1
(21) 4613133/04 (62) 4203876/04
(86) PCT/US 86/00958 (29„04„86) 122) 22.12,88 (23) 14.12.87 (46) 30.05.91 о Ккш. К 20
(71)Пфайзер Инк,(US)
(72)Николас Апекс Саккомано и Фредерик -Джеймс Вииик (US)
(53)547.783.07(088.8)
(56) Патент США I 4308278,
кл. А 61 К 31/415, опублик0 29.12.8U
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
2-ИМИДАЗОЛИДИНОНА
(57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных 2-имидазолидинона об- щей ф-лы (ОКг)С(ОК,)-СН -СН-ЫК3-С(0)-КК4-СНг, где R,-C7-C,r погащиклоалкил; R2 - CHj, R,- C,-C5алкил, С2-С5-алкеннл, фенэтнл; R.-H, С -С5-ачкил; С,-С5-алканоил, которые как антидепрессанты могут быть использованы в медицине,, Цель изобретения - создание новых активных без побочных действий веществ.указанного класса Синтез ведут циклизацией сое- динения ф-лы
CH CH-CTOR
C(OR()(NHR5)-NHR4, где R( - R указаны вьше,, в присутствии N,N-Kap6o- нилдиимл,г;1ззола в инертном по отношению к реакции растворителе при 20 - 30°С с последующее выделением целевого продукта или, при необходимости, когда в ней R - Н. подвергают алки- лнрованню или ацшгированию. Новое соединение, например индан-2-ил, имеет активность ниже, чем известное, но доза его, вызывающая рвоту, выие в 2,5 раза (0,32 против 0,13 мг/кг), чем у ролипрама. 1 табл.
Ј
(Л
Изобретение относится к способу получения новых производных 2-имидазолидинона, которые эффективны в качестве антидепрессантово
Цель изобретения - получение новых производных 2-имидазолидинона, эффективных антидепрессантов, которые являются менее рвотными, чем роли- ирам.
Пример 1.1. АльАа-Й-метил- амнно-3-(бицикло 2.2. 1J гепт-2-ило- ксн)-4-метоксибензол ацетонитрил.
3-(БициклоЈ2, 20Г|гепт-2-илокси)-4- метоксибензальдегид (3,5 г,0,014 моль)
растворяют в 50 мл этанола, добавляют цианид натрия (0,736 г, 0,015 моль) и хлоргидрат метиламина (1,0 г, 0,015 моль) и всю смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этиловым простым эфиром (3x30 мл). Соединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида натрия (Зх хЗО мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают
О) СП
со
СП
4ь
to
О4
4,15 г ( 100%) цианоамина в виде прозрачного масла. Цианоамины получают в виде эндо:экзо смеси (7:3) бидиклоалкиловых простых эфиров,, ,
1Н-ЯМР (300 МГц, CDClp, дельта: 7,2 - 6,8 (мультиплет, ЗН); 4,72 (широкий синглет); 4,6-4,7 (мультиплет, 7Н) (эндо); 4,2 - 4,3 (мультиплет, 0,ЗН) (экзо); 3,9 (широкий Q синглет, ЗН); 3,5 (мультиплет, 1Н); 2,6 (широкий синглет, ЗН); 2,7-1,0 (мультиплет, 10Н)„
По той же схеме осуществляют следующие превращения,,. 15
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС1Э); дельта: 20 7,1 - 6, (мультиплет, ЗН); 4,7 (широкий синглет, tH); 4,6 (мультиплет, 1Н); 3,9 (синглет, ЗН); 2,6 (синглет, ЗН); 2,8 - 1,0 (мультиплет, 14Н)„
1„3о 3-(Экзо-Трициклр Ьс201„0г -25 дец-4-илокси)-4-ме ток сибенэ альде гид превращают с выходом 97,2% в соответствующий аминонитршь
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl-j), дельта: 7,1 (мультиплет, 2Н); 6,9 (мультиплет,0 1Н); 4,9 (мультиплет, 1Н); 4,75 (синглет, 1Н); 3,9 (синглет, ЗН); 2«65 (синглет, ЗН); 2,6 (мультиплет, 2Н); 2,3- 1,2 (мультиплет, 12Н)„
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 4Q 7,4 - 6,9 (мультиплет, 711); 4,6 (широкий синглет, 1Н); 4,4 (мультиплет, 1Н); 3,9 (синглет, ЗН); 3,6 (широкий синглет, 1Н); 3,4 Опирокий синглет, 1Н); 3,35 (широкий синглет, 1Н), 2,5 {широкий синглет, ЗН); 2,25 (мультиплет, 1Н); 1,95 (мультиплет, ЗН).
1с5„ 3-(Эндо-6ензобицикло 2о2„1 гепт-2-илокси)-4-метоксибензальдегид
превращают с количественным выходом
в соответствующий аминонитрилс
50
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 7,2 - 6,95 (мультиплет, 6Н) ; 6,8 (мультиплет, 1Н); 5,1 (мультиплет, 1Н); 4,7 (широкий синглет, 1Н); 3,7 (мультиплет, 1Н); 3,61 (широкий синглет, ЗН); 3,2 (мультиплет, 1Н); 2,6 (синглет, ЗН); 2,5 (мультиплет, 1Н); 1,9
Q
0
(мультиллет, 1Н); 1,8 (мультиплет,1Н)j 1,25 (мультиплет, 1Н)„
106о 3-(Эндо-трицикло 5о2.1.0г16 - дец-8-илокси)-4-метоксибензальдегид превращают в соответствующий аминонитРИЛ С 7 ЫХОДОМ 95,4% „
(300 МГц, CDC13), дельта: 7,0 - 6,7 (hr/льтиплет, ЗН); 4„7 (мультиплет, 1Н); 4,65 (широкий синглет, 1Н); 3,87, 3,85 (синглет, ЗН); (2-мет- оксилы); 2,5 (широкий синглет, ЗН); 2,2 - 2,5 (мультиплет, 14Н)„
Пример 2„ 2-Метиламино-2- з-(бициклоЈ2,2„Qгепт-2-илокси)-4- метоксифеншЛэтиламин,
В колбу с круглым дном, просушенную на пламени, емкостью 1 л добавляют диизобутилалюминий гидрид (ДиБал-Г, 46,6 мл 1,5-молярного раствора в толуоле, 0,07 моль) и 150 мл сухого толуола,, Раствор гидрида охлаждают до -78°С ив него по каплям добавляют цианоамин из примера 1„1 (4,00 г, 0,014 моль) в виде раствора в 250 мл сухого толуола в течение 1 чо Реакционную смесь перемешивают при -78 С в течений 2 ч и медленно доводят до 0°С при медленном охлаждении при помощи добавления по каплям насыщенного раствора тартрата натрия (10 мл). По прекращении выделения газа аккуратно добавляют еще 40 мл раствора тартрата и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры Реакционный шлам разбавляют 150 мл этилового простого эфира и водный слой экстрагируют эфиром (2x50 мл). Соединенный эфирный слой промывают насыщенным раствором тартрата (2x50 мл), водой (2x50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (2x50 мл)о Органические материалы сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 3,19 г (78,5%) диамина в виде светло-желтого масла. Диамины получают в виде эндо: :экэо смеси (7:3) простых бицикло 2 о2„1 гепт-2-илоксиэфиров „
Аналогичным образом получают 2-ме- тиламино-2- 3-(R( 0)-4-метоксифенил 1- этиламины из соответствующих реагентов,,
R О - эндо-бензобицикло 2о2о1J- гепт-2-илокси с выходом 39%„
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 7,2 - 6,7 (мультиплет, 7Н); 5,2 (мультиплет, 1Н); 3,7 (мультиплет, 1Н); 3,6 (синглет, ЗН); 3,2 (мультиплет,
s16535426
24); 2,85 (мультиллет, 2Н); 2,5 (муль- с простым чфнром, в результате полу
типлет, 1Н); 2,4 (симглет, ЗН); 1,9 (мультиплет, 1Н); 1,8 (мультиплет, 111); 1,2 (мультиплет, 1Н);
R О - экзо-бензобиц1шло 2„ 2,1J- гепт-2-илокси с выходом 94,5%„
R О - эндо-трицикло 5 „ 2. 1 „ 0 г 6 - дец-4-илокси с выходом 96%„
1Н-ЯМР (300 МГц, CDClj), дельта: 6,8 - 6,7 (мультиллет, ЗН); 4,75 (мультиплет, 1Н); 3,78 (синглет, 1Н); 3,38 (мультиплет, 1Н); 2,8 (мультиплет, 2Н); 2,3 (синглет, ЗН); 2,4 - 0,9 (мультиплет, 14Н),
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 6,7 - 7,0 (мультиплет, ЗН); 4,6 (мультиплет, 0,7Н); 4,2 (мультиплет, 0,ЗН); 3,8 (широкий синглет, ЗН); 3,64 (широкий синглет, 1Н); 3,33 (мультиплет, 1Н); 2,7 - 2,85 (мультиплет, 2Н) 2,3 (широкий синглет); 2,5 - 1,0 (мультиллет, 10Н)0
чают 622 мг (17,8%) имидазолидинона в виде белого твердого вещества, Т„пл„ 142 - 144°С„ Материал представляет собой смесь двух пар диастереоизомерОВо
1Н-ЯМР (250 МГц, CDClj), дельта: 6,7 - 6,85 (мультиплет, ЗН); 5,7 (шиig. рокий синглет, 1Н); 4,6 (мультиплет, 0,7Н); 4,4 (мультиплет, 1Н); 4,2 (муль- тиллет, 0,ЗН); 3,82 (синглет, 2,1Н); 3,80 (синглет, 0,9Н); 3„6У (двойной дублет, J 11,5 Гц, J 8 Гц); 3,21
15 (двойной дублет, J 11,5 Гц, J
8,1 Гц); 2,6 (синглет, ЗН); 2,6 - 1,0 (мультиплет, (10 Гц) „
дующие диамины из соответствующих реагентов:
2-Метиламино-2- Гз-(эндо-трициклоf t f -ЧLI 5 - 2 1 0 J-дец-8-илокси)-4-метокси- фенилПэтиламиы с приблизительно количественным выходом.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта:
13С-ЯМР (63ННг, CDC13), дельта: 20 163,2; 149,8; 148,7; 131,7; 119,3; 113,2; 112,3; 112,2; 112,0; 78,9; 78,8; 62,84; 62,81; 56,15; 56,0; 47,5;41, 1; 40,5; 39,9; 37,2; 37,1; 36,7; 35,4; 35,3; 29,4; 28,74; 28,70; 28,3; 24,2; Аналогичным образом получают еле- 25 20,7 (30 линий),
Масс-спектр, W: 316,0; 222; 1,95. Аналогичным образом получают следующие имидазолидиноны при помощи циклизации соответствующих диаминов 30 1-Метил-5,3-( эндо-трицикло Ј5 „ 2.1«, О J дец-8-илокси)-4-метоксифенил-2- имидазолидинон с выходом 20,7%. Т.пл.
7,0 - 6,8 (мультиплет, ЗН); 5,7 (муль- 149 - 152°С,
типлет, 1Н);.3,9 (синглет, ЗН); 3,5 111-ЯМР (300 МГц CDC13), дельта: (мультиплет, 111); 3,0 - 1,0 (мульти- ,: гшет, 19Н).
2-Метиламино-2 3-(эндо-трицикло Ј5.2 о 1 оОг дец-4-илоксн)-4-метокси- феннл этил амин с выходом 76,62%0
Пример Зо 1-Метил-5- 3-(би- цикло 2„ 2u гепт-2-илокси)-4-метокси- фенилТ -2-имидазолидинон„
Диамины из примера 2 (8,19 г, 0,011 моль) растворяют в сухом тетрагидрофуране и обрабатывают 1,1-карбок-45 Найдено, %: С 70,72; Н 7,86; силдиимидазолом (2,67 г, С,0165 моль) „ N 7,790
Реакционную смесь перемешивают в те- 1-Метил-5- 3-(экзо-трицикло 5.2, 1. ченне 24 ч при комнатной температуре, Сг дец-4-илокси)-4-метоксифенил -2- затем сливают в 50 мл воды и экстра- имидазолидинон с выходом 11,42%. гируют этилацетатом (2x30 мл)„ Соеди- 50 1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: ненные органические слои промьшают 6,8 (мультиплет, ЗН); 6,1 (широкий 1 н„ раствором гидрата окиси натрия синглет, 1Н); 4,8 (мультиплет, 1Н); (2x30 мл), 1 HO раствором хлористово- 4,4 (мультиплет, 1Н); 3,8 (широкий дородной кислоты (2x30 мл), водой синглет, ЗН); 3,7 (мультиплет, 1Н); (2x30 мл) и насыщенным раствором соли 55 (мультиплет, 1Н); 2,6 (синглет, (3x30 мл)о Органические слои сушат над ЗН); 3,6 - 1,2 (мультиплет, 14Н). безводным сульфатом натрия, фильтруют 13С-ЯМР (75,43 МГц, CDClj).дельта: и концентрируют под вакуумом в проз- 163,3; 150,1; 148,2; 131,9; Н9,6; рачное масло, которое затем растирают 113,6; 112,1; 83,4; 56,0; 47,5; 43,2;
6,9 - 6,8 (мультиплет, ЗН); 5,15 (широкий синглет, III); 4,65 (мультиплет, 1Н); 4,5 (мультнплет, 1Н); 3,9 (синглет, ЗН); 3,75 (мультиплет, 1Н);3,25 (мультиплет, 1Н); 2,7 (синглет, ЗН); 4Q 2,8 - 1,0 (мультиплет, 14Н).
HRMS 356,2120„
Вычислено, %: С 70,76; Н 7,92; N 7,86„
С2( HZ8IJZ.°3с простым чфнром, в результате полу
чают 622 мг (17,8%) имидазолидинона в виде белого твердого вещества, Т„пл„ 142 - 144°С„ Материал представляет собой смесь двух пар диастереоизомерОВо
1Н-ЯМР (250 МГц, CDClj), дельта: 6,7 - 6,85 (мультиплет, ЗН); 5,7 (шиg. рокий синглет, 1Н); 4,6 (мультиплет, 0,7Н); 4,4 (мультиплет, 1Н); 4,2 (муль- тиллет, 0,ЗН); 3,82 (синглет, 2,1Н); 3,80 (синглет, 0,9Н); 3„6У (двойной дублет, J 11,5 Гц, J 8 Гц); 3,21
5 (двойной дублет, J 11,5 Гц, J
8,1 Гц); 2,6 (синглет, ЗН); 2,6 - 1,0 (мультиплет, (10 Гц) „
111-ЯМР (300 МГц CDC13), дельта:
6,9 - 6,8 (мультиплет, ЗН); 5,15 (широкий синглет, III); 4,65 (мультиплет, 1Н); 4,5 (мультнплет, 1Н); 3,9 (синглет, ЗН); 3,75 (мультиплет, 1Н);3,25 (мультиплет, 1Н); 2,7 (синглет, ЗН); 2,8 - 1,0 (мультиплет, 14Н).
HRMS 356,2120„
Вычислено, %: С 70,76; Н 7,92; N 7,86„
С2( HZ8IJZ.°342,3; 40,6; 32,7; 29,6; 28,7; 23,2 (17 линий)„
Вычислено, %: С 70,75; Н 7,91; N 7,860
С4 НгвН1° i Н
7,61.
Найдено, %: С 68,76; N 8,350
1-Цетнл-5- 3-(эндо-бензобнцикло- ,, 2 „ 1J гепт-2-илокси)-4-метоксифе- нил1-2-имидазолидинон с выходом 13,74
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCls), дельта: 7,2 - 7,05 (мультшшет, 4Н); 6,8 (мулатиплет, ЗН); 5,1 (мультиплет, 1Н); 4,85 (широкий синглет, 1Н); 4,45 (мультиплет, 1Н); 3,7 (мулъти- плет, 1Н); 3,68 (мультиплет, 1Н); 3,4 (мультиплет, 1Н); 3,25 (мультиплет, 1Н); 2,65 (синглет, 1Н); 2,45 (мультшшет, 1Н); 1,9 (мультиплет, 1Н); 1,8 (мультиплет, 1Н); 1,25 (мулъ типлет, 1Н)0
1-Метил-5- 3-(экзо-бензобицикло 2.2 „1 1 гепт-2-илокеи) -4-метоксифенил 2-имидазолидинон с выходом примерно 17%.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13), дельта: 7,2 - 7,1 (мультиплет, 4Н); 7,0 - 6,9 (мультиплет ,ЗН); 4,5 (мультиплет, 1Н); 4,4 (мультиплет, 1Н); 3,9 (синглет, 1Н); 3,75 (мульткплет, 1Н) 3,6 (широкий дублет, 1Н); 3,4 (широкий синглет, 1Н); 3,25 (мультиплет, 1Н)-; 2,67 - 2,65 (синглет, ЗН); 2,25 (мультиплет, 1Н); 1,95 (мультиплет, ЗН)«
Вычислено, %: С 72,50; Н 6,63; 7,68с.
N
CnH24N20,.
Найдено, %: С 71,73. Н 6,78; N 7,280
1-Метил-5- 3-(эндо-трицикло 5 , 2 „ 1 „ Ог дец-4-илокси)-4 метоксифеншГ|- 2-имидазолидон с выходом 7,2%„
-
1Н-ЯМР (300 МГц, CDClj), дельта: 6,8 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 5,75 (широкий синглет, 1Н); 4,75 (широкий синглет, 111); 4,42 (мультиплет, 1Н); 3,83 (синглет, ЗН); 3,72 (мультиплет 111); 3,28 (мультиплет, 1Н); 2,65 (синглет, ЗН); 2,3 - 0,9 (мулыиплет 14Н).
13С-ЯМР (75,4 МГц, CDC13), дельта 163,2; 150,8; 147,8; 131,8; 120,0; 114,5; 112,4; 82,5; 62,8; 56,2; 47,6; 46,2; 40,4;-37,7; 31,8; 28,8; 28,5
(17 линий)„
N
0
5
0
5
0
5
0
Вычислено, 7,86Ь
Найцено, %;
7,48. Приме
%: С 70,75; Н 7,91;
С 69,74; Н 7,93;
5
0
5
.- . - - - Р о 1-н-Бутил-3-метил- (бищшло 2.2 „ 1 гепт-2-илокси)-4- метоксифенил1-2-имидазолидинон о
Имидазолидинон примера 3 (0,5 г, 1,58 ммоль) растворяют в 20 мл ТГФ и 5 мл ДМГ (диметилглиоксима), обрабатывают гидридом натрия .41 мг, 1,73 ммоль), охлаждают до и обрабатывают н-йодбутаном (0,581 г, 3,15 ммоль)„ Реакцию медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают 24 чо Затем ее разбавляют водой и экстрагируют простым эфиром Органический слой промывают водой, соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумомс Продукт растирают с простым эфиром, в результате получают 211 мг (35,8%) продукта Этот материал был смесью эндо:экзо изомеров (7:3),
Вычислено, %: С 70,93; Н 8,66; N 7,520
C2XH32Nz°5Найдено, %: С 69,95; Н 8,66;
N 7,43с
Пример 5„ 1-Ацетпл-З-метил- (бицикло 2с201 гепт-2-илокси)- 4-метоксифенигЛ-2-имидазолидинон„
При повторении процедуры примера 4, но используя соответствующее количество ацетилхлорида вместо н-йодбу- тана, получают соединение из заголовка примера с выходом 29,3%0 Анализ (для полугидрата): Вычислено, %:С 65,44; Н 7,41; N 7,63,
Сю1:
,6HzO r1/2H2p,
N
Найдено, %: С 65,36; Н 7,29; 7,00„,
П р и м е р. 6. 1,3--Диметил-4- 3- (бицикло 2„2„1Jгепт-2-илокси)-4-меток- сифеншГ|-2-имидазолидинон „
При повторении процедуры примера 4, но используя стехиометрическое количество iionMeTaHa вместо н-йодбутана, получают соединение ия заголовка примера с выходом 56,3%.
Вычислено, %: С 68,86; Н 7,90; N 8,45.
C()H26N203,
Найдено, N 8,14,
%: С 68,57; Н 7,87;
9161,
Припер 7 Апьфа-Н-метнламино- 3-(экэо-бицнклоЈ2 2 1 гепт-2-илокси)- 4-метоксиОензол ацетонитрил,
3-(Экэо-бицикло 2 201 гепт-2-илок- си)-4-метоксибензальде ид (.4,22 г, 17,0 ммоль) растворяют в 60 мл этанола и обрабатывают хлоргидратом метиламина (1,40 г, 21,27 ммоль) н циани- дом натрия (1,04 г, 21,27 ммоль), В реакцию добавляют 15 мл воды, чтобы сделать смесь однородной Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч, затем разбавляют 250 ил этилового простого эфира и промывают 3x100 мл воды и 1x100 мл насы- ценного раствора хлорида натрия. Органические вещества сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 4,45 г (91%) аминонитрнла в виде светло-желтого прозрачного масла„
1Н-ЯМР (300 МГц, CUC13), дельта: 7,1 - 6,8 (мультиплет, ЗН); 4,7 (широкий синглет, 1Н); 4,25 (мультиплет, 1Н); 3,88 (синглет, ЗН); 2,56 (синглет, ЗН), 2,5 - 1,0 (мультиплет,ЮН)о
Пример 8. 2-Метилакино-2- 3-(экэо-бицикло 2. 2 L 1JrenT-2-илокси)- 4-метоксифеншЛ этиламин
Экзо-бицикло 2.2 1 гепт-2-илокси- аминонитрил из примера 7 (4,45 г, 15,56 ммоль) растворяют в 100 мл сухого толуола и добавляют в раствор при -78°С Днбал-1 (70,01 ммоль) в 300 мл толуолао Реакцию перемешивают при -78 С в течение 4 ч. Охлаждающую ванну убирают и реакцию прекращают медленным добавлением по каплям 100мл насыщенного раствора тартрата натрия/калия. Затем реакцию медленно нагревают до комнатной температуры и разбавляют 500 мл этилацетата. Слои разделяют и водный слой насыщают хлоридом натрия и экстрагирую. 1x100 мл хлористым метиленом„ Собранные органические материалы промывают 2x100 мл насыщенным раствором тартрата натрия/ /калия и 2x100 мл насыщенным раствором хлорида натрия Органические материалы сушат над карбонатом калия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 4,0 г (90%) экзо-бицикло 2о2„ гепт-2-ил- оксидиамина в виде прозрачного вязкого масла
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 6,83 (мультиплет, ЗН); 4,22 (широкий дублет, III); 3,83 (синглет, ЗН);
1542
10
3,38 (мультиплет, 111); 2,84 (мультиплет, 2Н); 2,3 (сннглет, ЗН); 2,5 - 1,0 (мультиплет, 10Л)°
Пример 9. 1-Метил-5-Гз-(экf Т
эо-бицикло 2 2.1 |гепт-2-илоксн)-4- метоксифеншГ -2-имидазолидинон J
Экзо-бицикло 2 „ 2. ,1J гепт-2-илокси- диамин из примера 8 (4,0 г, 13,74 ммоль)
g растворяют в 170 мл тетрагидрофурана и обрабатывают и,Н-карбонилдимидазолом (2,8 г, 17,24 ммоль). Реакцию перемешивают в течение 40 ч при комнатной температуре. Затем реакционную
5 смесь разбавляют 300 мл эфира и про- мыв-ают 1x100 мл водой, 1x100 мл 0,5 н. раствором гидрата окиси натрия, 1x100 мл 0,5 н, раствором НС1 и 1x100 мл водьь Органические матеQ риалы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуут мом, Остаток подвергают очистке на мгновенной хроматографии на силика- геле с использованием 50% этилацетата
5 в гексале в качестве элюента. Соответствующие фракции собирают и концентрируют под вакуумом, в результате получают 1,60 г (36,7%) имидаэолиди- нона в виде белого порошка Т0пл0
0 148 - 151°с;,
1Н-ЯМГ (300 МГц, CDC13), дельта: 6,8 (мультиплет, 311); 5,3 (3,111); 4,4 (мультиплет, 1Н); 4,2 (широкий , 111); 3,80 (синглет, ЗН); 5,60 (двойной дублет, J 11,5 Гц, J 8 Гц); 3,21 (двойной дублет, J 11,5 Гц, J 8,1 Гц); 2,6 (синглет, ЗН); 2,5 - 1,0 (мультиплет,ЮН)„ 13С-ЯМР (63 МГц, CDC13), дельта:
5
0
163,12; 150,03; 147,63; 131,67;
119,43; 119,35; 112,92; 112,02,81.04, 62,74; 56,0; 47,46; 41,0; 39,79; 35,33; 35,23; 28,63; 28,25; 24,15 (20 линии)j
lUUlS 316,1816 (мЪ,
Рассчитано для С( 316,1787.
Пример Ю„ Альфа-N-метилами- но-3-(эндо-бицикло 2о2о ijгепт-2-ил- окси)-4-метоксибензол ацетонитрил,,
Аминонитрил получают из 3(эндо- бициклор. 2„ Пгепт-2-илокси)-4-меток- сибензальдегида (3,46 г, 14,06 ммоль) в соответствии с процедурой примера 1 в количестве 3,8 г (95%),
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 5 7,0 - 6,75 (мультиплет, ЗН); 4,62 (широкий синглет, 1Н); 4,7 - 4,5 (мультиплет, 1Н); 3,82 (синглет, ЗН); 2,65 (мультиплет, 1Н); 2,6 (широкий
синглет, ЗН); 2,3 (мультиплет, 1Н);
Пример 11, 2-Метиламино-2- Јз-(эндо-бициклорс2. Пгепт-2-илокси)- 4-метоксифеннл | этиламнн с
Диамин получают в соответствии с процедурой примера 2 из аминонитрила (3,0 г, 13,28 ммоль) примера 10 с выходом 3,9 г (А-ЮО%) продуктас
1Н-ЯМР (300 МГц, CDClj), дельта: 6,9 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,7 (муль- типгет, 1Н); 3,91 (синглет, ЗН); 3,96 (мультиплет, 1Н); 2,96 (мультиплет, 2Н); 2,6 (мультиплет, 1Н); 2,3 (широкий синглет, ЗН); 2,3 - 1,0 (-гультн- плет, 9Н).
Пример 12е 1-Метил-5-{ 3-(эн- до-бицикло 2„2 о Г)гепт-2-илокси)-4- метоксифёншГ| 2-имидазолидинон„
Имидазолидинон получают из диамина примера 11 (3,9 г, 13,44 ммоль) в соответствии с процедурой примера 4 с выходом 1,6 г (38%) продукта в виде белого твердого вещества., Т,пл. 148 - 159,5°С„
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC15), дельта: 6,85 - 6,65 (мультиплет, ЗН); 4,6 (мультиплет, 1Н); 4,45 (мультиплет, 1Н); 3,83 (синглет, ЗН); 3,68 (мультиплет, 1Н); 3,2 (мультиплет, 1Н);
13С-Я11Р (63 МГц, CDC13), дельта: 163,1; 149,9; 148„8; 131,7; 119,3; 12,4; 112,26; 112,11; 79,01; 62,82; 62,84; 56,21;.47,5; 40,61; 37,26; 37,23; 37,13; 36,77; 29,42; 28,76; 28,73; 27,32; 29,74 (23 линии)«,
Некоторое повторение вызвано отдаленными диастереомерами
Пример 13. Альфа-Н-метил- амино-3-(экзо-бицикло Ј2 ,2.2 окт-2- илокси)-4-метоксибензол ацетоннтршь
3-(Экзо-бицикло 2.2„ 2 окт-2-илок- си)-4-метоксибензальдегид (3,30 г, 12,7 ммоль) растворяют в 50 мл этанола и в раствор добавляют хлоргидрат метиламина (1,28 г, 19 ммоль) и циа- нил натрия (930 мг, 19 ммоль)„ В эту суспензию по каплям добавляют воду до тех пор, пока смесь не станет прозрачной. Реакцию перемешивают в течение 15 ч, а затем обрабатывают дополнительным количеством хлоргидрата метиламина (320 мг, 4,75 ммоль) и цианида натрия (232 мг, 4,75 ммоль)«, Реакцию перемеыивают в течение 24 ч
5
0
5
0
5
0
5
при комнатной температуре„ Затем реакционную смесь разбавляют 250 мл воды и 250 мл эфира. Полученный в результате водный слой вновь экстрагируют 100 мл простого эфира и соединенные органические материалы промывают 1x200 мл I н„раствора NaOH, 2x200 мл воды и 1x100 мл соляного раствора,. Органические материалы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 3,80 (-100%) аминонитрила в виде вязкого масла„ Его используют в примере 16 беч-дополнительной очистки,
Пример 14„ 2-Метиламнно-2- Јз-(экэо-бициклоЈ2 2с,2 кжт-2-илокси)- 4-метоксифеншп этиламин с
В раствор ДрЬ ал-1 (64,5 ммоль) в 140 мл толуола при -78 С по каплям добавляют- цисжоамин (3,80 г, 12, 7 ммоль) примера 13 в течение 1 ч в виде раствопа в 50 мл толуола. По окончании добавления реакцию переме.7 шивают в течение дополнительных 1,5 ч при -78 С; Реакцию в смеси быстро прекращают при -78°С насыщенным раствором тар грата калия/натрия (5 мл) и дах)т возможность медленно нагреться до комнатной температуры о Затем реакцию по каплям обрабатывают дополнительным количеством 100 мл насыценного раствора тартрата калия/ /натрия и перемешивают в течение 15 ч„ Суспензию разбавляют 100 мл этилацетата. Водный слой насыщают хлоридом натрия и экстратируют 2x100 мл этилацетата,. Собранные органические материалы промывают соляпим раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 3,14 г (81%), арил- диамина в виде вязкого масла0 Его ис- пользуь -г в процедуре примера 15
Пример 15. 1-Метил-5- 3- (экзо-бицикло 2о 2 с2 окт-2-илокси)мет- оксифеншП -2-имндазолидинон с
Арилдиамин (3,14 г, 10,3 ммоль) примера 14 растворяют в 100 мл сухого тетрагидрофурана и обрабатывают Н -карбонилдимидазолом (2,09 г, 12,9 ммоль), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 90 ч„ Реакционную смесь разбавляют 200 мл этилового простого эфира и промывают 1x50 мл 2,5%-ного раствора НС1, 1x50 мл воды, 1x50 мл 1 нс рлет- вора NaOH, 1x50 мл воды и 1x50 мл
оляного раствора, Органические матеиалы сушат над сульфатом магния, ильтруют и концентрируют под вакуумом статок подвергают хроматографии на SiO (32-64) с использованием меси 20% гексана, 80% зтилацетата качестве элюента., Соответствующие ракции собирают и концентрируют под вакуумом, в результате получают 1,10 г (32%) имндаэолидннона в виде белого твердого вещества. Т„пл0 142 - 146°Со
111-ЯМР (300 МГц, CDC1-), дельта: 6,85 - 6,65 (мультиплет, 311); 5,4 (широким синглет, 111); 4,45-4,3 (мультиплет, 211); 3,8 (синглет, 311); 3,65 (мультиплет, 1Н); 3,2 (мультиплет, 1Н); 2,55 (широкий синглет, ЗН);
.
10
15
25
C,9HZ6N203
35
2,1 - 1,2 (мультиплет, 12Н), 20
13С-ЯМР (75,6 МГц, СВС13), дельта: 163,2; 163,44; 150,46; 150,43; 147,9; 131,7; 119,68; 119,63; 113,54; 113,4; 112,3; 76,24; 76,18; 62,86; 62,80; 62,76; 56,22; 47,61; 34,86; 28,80; 28,41; 25,37; 24,62; 23,42; 19,21 (25 линий)„
Некоторое дублирование вызвано отдаленными диастересмерами,
HKMS 330,1943 (мЪ, рассчитано для 30
330„1924 (Mf).
Рассчитано для Gig H#Nz°3 33,1924„ Пример 16. Альфа-К-метилами- но-3-(экзо-бицикло(3... lJoKT-2-ило- кси)-4-метоксибсняол ацетонитрил.
3-(Экзо-бициклоЈз., 2„ 1 окт-2-илок- си)-4-метоксибензальдегид (1,68 г, 6,46 ммоль) растворяют в 50 мл этанола и обрабатывают цианидом натрия (0,379 г, 7,75 ммоль) и хлоргидратом метиламина (0,519 г, 7,75 ммоль)„ Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, подщелачивают насьщенньп-i раствором NaHCOj и разбавляют 50 мл воды.. Водный слой экстрагируют 3x30 мл этил- ацетата Соединенные органические материалы промывают 2x30 мл воды и 2x30 мл соляного раствора, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концент- рируют под вакуумом, в результате получают 1,65 г (89,5%) аминонитрила в виде прозрачного оранжевого масла.
40
45
1Н-ЯМР (300 ИГц, CDC13), дельта: 7,05 - б ,75 (мультиплет, ЗН); 4,65 (широкий синглет, 1Н); 4,45 (мультиплет, III); 3,83 (синглет, ЗН); 2,55 (широкий синглет, ЗН); 2,3 (мультиплет, 1Н); 2,05 (мультиплет, 111); 1,8 - 1,3 (мультиплет, ЮН).
Пример 17„ 2-Метиламино-2- Јз-(экзо-бицпкло 3с2с { окт-2-илокси)- 4-метоксифеншЛэтиламин.
Раствор диизобутилалюминий гидрида (20,25 мЛо 1,5-молярного раствора в толуоле, 0,028 моль) в 200 мл сухого толуола охлаждают до -78°С и обрабатывают по каплям раствором амино- нитрила примера 16 (1,65 г, 5, 76 ммоль) в 25 мл толуола0 Добавление завершают через 15 ч и реакцию перемешивают при 2 чо Реакционную смесь
5
-78°C в течение
нагревают до О С и быстро охлаждают
5
5
0
0
0
5
при помоци 50 мл насыщенного раствора калий/натрии тартрата,, Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют 3x30 мл простого эфира, Соединенные органические материалы промывают 3x30 мл разбавленного раствора калий/ /натрий тартрата, 3x30 мл соляного раствора о Орга1гнческие материалы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 0,95 г (54,5%) диамина в виде прозрачного желтого масла о
1П-Я11Р (300 11Гц, CDC13), дельта: 6,9 - 6,75 (мультиплет, ЗН); 4,45 (мультиплет, 111); 3,8 (синглет, 311); 3,4 (мультиплет, 111); 2,85 (мультиплет, 2Н); 2,32 (синглет, ЗН,); 2,2 - 1,4 (мультинлет, 1211),
Пример 18„ 1-Метил-5- (эк- зо-бициклор, 2 Г окт-2-илокси)-4-мет- оксифенил -2-имидазолидинон 0
Арилдиамнн примера 17 (0,95 г, 3,14 ммоль) растворяют в 30 мл сухого тетрагидрофурана и обрабатывают Н,11-карбонилдиимидазолом (0,76 г„ 4,71 ммоль)о Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, 5 а затем разбавляют 30 мл воды и 30 мл этилацетатаи Водный слой отделяют и экстрагируют 2x20 мл этилацетата,, Соединенные органические материалы промывают 2x20 мл соляного раствора NaOH, 2x20 мл., 1 н. раствора НС1, 2x20 мл воды и 2x20 мл соляного раствора. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают белый
.шлам. В результате очистки при помощи титрования с 3x50 мл простого эфира получают 214 мл (20,6%) имидазолидиноiна в виде белого твердого вещества. Т.пл 145-147°CS
1Н-Ш1Р (300 МГц, CDC13), дельта: 6,9 - 6,7 (мультиплет, ЗН) ; 4,5 - 4,3 (мультиплет, 2Н),83 (сннглет, 311); 3,7 (мультиплет, 1Н); 3,24 (мультиплет, 1Н); 2,62 (сннглет, ЗН); 2,3 (мультиплет, 1Н); 2,05 (мультиплет, 1И); 1,8 - 1,3 (мультиплет, ЮН).
11K1IS 330.1962 (If).
Рассчитано для Н26Н20Ь 330о 1943,
Пример 19р Альфа-Н-метиламин- 3-(эндо-трициклоЈ3„ 3,1,, 13 7 дец-2-ил10
риалы сушат над KgCO, фильтруют и концентрируют под -вакуумом, в резуль тате получают 6,0 г ( 100%) адаман- тил изованшшндиамина в виде прозрач ного вязкого маслао
1Н-ЯМР (300 МГц, С1)С13), дельта: 6,9 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,4 (широкий сннглет, 1Н); 3,85 (синглет, ЗН); 3,35 (мультиплет, 111); 2,8 (мул типлет, 2Н); 2,1 (синглет, ЗН); 2,2 1,4 (мультиплет, 14Н}„
Пример 21. 1-Метил-5-Јз-(эн до-трииикло 3 о 3 о 1„1 jдец-2-илокси)оксь)-4-метоксибензол ацетонитрил„.... .3-(Эндо-трициклоСзо30101 7 дец-2- ,5 метоксифенил 2-имидазолидинон. илокси)-4-метоксифенилбензальдегидДиамин примера 20 (6,С г, 18,2ммоль)
(5,29 г, 18,5 ммоль) растворяют в 150 мл этанола и обрабатывают цианидом натрия (1,36 г, 27,74 ммоль) и
растворяют в 180 мл тетрагидрофурана и обрабатывают К,Н-карбонилдиимидазо лом, а затем перемешивают при комнат ной температуре в течение 24 ч„ Реак ционную смесь разбавляют 250 мл этил вого простого эфира и 200 мл воды, О ганичегкие материалы промывают 1x100 мл 0,5 н„ раствора NaOH, 1x100 0,5 н0 раствора НС1, 1x100 мл водой, сушат над сульфатом натрия, фильтрую и концентрируют под вакуумом„ Остато
25
хлоргидратом метиламина (1.83 г, 20 27,74 ммоль)„ В смесь добавляют 20 мл воды с тем, чтобы гомогенизировать реакционную смесь Смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре и разбавляют 300 мл этилового эфира, а затем промывают 3x100 мл воды0 Органические материалы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 5,28 г (88%) 30 аминонитрила в виде вязкого масла
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 7,0 - 6,75 (мультиплет, ЗН); 4,6 (широкий синглет, 1Н); А,35 (широкий сигнал, 111); 3,8 (синглет, ЗН); 2,5 35 (широкий синглет, ЗН); 2,3 - 1,4 (мультиплет, 1411)
Пример 20„ 2-Метиламино-2- 3-(эндо-трицилор03о 1 Р дец-2-шъ- окси)-4-метоксифеш1л |этилоМин0 40
Аминонитрил примера 19 (5,95 г, 18,25 ммоль) растворяют в 200 мл сухого толуола и добавляют в раствор при -78°С Дибал-1 (91,25 ммоль) в
Смесь переме270 мл сухого толуола шивают при -73 С в течение 4 ч„ Охлаждающую ванну убирают, а реакцию быстро прерывают добавлением по каплям 150 мл насыщенного раствора
растворяют в 180 мл тетрагидрофурана и обрабатывают К,Н-карбонилдиимидазо- лом, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч„ Реакционную смесь разбавляют 250 мл этилового простого эфира и 200 мл воды, Ор- ганичегкие материалы промывают 1x100 мл 0,5 н„ раствора NaOH, 1x100 мл 0,5 н0 раствора НС1, 1x100 мл водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом„ Остаток )
подвергают хроматографии на SiCL , используя смесь 50% этилацетата гек- сана в качестве элюентас Соответствующие фракции собирают и концентрируют под вакуумом, в результате получают 1,85 г (28%) адамантил имидазол- идинона в виде белого кристаллического вещества- Тспл,. 180,5-181°С„
1Н-ЯПР (300 МГц, CDC1S), дельта: 6,8 (широкий синглет, 2Н); 5,4 (широкий синглет, 1Н); 4,45 (мультиплет, 2Н); 3,82 (синглет, 31); 3,66 (мультиплет, 1Н); 3,18 (мультиплет, 1Н); 2,57 (синглет, ЗН); 2,4 - 1,5 (мультиплет, 14Н)„
HKMS 356,2115 (М+), рассчитано для 3 356С21000
Пример 22 о Ацетонитрил
СИ
альфа-Ы-этиламино-3-(бицикло 2о2„1J- гепт-2-илокси)-4-метоксибензола
3-(Бициклор0 20 Г}гепт-2-илокси)-4- метоксибензальдегиды примера 1 (2,3г.
ллг I t v n о. . n ri vj f .v- л.
тартрата натрия/калия. Смесь медленно 50 935 °ль) растворяют в 60 мл этано- нагревают до комнатной температурь, 5° ла обрабатьшают цианидом натрия и разбавляют при помощи 500 мл этил- ацетата. Слои разбавляют, а водный слой насыщают хлоридом натрия и экстрагируют 1x100 мл метиленхлорилас
55
эбрабатывают цианидом натрия (0,60 г, 12,2 ммоль) и хлоргидратом этшшмина (1,0 г, 12,2 ммоль) Раствор делают гомогенным с использованием 4 мл воды и перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре,, Реакционную смесь разбавляют 250 мл этилового простого эфира и 20 мл насыщенного раствора NaHCOjoOpraimСобранные органические материалы промывают 1x100 мл насыщенного раствора тартрата натрия/калия и 2x100 мл соляного растворао Органические мате
риалы сушат над KgCO, фильтруют и концентрируют под -вакуумом, в результате получают 6,0 г ( 100%) адаман- тил изованшшндиамина в виде прозрачного вязкого маслао
1Н-ЯМР (300 МГц, С1)С13), дельта: 6,9 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,4 (широкий сннглет, 1Н); 3,85 (синглет, ЗН); 3,35 (мультиплет, 111); 2,8 (мультиплет, 2Н); 2,1 (синглет, ЗН); 2,2 - 1,4 (мультиплет, 14Н}„
Пример 21. 1-Метил-5-Јз-(эн- до-трииикло 3 о 3 о 1„1 jдец-2-илокси)4-
.... метоксифенил 2-имидазолидинон. Диамин примера 20 (6,С г, 18,2ммоль)
метоксифенил 2-имидазолидинон. Диамин примера 20 (6,С г, 18,2ммоль)
5
0 0
5
0
растворяют в 180 мл тетрагидрофурана и обрабатывают К,Н-карбонилдиимидазо- лом, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч„ Реакционную смесь разбавляют 250 мл этилового простого эфира и 200 мл воды, Ор- ганичегкие материалы промывают 1x100 мл 0,5 н„ раствора NaOH, 1x100 мл 0,5 н0 раствора НС1, 1x100 мл водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом„ Остаток )
подвергают хроматографии на SiCL , используя смесь 50% этилацетата гек- сана в качестве элюентас Соответствующие фракции собирают и концентрируют под вакуумом, в результате получают 1,85 г (28%) адамантил имидазол- идинона в виде белого кристаллического вещества- Тспл,. 180,5-181°С„
1Н-ЯПР (300 МГц, CDC1S), дельта: 6,8 (широкий синглет, 2Н); 5,4 (широкий синглет, 1Н); 4,45 (мультиплет, 2Н); 3,82 (синглет, 31); 3,66 (мультиплет, 1Н); 3,18 (мультиплет, 1Н); 2,57 (синглет, ЗН); 2,4 - 1,5 (мультиплет, 14Н)„
HKMS 356,2115 (М+), рассчитано для 3 356С21000
Пример 22 о Ацетонитрил
СИ
альфа-Ы-этиламино-3-(бицикло 2о2„1J- гепт-2-илокси)-4-метоксибензола
935 °ль) растворяют в 60 мл этано- ла обрабатьшают цианидом натрия
эбрабатывают цианидом натрия (0,60 г, 12,2 ммоль) и хлоргидратом этшшмина (1,0 г, 12,2 ммоль) Раствор делают гомогенным с использованием 4 мл воды и перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре,, Реакционную смесь разбавляют 250 мл этилового простого эфира и 20 мл насыщенного раствора NaHCOjoOpraimческие материалы промывают 3x100 ш: воды, 3x100 мл соляного раствора, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 2,3 г (82%) этил- аминонитрила г, виде вязкого желтого масла„ Этот материал представляет собой смесь эндогэкзо изомеров в отно- шении 7:3, в химической связи просто- го бициклоалкилового эфира„
1Н-ЯМР (300 НГц, CDC13), дельта: 6,9 - 6,7 (мультитшет, ЗН); 4,6 (широкий синглет, 1Н); 4,55 (мультиплет, 7Н); 4,1 (мультнплет, ЗН); 3,7 (сип- глет, ЗН); 2,8 - 1,0 (мультиплет, 15Н)„
Пример 23 о 2-Этиламино-2- Јз-(бицикло 2 2„ Г гепт-2-илокси)-4- метоксифенил этиламини
Этиламинонитрил примера- 22 (2,3 г, 7,7 ммоль) растворяют в 70 мл сухого толуола и добавляют в раствор при -78°С Днбал-Г С88,5 ммоль) в 100 мл толуолао Смесь перемешивают в течг- ние 2 ч при -78°С и медленно нагревают до -40°С и реакцию быстро прекращают с использованием 60 мл насыщенного раствора калий/натрий тартрата0 Затем нагревают до комнатной темпе- ратуры и разбавляют 200 мл этилового простого эфира„ Слои разделяют и водный слой повторно экстрагируют 100 мл этилацетата„ Собранные органические чатериапы промывают 3x100 мл раствором калий/натрий тартрата, 2x100 мл воды, 3x100 мл соляного раствора, суыат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 1,9 г (81,2%) диамина в виде коричневого масла„ Это материал представляет собой смесь эндо:экзо изомеров в отношении 7:3 в химическм : связи простого бициклоалкилового эфира
11MCIP (300 МГц, CDClj), дельта: 6,85 - 0,7 (мультиплет, ЗН); 4,6 (мультиплет, 0,711); 4,2 (мультиплет, 0,ЗН); 3,8 (широкий синглет, ЗН); 3,6 (широкий синглет, 1H)j 3,5 (мульти- плет, 111); 2,8 (мультиллет, 2Н); 2,71,0 (мультиплет, 1511),,
Пример 24 о 1-Этил-5- 3-(би- цикло 2о201 гепт-2-илокси)-4-метокси- фенил1-2-имидазолидинон„
Этилидиамин примера 23 (1,8 г, 5,9 ммоль) растворяют в 20 мл сухого тетрагидрофурана, обрабатывают N,N- каобониддиимидазолом (1,4 г, 8,8 ммоль
и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смес разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 2x100 мл этилацетата0 Собранные органические материалы промывают 2x50 мл 0,5 HO раствора NaOH, 2x50 мл 0,5 н, раствора НС1, 1x50 мл воды и 2x50 мл соляного раствора,, Органические материалы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом Полученное в результате масло титруют простым эфиром, промывают простым эфиром и сушат под вакуумом, в результате получают 579 г, (29,7%) имндазолидинона в виде белого твердого веществао Этот материал представляет собой эндо:экзо смесь изомеров в отношении 7:3 в химической связи простого бициклоалкилового эфира Т„пл„ 149 - 153°CU
1Н-Ш1Р (300 МГЦ, CDC13), дельта: 6,8 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 5,4-5,1 (широкий синглет, 111); 4,55 (мультиплет, 1,7Н); 4,15 (мультиплет, 0,ЗН); 3,0 (синглет, 2,111); 3,77 (сииглет, 0,711); 3,6 (мультиплет, 111); 3,4 (мультиплет, 1Н); 3,2 (мультиплет, 1Н); 2,72 (мультнплет, 1Н); 2,54 (мультиплет, 0,711); 2,45 (мультиплет, 0,ЗН); 2,27 (мультиплет, 0,311); 2,23 (мультиплет, 0,711); 2,0 (мультиплет, 2Н); 1,8 - 1,1 (мульти.лет, 6Н); 0,98 (широкий триплет, ЗН, J 7 Гц)„
H1U1S 330,1951 (+) рассчитано для ci-)HZ6Nz°3 330,1943„
Пример 25о Ацетонилрил аль- фа-и-аллиламнно-3-(бициклор „2„ IjrenT 2-илокси)-4-метоксибензола„
3-( Бицикл о ,2„ 1 гепт-2-илокси)-2- метоксибензальдегиды примера 1 (2,3 г, 9,35 ммоль) растворяют в 60 мл этанола и обрабатывают цианидом натрия
(0,60 г, 12,2 ммоль), аллиламином (0,9 мл, 12,2 ммоль) и 1,02 мл концентрированного раствора НС1. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч, при комнатной температуре.Реакцию разбавляют 250мл этилового простого эфира и 20 мл насыщенного раствора NaHCO.j „ Органические материалы промывают 3x100 мл воды, 3x100 мл соляного раствора, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 2,7 г (92%) аллилцианоамина в виде вязкого желтого масла Этот материал представляет собой смесь эндо:экзо изомеров в отношении 7:3 в химической
связи простого бициклоалкилового эфира
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC15), дельта: 6,9 - 6,6 (мультиплет, ЗН) ; 5,75 , (мультиплет, 1Н); 5,18 (широкий дублет, 1Н, J 15 Гц); 5,07 (широкий дублет, 1Н, J 9 Гц); 4,6 (широкий синглет, 1Н); 4,5 (мультиплет, О,7Н); 4,07 (мультиплет, 0,ЗН); 3,7 (син- JQ глет, ЗН); 3,4 - 3,2 (мультиплет, 2Н); 2,6 - 1,0 (мультиплет, ЮН).
Пример 26„ 2-Аллиламино-2- L.3- (бицикло 2 «, 2 „ Л гепт-2-илокси)-4- метоксифеншЛэтиламиНоJ5
Аллиламинонитриловую смесь примера 25 (2,7 г, 8,6 ммоль) растворяют в 80 мл сухого толуола и по каплям при -78°С добавляют в раствор Дибал-Н (43 ммоль) в 110 мл сухого толуола 20 Реакцию перемешивают в течение 2 ч при -78°С, а затем медленно нагревают до -40°С, где ее медленно прекращают с использованием 70 мл насьщенного раствора натрий/калий тартрата Затем 25 реакцию нагревают до комнатной температуры и разбавляют 250 мл этилового простого эфирас Слои разделяют и водный слой снова экстрагируют 150 мл этилацетата Собранные органические JQ материалы промывают 3x50 мл натрий/ калий тартрата, 2X100 мл волы, ЗхЮСмл соляного раствора, сушат над сульфа- том натрия, фильтруют под вакуумом, в результата получают 2,4 г (88,3%) аллилдиамина в виде вязкого бледно- коричневого масла„ Этот материал представляет собой смесь э-ндо:экзо изомеров в отношении 7:3 в химической k связи простого бициклоалкилового эфи- .- ра.
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13), дельта: 6,85 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 5,8 (мультиплет, 1Н); 5,08 (широкий дублет, J 15 Гц); 5,01 (широкий дуб- лет, J - 9 Гц); 3,73 (синглет, ЗН); 3,5 (мультиплет, 1Н); 3,1 (мулъти- плет, 2Н); 2,75 (мультиплет, 2Н); 2,6 - 1,0 (мультиплет, ЮН).
, Пример 27 ь 1-Аллил-З- 50 Јз-(бицикло QZ о2 о Г гепт-2-илокси)-4- метоксифенил -2-имидазолидинон 0
Аллилдиаминовую смесь примера 26 (2,8 г, 7,8 ммоль) растворяют в 30 мл сухого тетрагидрофурана и обрабатыва- ют Ы,№-кар6онилдиимидазолом и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют
35
5
0 5 Q -
0
5
2x100 мл этилацетата0 Собранные органические материалы промывают 2x50 мл 0,5 н0 раствора NaOH, 2x50 мл 0,5 н, раствора НС1, 1x50 мл воды и 2x50 мл соляного раствора Органические материалы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом о Полученное в результате масло титруют простым эфиром, промывают простым эфиром и сушат под вакуумом, в результате получают 739 г (29,6%)
аллилимидазолидинона в виде белого твердого вещества. Этот материал представляет собой смесь эндо:экзо изомеров в отношении 7:3 в химической связи простого бициклоалкилового эфира 110 - 113°Сд
1Н-ЯМР (300 МГц, CDClg), дельта: 6,8 - 6,65 (мультиплет, ЗН); 5,6 (мультиплет, 1Н); 5,06 (широкий дублет, 1Н, J 9 Гц); 4,98 (широкий дублет, 1Н, J 15 Гц); 4,6 (мультиплет, 1,7Н); 4,1 (мультиплет, 1,ЗИ); 3,8 (синглет, ЗН); 3,7 (мультиплет, 1Н); 3,28 (мультиплет, 1Н); 3,1 (двойной дублет, 1Н, J 12 Гц, Гц); 2,57 (мультиплет, 0,7Н); 2,48 (мультиплет, 0,ЗН); 2,3 - 2,2 (мультиплет, 1Н); 2,1 - 1,1 (мультиплет, 8Н)
Г 42С1971 (+), рассчитано для
CZOH26NZ°3 342.1943,
Пример 28„ Ацетонитрил альфа-Н-фенилэтиламино-З-(бицикло Ј2 а2„1J гепт-2-илокси)-4-метоксибен- зола
Норборнилизованилин альдегид (2,3 г, 9,35 ммоль) растворяют в 60 мл этанола и обрабатывают цианидом натрия (0,60 г, 12,2 ммоль), фенэтилами- ном (11,5 мл, 12,2 ммоль) и 1,02 мл концентрированного раствора хлористоводородной кислоты Смесь разбавляют 250 мл этилового простого эфира и 20 мл насыщенного раствора NaHCO Органические материалы промывают 3x100 мл воды, 3x100 мл соляного раствора, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 3,6 г (л/100%) фенэтиламинонитрила в виде вязкого желтого масла Этот материал представляет собой смесь изомеров в отношении 7:3 в химической связи простого бицикло Г2 с 2„ 1J гепт-2-илового эфира
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 7,4 - 7,1 (мультиплет, 5Н); 6,9 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,65 (широкий
синглет, 1Н); 4,55 (мультиллет, 0,7.4) 4,1 (мультиплет, 0,ЗН); 3,78 (широктЧ синглет); 3,1 - 2,5 (мулътиплет, 511);
Фенэтиламйнонитриловую смесь при- мера 28 (3,6 г, 9,4 ммоль) растворяют в 90 мл сухого толуола и по каплям добавляют в раствор яри -78°С динзо- бутилалюминингидрида (4 7 ммоль) в 120 мл сухого толуола о Реакцию перемешивают 2 ч при -78°С и медленно нагревают до -40°С0 В этот момент ее медленно прекращают при помощи 70 мл насыщенного раствора калий/натрий тартратао Затем реакцию нагревают до комнатной температуры и разбавляют 250 мл этилового простого эфира. Слои разделяют и водный слой повторно экстрагируют 200 мл этиляцетитаи Собранные органические материалы промывают 3x50 мл раствора тартрата NaK, 2x100 мл воды, 3x100 мл соляного раствора, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 3,4 г (95%) феиэтилдиамина в виде бледно- коричневого вяэгого масла Этот материал представляет собой смесь эндо: :экзо изомеров в отношении 7:3 и химической связи простого бициклоалкило вого эфира
1Н-ЯНР (300 МГц, СШ Ц), дельта:
Пример 30„ 1-Фенилэтил-5- Гз-(бицикло 2о2о жси)-4- метоксифенил -2-имидазол Динон J
Фенэтилдиаминовую эндо:экзо смесь примера 29 (3,3 г, 8,7 ммоль) растворяют в 40 мл сухого тетрагидрофурана, обрабатывают Ы,Н-карбонилдиимидазолом и перемешивают при комнатной температуре 24 Чс Реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 2x100 мл этилацетата„ Собранные органические материалы промывают 2x50 мл 0,5 н„ раствора NaOH, 2x50 мл 0,5 н. раствора НС1, 1x50 мл воды и 2x5 мл соляного раствора Органические материалы сушат над сульфатом натрия,
фильтруют и концентрируют под ьакуумом Остаток подвергают мгновенной хроматографии (32 - 60 SiO, 50% этилацетат/ /гексан, 100% этилацетат), Соответствующие фракции концентрируют под вакуумом и титруют простым эфиром, в результате получают 337 мг (10,6%) фенэтияимидазолидинона в виде белого твердого вещества,, Этот материал представляют собой смесь эндо:энзо изомеров в отношении 7:3 в химической связи простого бициклоалкндового эфира, Т 1Ш0 151 - 154°С„
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 7,4 - 7,1 (мудьтиллет, 511); 6,9-6,7 (мультиллет, 311); 4,9 (широкий синглет, 11); 4,6 (мультиплет, 0,7Н); 4,45 (мультиплет, 111); 4,2 (мульти0 гшет, 0,ЗН); 3,83 (широкий синглет, 311); 3,7 (мультиплет, 2Н); 3,26 (мультиплет, 1Н); 3,1 - 2,5 (мультиплет, 41); 2,4 - 1,1 (мультиплет, 9Н) „
HIU1S 406.229 (М4), рассчитано для
5 CMHJON203 4060 2257.
Пример 31„ 3-(Индан-2-ил- окси)-4-метоксибензальдегид (2,25 г, 839 ммоль) превращают в аминонитрил (2,36 г, 91,3%) и соответствии с про0 цедурой примера 2„
П1-ЯМР (300 МГц, CUC13), дельта: 7,3 - 7,05 (мультиллет, 611); 6,85 (мультиллет, 1Н); 5,2 (мультиплет, III); 4,7 (широкий синглет, 1Н); 3,8
с (сннглет, 311); 3,45 (двойной дублет, 2Н, J 13 Гц, J 7 Гц); 3,25 (двойной дублет, 2Н, J 13Гц, J 3 Гц, 2,6 (синглет, ЗН)о
Пример 32„ 2-Метиламино-2-
Q (индан-2-илокси)-4-метоксифеншГ - этиламин„
Аминонитрил примера 31 (2,25 г, 7,3 ммоль) восстанавливают в соответ - ствии с процедурой из примера 3, что5 бы получить диамин (1,5 г, 65,5%) в виде прозрачного вязкого масла
1Н-ЛМР (300 МГц, CDC13), дельта; 7,3 - 7,1 (мультиплет, 4Н); 6,9 (мультиплет, ЗН); 5,25 (мультиплет, 1Н); 3,8 (синглет, ЗН); 3,5 (мультиплет, 111); 3,45 (двойной дублет, 2Н, J 13 Гц, J 7 Гц); 3,25 (двойной дублет, 2Н, J 13 Гц, J 3 Гц); 2,87 (мультиплет, 2Н); 2,4 (широкий синглет, ЗН)„
0
5
Пример ЗЗо 1-Метил-5- 3-(ин- дан-2-илокси)-4-метоксифеншЛ -2-имидазолидинон.
2i
Диамин примера 32 (1, 5С г, 4,8ммпль превращают в имидазолидинон (126 мг, 37 ммоль, 7,75%) в соответствии с процедурой примера 4„
1Н-ЯМР (300 МГц, CDClj), дельта: 7,3 - 7,2 (иультиплет, АН); 6,9 (мультиплет, ЗН); 5,3 - 5,2 (мулъти- плет, 1Н); 5,0 (широкий сннглет, 1Н);
4,54 (мультиплет, 1Н); 3,9 (синглет, ЗН); 3,78 (мультиплет, 1Н); 3,45 (двойной дублет, 2Н, J 13 Гц, J 7 Гц), 3,3 (мультиплет, 1Н); 3,25 (двойной дублет, 2Н, J 13Гц, J 7 Гц); 2,75 (синглет, ЗН)„
Пример 34 с 1 „ Ацетонитрил аль- фа-М-ме тиламино-3-(эк зо-трицикло Ј5,. 2 с 1 с О - дец-З-илокси) -4-метокси- бензол,
3-(Экзо-трицикло {З с 2 „ 1 о 02 |дец-8- илокси)-4-метоксибензальдегидный реагент (1,28 г, 4,47 ммоль) растворяют в 60 мл этанола и обрабатывают цианидом натрия (274 мг, 5,6 ммоль) и хлоргидратом метиламина (370 мг, 5,6 ммолъ)с В раствор добавляют 20 мл воды, чтобы сделать реакционную смесь однородной, и перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Затем разбав1653542
раствор при -78вС диизобутилалюминнй гидрида (29,75 ммоль) в виде раствора в 150 мл cvxoro толуола,; После завершения добавления реакцию перемешивают в течение 4 ч при -78°С, а затем прекращают при помощи 65 мл насыщенного раствора калий/натрий тартрата Реакцию медленно нагревают до комнатной температуры и разбавляют 500 мл этилового эфирао Органический слой отделяют, а оставшийся водный слой насыщают NaCl и экстрагируют 2x100 мл этилацетата Собранные органические материалы промывают 1x100 мл насыщенного раствора NaK тартрата, 1x100 мл соляного раствора, сушат над К2С03, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 1,8 г (92%), экзо-изомера диамина в виде желтого вязкого масла
10
20
1Н-Я11Р (300 Мгц, CDC13), дельта: 6,85 - 6,65 (мультиплет, ЗН); 4,15 (мультиплет, 1Н); 3,75 (синглет, 25 ЗН); 3,38 (мультиплет, 1Н); 2,8
(мультиплет, 2Н); 2,3 (синглет, ЗН); 2,4 - 0,8 (мультиплет, 14Н)0
35 „2 о. Эндо-изомер получают аналогичным образом из эндометиламинонит- ляют 250 мл простого эфира, промывают 30 рилового изомера примера 39 2x100 мл воды, 1x100 мл фосфатного Ш-ЯМР (300 МГц, CDClj), дельта: буфера при рН 7, 1x100 мл соляного раствора, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 1,13 г
36„ 1-Метил-5- 3-(эк(78%), метиламинонитрила в виде вязкого масла, о
1Н-ЯНР (300 МГц, ОТСЦ), дельта:
Следующее соединение получают аналогичным образом из соответствующего реагентао
34о 2„ Альфа-N-Meтиламино-3-(эндо- трициклоЈ5„2„ 10Ог 4Здецилокси)-4-мет- оксибензол ацетонитрил, выход 89,4%.
1Н-ЯНР (300 Мтц,-CDC13), дельта:
, „ Пример 35 „1 о 2-Метиламино-2- (экзо-трицикло 5.2.1.02 дец-6-илокси)-4-метоксифенилЗ этиламин.
Метиламинонитрил примера 34.1 (1,94 г, 5,95 ммоль) растворяют в 60 мл сухого толуола и добавляют в
7,0 - 6,8 (мультиплет, ЗН); 5,7 (мультиплет, 1Н); 3,9 (синглет, ЗН); 3,5 (мультиплет, 1Н); 3,0-1,0 (мульти- 35 плет, 19H)t
Пример . ,. .
зо-трициклоЈ5 „ 2 о 1 . Ог-вДдец-8-илокси) -4- метоксифенил -2-имидазолидинон 0
Диамин примера 3501 (1,8 г, 5,45 ммоль) растворяют в 125 мл тет- рагидрофурана и обрабатывают Н,Н-кар- бонилдиимидазолом, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 40 чс Реакцию разбавляют 300 мл 45 простого эфира и промывают 2x100 мл воды, 1x100 мл .0,05 н. раствора NaOH, 1x0,5 и раствором НС1, 1x100 мл воды и 1x100 мл соляного растворар Органические материалы сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом,. Остаток подвергают обработке на SiOЈ (32 - 64) с использованием смеси 50% этилацетат в гексане в качестве элюента Соответствующие фракции концентрируют под вакуумом, в результате получают 625 мг (32%) ими- дазолидинона (эндо-изомер) в виде белого твердого вещества, Т0пл. 168- 170°С„
50
35 „2 о. Эндо-изомер получают аналогичным образом из эндометиламинонит- 0 рилового изомера примера 39 Ш-ЯМР (300 МГц, CDClj), дельта:
36„ 1-Метил-5- 3-(эк0
7,0 - 6,8 (мультиплет, ЗН); 5,7 (мультиплет, 1Н); 3,9 (синглет, ЗН); 3,5 (мультиплет, 1Н); 3,0-1,0 (мульти- 5 плет, 19H)t
Пример . ,. .
зо-трициклоЈ5 „ 2 о 1 . Ог-вДдец-8-илокси) -4- метоксифенил -2-имидазолидинон 0
Диамин примера 3501 (1,8 г, 5,45 ммоль) растворяют в 125 мл тет- рагидрофурана и обрабатывают Н,Н-кар- бонилдиимидазолом, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 40 чс Реакцию разбавляют 300 мл 5 простого эфира и промывают 2x100 мл воды, 1x100 мл .0,05 н. раствора NaOH, 1x0,5 и раствором НС1, 1x100 мл воды и 1x100 мл соляного растворар Органические материалы сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом,. Остаток подвергают обработке на SiOЈ (32 - 64) с использованием смеси 50% этилацетат в гексане в качестве элюента Соответствующие фракции концентрируют под вакуумом, в результате получают 625 мг (32%) ими- дазолидинона (эндо-изомер) в виде белого твердого вещества, Т0пл. 168- 170°С„
0
/.э
Пример 370 Ацетонитрил аль- фа-М-метиламго о-3™(эндо-трицикло Ј5.2„ 1 о О 6J дец-4-илокси)-4-мет(Жси- бензол
Амннонитрил получают в соответствии с процедурой npjtMepa 34 из соответствующего трициклического иэовани- линовэго простого эфира, выход 95,4%„
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 7,0 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,7 (муль типлет, III); 4,65 (широкий синглет, 1Н); 3,37, 3,85 (синглет, ЗН); С 2- метоксилы); 2,5 (широкий синглет, ЗН) 2,2 - 8,5 (мультиплет, 14Н)„
Пример 38„ 2-Метиламино-2 3-(эндо-трицикло 5, 2 „ 1 иОг дец-4-ил- окси)-4-метоксифеншЛ этиламин 0
Следуя процедуре 1тримера 35, диамин получают из аминоШгтрила примера 37 о
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 6,8 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,75 (мультиплет, 111); 3,78 (синглет, III); 3,38 (мультиплет, 111); 2,8 (мультиплет, 2Н); 2,3 (синглет, ЗН); 2,4 - 0,9 (мультиплет, 14Н)„
Пример 390 1-Метил-5- з-(эн- до-трицикло 5.2.1.0 6Jreu-4-илокси - 4-петоксифен л -2-имшт;азолидинон „
Нмидазолидинон получают в соответствии с процедурой примера 36 из диамина примера 38, выход 7,2%„
Вычислено, %: С 70,76; Н 7,92; N 7,86,
C2|HlgM203.
Найдено, %: С 70,54; Н 7,92; N 7,97„
1Н-ЛМР (300 11Гц, CDC13), дельта: 6,85 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 5,15 (широкий синглет, 1Н); 4,4 (мультиплет, 1Н); 4,12 (мультиплет, 1Н); 3,81 (синглет, ЗН); 3,68 (мультиплет, 1Н); 3,22 (мультиплет, 1Н); 2,6 (синглет, ЗН); 2,3 - 0,8 (.,/льтштлет, 14Н).
HRMS 356 „2155 (М4) , рассчитано для C41HzeN203 35602100,
Изомерный трициклоалкиловый простой эфир получают по той не схеме из изомерного диамина из примера 40 с выходом 20,7%„ Т0пло 149-152°С0
1Н-Ш1Р (300 МГц, CDC13), дельта 6,9 - 6,8 (мультиплет, ЗН); 5,15 (широкий сннглет, 1Н); 4,65 (мультиплет, 1Н); 4,15 (мультиплет, III); 3,9 (синглет, ЗН); 3,75 (мультиплет, 1И); 3,25 (мультиплет, 1Н); 2,7
)S422b
(сннглет, 311); 2,8 - 1,0 (мультиплет, 14Н).
1LEMS 356.2120, .рассчитано для С2( 356,
Вычислено, %: С 70,76; Н 7,92;
N 7,86
0
C2,H2eN205.
На щено, %: С 70,72; Н 7,86; N 7,790
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCla), дельта: 6,8 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 5,75 (nnipoicmr синглет, III); 4,75 (мультиплет, .1Н); 4,42 (мультиплет, 1Н); 3,83 (синглет, ЗН); 3,72 (мультиплет, 5 1Н).; 3,28 (мультиплет, 1Н); 2,65
(синглет, 311); 2,3 - 0,9 (мультиплет, 14Н).
13С-ЯМР (75,4 МГц, CDC13), дельта: 163,2; 150,8; 147,8; 131,8; 120,0; 114,5; 112,4; 82,5; 62,8; 56,2; 47,6; 46,2; 40,4; 37,7; 31,8; 28„8; 28,5 (17 линии)о
Вычислено, %: С 70,75; II 7,91;
5 H 7,86о
Найдено, %: С 69,74; Н 7,93; N 7,48.
Предлагаемые соединения, имеющие формулу (1), являются ингибиторами не
зависимой от кальция c-AIIP фосфоди- эстеразы и полезны в качестве анти- депрессянтоВи Их активность в качестве ингибиторов независимо от кальция с-ЛИГ фосфодиэстеразы определяют методом Дэниса (Biochenia et Biophisia
5 Ac:ta 797, 1984, с„ 354 - 362, В этой процедуре не зависимую от кальция и ,заьисимую от кальция Лосфодиэстераэы (1РДЕ и ДРДЕ соответственно) полу- чают из коры головного мозга самок
0 крысы Спрэгью-Доулн сначала при
помоци гомогенизации ткани головного мозга и 20 мМ трис-HCl буфера, рН 7,5, содержацем также 1 мМ MgCla, 3 мМ 2- меркаптоэтанола и 0,1 мм ЗЭГТК (эти5 ленгликоль-бис-бета-аминоэтиловый - простой эфир N,H -тетрауксусной кислоты) о Гомогенат подвергают центрифугированию со скоростью 105000 х g в течение 60 мин и верхнюю жидкость,
0 содержащую ферменты, пропускают через колонну Сефадекс 1-200 с тем, чтобы отделить 1РДЕ от ДРДЕ„ Эти фосфоди- эстерази затем отдельно подвергают очистке при помощи хроматографии на
5 принципе сродства на колонне из кал- модулин-С ефарозы 0
Активность фосфодиэстеразы определяют с использованием 0,1 мл реакционной смеси, содержащей трис-HCl
буфер, рН 7,5 (5 ммоль), MgCl2 (0,5 ммоль и plQ CAMP (фирма Нью Инглэнд Июкпеа НЕТ-275). Окончательная концентрация CAMP равна 1,0 мМ (содержащим 400000 распадов в 1 мин (ЗН) САПР)с 10 мл растворителя или раствора ингибитора и 10 мл свежей 1РДЕ или ДРДЕ, или соответствующих ферментов после кипячения добавляют в 8 мл субстрата в трис-НС1/М§С12 буфере„ Реакционную смесь инкубируют в течение 8 мин при 37°С и помещают в ванну с горячей водой на 2 мин с тем, чтобы остановить гидролиз САМР0 Добавляют носитель 5 -AMP (0,5 мл 0,5 мМ 5 -AMP в 0,1 М Hepes N-2-окси этилпиперазин-Н - 2-этан-моно/сульфо- кислоты) - 0,1 М Nad буфере, рН 8,5) и содержимое пробирок для инкубирования помещают на колонны из геля сродства полиакриламид-боронат (БИО-РАД Аффи-Гель 601, Боронат)„ Непрореагирвавший (ЗН)-САИР элюируют из геля при помощи 7,5 мл 0,1 М Hepes - HaCl буфера, рн CAMP элюируют из геля при помощи 7,5 мл 0,1 М Hepes - NaCl буфера, рн 51- AMP продукт элюирую при помощи 7 мл 50 мМ эцетата натрия (буфера, рН 4,8)„ Порции в 1 мл последних элюатов анализируют в жидком счетчике сцинтилляций с целью определения содержания в них радиоактивной 5 -AMP.
Активность в качестве антидепрессанта соединений, являющихся предметом изобретения, определяют на примере отчаяния в поведении описанном Порсолтом и др. (Archс Int. Pharma- codyn 227, с0 327 - 336 (1977).
В соответствии с этой процедурой состояние депрессии вызывают у мышей заставляя их плавать в узком, содержащем воду, цилиндре, из которого лет выхода. Эта процедура включает введение мышам через рот испытуемое соединение, а затем (через 30 мин после инъекции) мышей помещают в стандартный стеклянный стакан емкостью 1 л, содержащий 800 мл воды, при 25°С0
Затем наблюдатель оценивает способность к движению (0 - подвижная, 1 - неподвижная) каждые 30 с в течение 5 мин, начиная после 2 мин пребывания мыши в воде. В качестве животных используют самцов мыши СР (Чарл Ривер) (10 мышей в каждом эксперименте) весом 20 - 25 г. Соединения
0
5
применяют в растворе (носителю), содержащем 0,9%-ный соляной раствор (90%), диметилсульфоокись (5%) и эмул 4 (5%)о Все препараты вводят в объеме 10 мл/кг о Пыши, обработанные носителем, в типичном случае получали оценку по плавлению 9, в то время как применение антидепрессанта снижало степень неподвижности, что приводило к уменьшению оценки по плаванию,,
Второй процедурой является метод Коэ и др. (Ic Pharmacol Ехр„ Therap, 226, 1983, сс 686 - 700, который содержит определение способности испытуемого препарата противодействовать гипотермии резерпина у мышей„ В соответствии с этой процедурой мышей помещают в комнату при окружающей температуре 20°С. Ныти находятся отдельно в пластиковых камерах с картонным дном, им вводят резерпин (1,0 мг/кг под коку) и содержат при 18-19°С в течение 18 ч„ Температуру в прямой кишке измеряют сразу же после того, как они получают соляной раствор или лекарственный препарат Затем снова измеряют температуру в прямой кишке, в общем случае через 1, 2 и 4 часа после второй инъекции. Полученное результаты представляют в виде среднего значения увеличения температуры, сниженной резерпином, которое выражали либо в проце нтах, либо в абсолютном увеличении. В общем случае мыши,предварительно обработанные резерпином, которым вводят носитель, имеют температуры в прямой киыке в среднем примерно 20 - 22°С 4 ч спуспя после вве- дения носителей. После обработкидеэип- рамином (10 мг/кг через рот), известным антидепрессантом, получают температуру в среднем примерно 30 - 33 С (увеличение примерно на 40 - 50%)„ Применение соединений формулы (1) приводит примерно такое же увеличение температуры в прямой кишке испытуемых мышей с
Соединения, получаемые по предлагаемому способу, эффективны в качестве антидепрессантов.
Для иллюстрации преимуществ соеди- fiemiu в таблице приведены данные активности как антидепрессактов двух соединений изобретения в сравнении с ролипрамом, структурно наиболее близким соединением (определены по методу Порсолта). Их рвотное действие определяют, применяя к собакам
0
5
5
0
5
Испытуемое соединение растворяют в этаноле в дояе 10 мг/мл и дозу разбавляют до конечного объема дистиллированной водой, содержание этанола в конечном растворе не превьшшет 10%. Раствор препарата применяют стоматическим способом в постоянной дозе 2 мл/кг веса тела, а затем осуществляют наблюдение за собаками, фиксируя рвоты„ Если рвоты имели место, то фиксировали запаздывание (время от введения инъекции до рвоты)„ Если приступов рвоты не было в течение 30 мин после применения препарата, то приме- няли более высокую дозу следующему животному Использовали начальную дозу 100 мг/кг на основании минимальной эффективной дозы ролилрама0
Ролипрам
1,78
МБД - минимальная эффективная доза о
Хотя антидепрессантная активность второго соединения ниже активности ролипрама, более высокая доза данного соединения, вызывающая рвоту, по сравнеюпо с соответствующей величиной для ролипрама свидетельствует о низкой токсичности и делает его боле полезным соединением
Формула изобретения
Способ получения производных 2-имидаэолидинона общей формулы I
-N.
0
JQj 20
25
30
35
40
где
R,
R2R5Сг-Си-полнциклоалкильная
группа;
метил;
Cj-Cy-алкил, .-алкенил
чили фенэтил; водород, С1 -С,-алкнл, С,-С -алканоил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы II
к2о
161 NHR4
KHR3
где Rf - Г имеют указанные значения,- подвергают циклизации в присутствии Н,Н-карбонилдинмидазола в инертном относительно реакции растворителе при 20 - 30°С с выделением целевого продукта или, в случае необходимости, соединение обцей формулы I, где R. - водород, подвергают алкилированию или ацилированию.
