Чистота (при помощи ВЭЖХ) 92%. После препаративной ВЭЖХ получали чистоту 99%. 1Н-ЯМР (ДМСО-С16): дельта 1,60 (дублет, J 6 Гц, СНз); 1,66 (синглет, М(СНз)СОСНз); 2,04 (синглет, СОСНз); 2,11 (синглет, ОСОСНз); 2,96 (синглет, СНз),1 7,08 (квартет, J 6 Гц, СН); 10,11 долей на миллион (синглет, NH).

Пример 5. Пивалоилоксиметил 5-(М- ацетиламино)-3- (метиламинокарбонил)- 2,4,6-трииодбензолкарбоксилат.

Хлорметилпивалат (7,62 г, 50,6 ммоль) в сухом ДМФ (84 мл) по каплям добавляли при 50°С в раствор 5-(М-ацетиламино)-3- (мети- ламинокарбонил)-2,4,6-трииодбензолкар- боксилата калия (30,00 г, 46,0 ммоль) и иодида натрия (0,37 г, 2,5 ммоль) в сухом ДМФ (450 мл). Осадок удаляли фильтрацией после

перемешивания в течение 4 ч, а растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали и промывали несколько раз в воде и, наконец, подвергали рекристаллизации из изопропанола. Выход 32,30 г (96%). Чистота (при помощи ВЭЖХ) 98%. 1Н-ЯМР (ДМСО-С16): дельта 1,20 (синглет, (СНз)з); 2,02 (синглет, СНзСО); 2,73 долей на миллион (дублет, J 5 Гц, МСНз); 5,95 (синг0 лет. CHz); 8,4-8,7 (сультиплет, NHCH3); 10,00 (синглет, NH),

Пример 6. (2-Тиенилкарбонилок- си)метил 5-(М-ацетиламино)-3- (М-ацетил-N- метиламино)-2,4,6-трииодбензолкарбокси

5 лат.

Хлорметил 2-тиофенкарбоксилат(0,63 г, 3,6 ммоль) (промежуточное соединение 6) в сухом ДМФ (70 мл) по каплям добавляли при 50°С в раствор 5-(М-ацетиламино)-3-(М-аце0 тил-М-метиламино) -2,4,6-трииодбензолкар- боксилата цезия (3,00 г, 3,9 ммоль) и иодида натрия (28 мг, 0,19 ммоль) в сухом ДМФ (45 мл). Осадок удаляли фильтрацией после перемешивания в течение 4 ч и растворитель

5 удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе (50 мл) и про- мывали четыре раза насыщенным раствором кислого карбоната натрия. После сушки сульфатом магния растворитель уда0 ляли при пониженном давлении, чтобы получить соединение из заголовка примера: выход 2,46 г (89%). Чистота (при помощи ВЭЖХ) 97%. 1 Н-ЯМР (ДМСО-сЮ): дельта 1,66 (синглет, М(СНз)СОСНз); 2,04 (синглет,

5 NCOCHs); 2,96 (синглет, МСНз); 6,18 (синглет, СН2); 7,2-8,1 (мультиплет, ЗН); 10,11 долей на миллион (синглет, NH).

Пример 7. Фенилацетилоксиметиг 5-(М-ацетиламино) -3-(М-ацетил-М-метила0 мино)-2,4,6-трииодбензолкарбоксилат.

Хлорметил фенилацетат (1,02 г, 5.Е ммоль) (промежуточное соединение 4) в сухом ДМФ (50 мл) по каплям добавляли при 50°С в раствор 5-(М-ацетиламино)-3-(М-аце5 тил-Ы-метиламино) -2,4,6-трииодбензолкар- боксилата цезия (3,80 г, 5,0 ммоль) и иодида натрия (37 мг, 0,25 ммоль) в сухом ДМФ (70 мл). Осадок удаляли фильтрацией после перемешивания в течение 4 ч, а растворитель

0 удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе (50 мл) и про- мывали четыре раза насыщенным раствором кислого карбоната натрия. После сушки сульфатом магния растворитель уда5 ляли при пониженном давлении, чтобы получить соединение из заголовка примера: выход 2,50 г (64%). Чистота (при помощи ВЭЖХ) 97%. 1 Н-ЯМР (): дельта 1,78 (синглет, Ы(СНз)СОСНз); 2,21 (синглет, NCOCHs); 3,05 (синглет, МСНа); 3,72 (синглет, NCH2); 3,72 (синглет, Chte); 6,01 (синглет, NOCH2); 7,30 (синглет, CeHs); 7,79 долей на миллион (синглет, NH).

ПримерВ. 4-Метокси-З-метилбензоилок- симетил 5-(М-ацетиламино}-3-(М-ацетил-1М-мети- ламино)-2,4,6-трииодбензолкарбоксилат.

Хлорметил 4-метокси-З-метилбензоат (промежуточное соединение 8) (2,38 г, 11,0 ммоль) в сухом ДМФ (100 мл) добавляли по каплям при 50°С в раствор 5-(М-ацетилами- но)-3- (М-ацетил-М-метиламино)-2,4,6-трии- одбензолкарбоксилата калия (6,70 г, 10,0 ммоль) и иодида натрия (75 мг, 0,50 ммоль) в сухом ДМФ (140 мл). Осадок удаляли фильтрацией после перемешивания в течение 4,5 ч и 16ч при комнатной температуре, а растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе (100 мл) и промывали четыре раза насыщенным раствором кислого карбоната натрия. После сушки сульфатом магния растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить соединение из заголовка примера. Выход 7,00 г (87%). Чистота (при помощи ВЭЖХ)93%. 1Н-ЯМР(СОС1з): дельта 1,77 (синглет, М(СНз)СОСНз); 2,20 (синглет, МСОСНз); 2,26 (синглет, СН)з; 3,05 (синглет, NCHs); 3,87 (синглет, ОСНз); 6,25 (синглет, ОСН2); 7,1-7,7 (мультиплет, ЗН).

Пример 9. Пиловалоилоксиметил 3-(альфа)-3-(М-ацетил -М-метиламино)-5-(ме- тиламинокарбонил)-2,4,6-трииодбензоила мино) -(М-ацетиламино)-5-(М-(2-оксиэ- тил)аминокарбонил) -2,4,5-трииодбензол- карбоксилат.

Хлорметилпивалат (0,83 г, 5,5 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл) по каплям добавляли при 50°С в раствор 3-(альфа-3-(М-ацетил-М- метил амино)-5-(метиламинокарбонил)-2,4,6- трииодбензоиламино)(М-ацетиламино) (-5- /М-(2-оксиэтил)-аминокарбонил)- 2,4,6-три- иодбензолкарбоксилата цезия (7,00 г, 5,0 ммоль) и иодида натрия (37 мг, 0,25 ммоль) в сухом ДМФ (70 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении после перемешивания в течение 7 ч. Остаток растирали, промывали и фильтровали несколько раз, сначала и, наконец, НаО. Выход 5,70 г (82%). Чистота (при помощи ВЭЖХ) 95%. Анализ: CsoHsileNsOe. Рассчитано: С 26,05%, Н 2,26%, I 55,06%. Найдено: С 25,98%, I 54,90%. Как 1Н-, так и 13С-ЯМР аналогичны как для соединения из заголовка примера, так и для исходного материала (как свободной карбоновой кислоты), за исключением самой карбоновой кислоты, которая этерифицируется в соединение из заголовка примера. 1Н-ЯМР(ДМСО-с16) пи- валоилоксиметильной группы соединения из заголовка примера имеет вид: дельта

1,18 (синглет, (СНз)з); 5,93 долей на миллион (синглет, СНа). Химический сдвиг СН2-груп- пы находится в соответствии с примером 1 (дельта 5,98 долей на миллион в ДМСО-сШ),

а не с хлорметилпивалатом, который является исходным материалом (дельта 5,84 долей на миллион).

Пример 10. Ацетилоксиметил 5-(М- ацетиламино)-3-(М-ацетил- М-метиламино)0 2,4,6-трииодбензолкарбоксилат.

Хлорметилацетат (Нейеншвандер, Маркус и др., Helv. Chim. Acta, т. 61 (1978), с. 2047) (2,30 г, 21,2 ммоль) в сухом ДМФ (100 мл) по каплям добавляли при 50°С в раствор

5 5-(М-ацетиламино)-3- (М-ацетил-М-метила- мино)-2,4,6-трииодбензолкарбоксилата цезия (13,4 г, 17,7 моль) и иодида натрия (133 мг, 0,89 ммоль) в сухом ДМФ (210 мл). Осадок удаляли фильтрацией после перемеши0 вания втечение21 ч, а растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе (200 мл) и промывали четыре раза насыщенным раствором кислого карбоната натрия. После сушки сульфа5 том магния растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить соединение из заголовка примера: выход 2,50 г (64%).

Анализ: CisHisb Oe: Рассчитано: С

0 25,74%, Н 2,16%, N 4,00%. Найдено: С 25,63%, Н2,19%, N4,19%. 1Н-ЯМР (ДМСО - d6): дельта 1,67 (синглет, М(СНз)СОСНз); 2,05 (синглет, МСОСНз); 2,14 (синглет, ОСОСНз); 2,98 (синглет, МСНз); 5,94 (синг5 лет, СН2); 9,93 долей на миллион (синглет, NH).

Пример 11. Ацетокси-фенилметил- 5-(М-ацетиламино)-3-(М -ацетил-М-метила- мино)-2,4,6-трииодбензолкарбоксилат.

0 Хлорметил фенилацетат (Нейеншвандер, Маркус и др., Helv. Chim. Acta, т. 61 (1978), с. 2047) (1,59 г, 8,6 ммоль) в сухом ДМФ (20 мл) по каплям добавляли при 50°С в раствор 5-(М-ацетиламино)-3-(М-ацетил-М5 метиламино) -2,4,6-трииодбензолкарбокси- лата цезия (7,28 г, 9,6 ммоль) иодида натрия (64 мг, 0,42 ммоль) в сухом ДМФ (100 мл). Осадок удаляли фильтрацией после перемешивания в течение 20 ч, а растворитель уда0 ляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе (200 мл) и дважды промывали насыщенным раствором кислого карбоната натрия и дважды водой. После сушки сульфатом магния растворитель уда5 ляли при пониженном давлении, чтобы получить соединение из заголовка примера: выход 4,80 г (72%). 1Н-ЯМР (): дельта 1,78 (синглет, М(СНз)СОСНз); 2,20 (синглет, МСОСНз): 2,20 (синглет, ОСОСНз); 3,04 (син- глет, СНз); 7,3-7.7 (мультиплет, 5Н): 7,97

(синглет, СН); 8,39 долей на миллион (синг- лет, NH).

Пример 12. 1-Ацетилокси-2-фенилэ- тил-5- (Г -ацетиламино)-3-(М-ацетил-1М-мети- ламино)-2,4,6-трииодбензолкарбоксилат.

1-Хлор-2-фенилэтил ацетат (промежуточное соединение 9) (4,2 г, 21,1 ммоль) в сухом ДМФ (25 мл) по каплям добавляли при 50°С в раствор 5-(М-ацетиламино)-3-(М-аце- тил-Ы-метиламино)-2,4,6-трииодбензолкар- боксилата калия (15,6 г, 23,2 ммоль)и иодида натрия (158 мг, 1,0 ммоль) в сухом ДМФ (300 мл). Осадок удаляли фильтрацией после перемешивания в течение 21 ч и растворитель удаляли пр пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе (200 мл) и промывали четыре раза насыщенным раствором кислого карбоната. После сушки сульфатом магния растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить соединение из заголовка примера: выход 6,70 г (40%). 1Н-ЯМР (CDCIs): дельта 1,80 (синглет, М(СНз)СОСНз); 2,20 (синглет, NCOCH3); 3,05 (синглет, ЫНСз):3,30(мультиплет, СНа);7,1- 7,3 (мультиплет, 5Н и СН).

Получение частиц 1.

Поливинилпирролидон (1,00 г, мол.м. 30 000 дальтон) растворяли в дистиллированной воде (25,0 мл) и фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,2 мкм. Фильтрованный раствор продукта из примера 1 (0,1 г) в 96% этаноле (5,0 мл) медленно добавляли в раствор поливинил- пирролидона при энергичном ультразвуковом перемешивании.

Образовавшиеся микрочастицы центрифугировали и дважды промывали. Размер и распределение размеров частиц можно анализировать при помощи светового или электронного микроскопа. Средний диаметр частиц составлял 1,0 мкм, который являлся также диаметром основной фракции.

Получение частиц 2.

При помощи механического измельчения продукта из примера 1 получали частицы со средним диаметром 8 мкм.

Получение частиц 3.

Поливинилпирролидон (1,00 г, мол.м. 40000 дальтон) растворяли в дистиллированной воде (25,0 мл) и фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм. Фильтрованный раствор (0,22 мкм) продукта из примера 2 (0,2 г) в метаноле (5,0 мл) медленно добавляли в раствор поливинилпирро- лидона при энергичном перемешивании ультразвуком. Образовавшиеся микрочастицы центрифугировали и дважды промывали. Размер и распределение частиц по размеру можно анализировать при помощи светового и электронного микроскопа. Средний диаметр частиц составлял 0,2 мкм, который также является диаметром основной фракции.

Получение частиц 4.

Поливинилпирролидон (1,00 г, мол.м. 40000 дальтон) растворяли в дистиллированной воде (25,0 мл) и фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,22

0 мкм. Фильтрованный раствор (0,22 мкм) продукта из примера 3 (0,1 г) в 96% этаноле (5,0 мл) медленно добавляли в поливинил- пирролидоновый раствор при энергичном перемешивании ультразвуком. Образовав5 шиеся микрочастицы центрифугировали v промывали дважды. Размер и распределе ние частиц по размеру можно анализировать при помощи светового и электронного микроскопа. Средний диаметр составил 2,0

0 мкм, который является также диаметром основной фракции.

Фармацевтическая форма 1. Частицы из примера получения частиц 1 (1,0 г) диспергировали в стерильном филь5 трованном изотопном растворе 0,9% хлорида натрия (воде для инъекций (100 мл) при энергичном перемешивании до получения гомогенной суспензии.

Фармацевтическая форма 2.

0 Частицы из примера получения частии 1 (1,0 г) суспендировали в стерильном, фильтрованном 0,9% растворе хлорида натрия/воде для инъекций (100 мл), содержащем Поливинилпирролидон (4,0 г,

5 мол.м. 40000) при энергичном перемешивании до получения гомогенной суспензии. Фармацевтическая форма 3. Частицы из примера получения частии 1 (1,0 г) суспендировали в стерильном, филь0 трованном 0,9% растворе хлорида натрия/воде .для инъекций (100 мл), содержащем Поливинилпирролидон (4,0 г. мол.м. 40000 дальтон), регулируя рН в области 7,4 добавлением 0,1 N раствора гидрата

5 окиси натрия, при энергичном перемешивании до получения гомогенной суспензии. Фармацевтическая форма 4. Частицы из примера получения частиц 3 (1,0 г) диспергировали в стерильном, филь0 трованном, изотопном 0,9% растворе хлорида натрия/воде для инъекций (100 мл) при энергичном перемешивании до получения гомогенной суспензии.

Фармацевтическая форма 5.

5 Частицы из примера получения частиц 3 (1,0 г) суспендировали в стерильном, фильтрованном 0,9% растворе хлорида натрия/воде для инъекций (100 мл), содержащем Поливинилпирролидон (4,0 г, мол.м. 40000 дальтон) при энергичном перемешивании до получения гомогенной суспензии.

Фармацевтическая форма 6.

Частицы из примера получения частиц

3(1,0 г) суспендировали в стерильном, фильтрованном 0,9% растворе хлорида натрия (воде для инъекций (100 мл), содержащем поливинилпирролидон (4,0 г, мол.м. 40000 дальтон), регулируя до рН 7,4 при помощи добавления 0,1 N раствора гидрата окиси натрия при энергичном перемешивании до получения гомогенной суспензии.

Фармацевтическая форма 7.

Частицы из примера получения частиц

4(1,0 г) диспергировали в стерильном, фильтрованном, изотопном 0,9% растворе хлорида натрия/воде для инъекций (100 мл) при энергичном перемешивании до получения гомогенной суспензии.

Фармацевтическая форма 8.

Частицы из примера получения частиц 4(1,0 г) суспендировали в стерильном, фильтрованном 0,9% растворе хлорида натрия/воде для инъекций (100 мл), содержащем поливинилпирролидон (4,0 г, мол.м. 40000 дальтон) при энергичном перемешивании до получения гомогенной суспензии.

Фармацевтическая форма 9.

Частицы из примера получения частиц 4(1,0 г) суспендировали в стерильном, фильтрованном 0,9% растворе хлорида натрия/воде для инъекций (100 мл), содержащем поливинилпирролидон (4,0 г, мол.м. 40000 дальтон), регулируя рН в области 7,4 добавлением 0,1 N раствора гидрата окиси натрия при энергичном перемешивании до получения гомогенной суспензии.

Биоразрушение ин витро.

Порошкообразный продукт из примера 1 суспендировали в серонорме (5 мг/мл) (се- ронорм является торговым названием нико- меда АС) при рН 7,4 и перемешивали при 37°С. В качестве контрольного осуществляли также эксперимент в буферированном фосфатом соляном растворе (ПБС) при рН 7,4. В различные моменты времени отбирали пробы из верхнего слоя после центрифугирования колбы (4000 об/мин, 10 мин). Высвобождение изопака (5-(М-ацетилами- но)-3-(М-ацетил-М-метиламино)-2,4,6-трии- одбензолкарбоновой кислоты) анализировали при помощи ВЭЖХ. Более 50% материала подвергалось гидролизу в течение 6 ч, а спустя 24 ч гидролизовалось 90%, в ПБС гидролиза нельзя было обнаружить.

Порошкообразный продукт из примера 3 суспендировали в серонорме (0,5 мг/мл) при рН 7,4 и перемешивали при 37°С. В качестве контрольного осуществляли также

эксперимент в буферированном фосфатом соляном растворе (ПБС) при рН 7,4. В различные моменты времени отбирали из верхнего слоя пробы после центрифугирования

колбы (4000 об/мин, 10 мин). Высвобождение изопака (5-{М-ацетиламино)-3-(М-аце- тил-М-метиламино)-2,4,6-трииодбензолкар- боновой кислоты) анализировали при помощи ВЗЖХ. В течение 24 ч гидролизовалось

0 4,1% материала. В ПБС в течение 72 часов гидролизовалось только 0,12%.

Порошкообразный продукт из примера 10 суспендировали в серонорме (0,5 мг/мл) при рН 7,4 и перемешивали при 37°С. В

5 качестве контрольного осуществляли также эксперимент в буферированном фосфатом соляном растворе (ПБС) при рН 7,4. В различные моменты времени брали пробы из верхнего слоя после центрифугирования

0 колбы (4000 об/мин, 10 мин). Высвобождение изопака (5-(М-ацетиламино)-3-(М-аце- тил-Г -метиламино)-2,4,6-трииодбензолкар- боновой кислоты) анализировали при помощи ВЭЖХ. Материал полностью подвергал5 ся гидролизу спустя 2 ч в серонорме. В ПБС

в течение 72 ч гидролизовалось только 58%.

Порошкообразный продукт из примера

4 суспендировали в серонорме (0,5 мг/мл)

при рН 7,4 и перемешивали при 37°С. В

0 качестве контрольного осуществляли также эксперимент в буферированном фосфатом соляном растворе (ПБС) при рН 7,4.В различные моменты времени отбирали пробы из верхнего слоя после центри5 фугирования колбы (4000 об/мин, 10 мин). Высвобождение изопака (5-(N- ацетиламино)-3-(М-ацетил-М-метилами- но) -2,4,6-трииодбензолкарбоновой кислоты) анализировали при помощи ВЭЖХ. 29%

0 материала подвергалось гидролизу в течение 2 ч инкубирования, и гидролиз завершался спустя 24 ч в серонорме. В ПБС в течение 24 ч гидролизовалось 34%. Метаболизм ин виво.

5 Частицы из примера фармацевтической формы 2 вводили в виде инъекции внутривенно в хвостовую вену крыс. Доза 200 мг/кг, скорость инъектирования 1 мл/мин, концентрация 10 мг/мл. Через 30 мин после

0 инъекции дозу примерно в 35% обнаруживали в печени. Этот остаток дает 0,9 мг 1 /г печени. Содержание иода постепенно снижалось до 7% спустя 6 ч. Через 24 ч после инъекции иод уже нельзя было обнаружить

5 в печени. Брали пробы желчи и мочевины в течение первых 3 ч после инъекции. Удаление через эти каналы составило 49 и 16% от инъектированной дозы соответственно. Весь иод выводился в виде изопака (5-(N- ацетиламино)-3) М-ацетил-Ы-метиламино)2,4,6-трииодбензолкарбоновой кислоты). В течение 24 ч весь иод выводился через мочевину или фекалий в равных количествах (примерно 50% через каждый).

Частицы из фармацевтической формы 8 вводили через инъекцию внутривенно в хвостовую вену крыс. Доза 200 мг/кг, скорость инъекции 1 мл/мин, концентрация 10 мг/мл. Через 30 мин после инъекции более 50% дозы обнаруживали в печени. Этот остаток дает 1,8 мг 1/г печени. Содержание иода постепенно снижалось до 1-2% спустя 72 ч. Через одну неделю после инъекции иод вообще не обнаруживали в печени. пробы желчи и мочевины в течение первых 3 ч после инъекции. Выделения через эти каналы составляли 9,5 и 42% от инъектированной дозы соответственно. Весь иод выводился в виде изопака (5-(М-ацетиламино)-3-(М- ацетил-N- метиламино)-2,4,6-трииодбен- золкарбоновой кислоты). В течение 7 дней весь иод выводился через мочу или фекалий в равных количествах (примерно 50% в каждой).

Формула изобретения

1. Способ получения инъектируемой контрастной среды путем введения йодсо- держащего контрастного агента в носитель, отличающийся тем, что, с целью повышения стабильности, в качестве йодсо- держащего агента используют соединение общей формулы I

ЦГСО 0 СН-0-СОЦ3 ,

где RI - замещенная или незамещенная CiС20-алифатическая, Су-С20-аралифатиче- ская или Сб С20-арильная группа, или Ci-Czo-гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N;

R2 - водород, или замещенная, или незамещенная алифатическая, арильная или аралифатическая группа;

Ra - имеет указанные значения RI или отличается от него или

R2 и Ra вместе представляют замещенную или незамещенную С1-С4-алкиленовую группу,

содержащее по крайней мере один атом йода и при метаболизме превращающееся в

продукты, растворимые в жидкости организма, частицы которого получают осаждением из раствора в смешивающемся с водой растворителе путем смешения с водой или механическим размолом соединения общей

формулы I в твердом виде, с последующим суспендированием частиц в жидкости для инъекций.

2.Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве соединения общей формулы I используют соединение, в котором RI и/или Рзявляется иодированной фенильной группой.

3.Способ по п.2, отличающийся тем, что RI и/или Ra является трииодофенильной группой.

Похожие патенты SU1829940A3

название год авторы номер документа
ЙОДИРОВАННЫЕ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ 1990
  • Йо Клавенесс[No]
  • Пер Странде[No]
RU2088579C1
ПРОИЗВОДНЫЕ АКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1991
  • Джон Мартин Клау[Gb]
  • Кристофер Ричард Эйлз Годфри[Gb]
  • Стефен Пол Хиней[Gb]
  • Кеннет Андертон[Gb]
RU2037487C1
Способ получения аналогов природных простагландинов 1973
  • Томас Кен Шааф
  • Леонард Джозеф Кзуба
  • Ганс Юрген Эрнст Гесс
SU665799A3
АНАЛОГИ ЛИПИДА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ 1992
  • Масао Сиозаки[Jp]
  • Нобору Исида[Jp]
  • Томово Кобаяси[Jp]
  • Тетсуо Хираока[Jp]
  • Масами Араи[Jp]
  • Юзуру Акаматсу[Jp]
  • Масахиро Нисидзима[Jp]
RU2076107C1
Способ получения производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей 1985
  • Лоренс Алан Рейтер
SU1380614A3
Способ получения дезокциацикловира 1988
  • Йозе Кобе
  • Антон Штимац
  • Павле Зупет
  • Йозе Гнидовец
  • Янез Плавец
SU1757467A3
Способ получения производных 2-имидазолидинона 1988
  • Николас Алекс Саккомано
  • Фредерик Джеймс Виник
SU1653542A3
13-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ОКСИМА МИЛБЕМИЦИНА, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ АНТИГЕЛЬМИНТНАЯ, АКАРИЦИДНАЯ И ИНСЕКТИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1996
  • Казуо Сато
  • Акио Саито
  • Тосимицу Тойама
RU2128181C1
Способ получения производных пиридина 1988
  • Джон Мартин Клау
  • Кристофер Ричард Эйлз Годфри
  • Стефен Пол Хиней
  • Кеннет Андертон
SU1811528A3
ИЗБИРАТЕЛЬНО ДЕЙСТВУЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1996
  • Йеонг Су Ох
  • Санг Су Ким
  • Санг Йеул Хванг
  • Ми Кьюнг Юн
  • Сеонг Рьюл Хванг
  • Сеонг Вон Хонг
  • Йонг Хи Ли
  • Йи На Джеонг
  • Ку Ли
  • Ю Сеунг Шин
RU2142939C1

Реферат патента 1993 года Способ получения инъектируемой контрастной среды

Формула изобретения SU 1 829 940 A3

SU 1 829 940 A3

Авторы

Йо Клавенесс

Пер Странде

Даты

1993-07-23Публикация

1990-01-23Подача