Лчобретение относится к способу получения нопой кристаллической формы моногидрата гидрохлорида цефа- лексина - 7-(В-2 -амиио-2-фенилацета- мидо)-3-метил-3-дефем-4-карбоновой кислоты, являющегося эффективным антибактериальным средством.
Полью изобретения является получение новой кристаллической формы цефалоспоринового антибиотика, обладающего повьгагенной растворимостью в водной среде с образованием раство- воров с высоким осмотическим давлением,
Пример I. Этанольный соль- ват гидрохлорида цефалексина.
Моногидрат цефалексина (100 г) суспендируют в 300 мл абсолютного этанола. Суспензию перемешивают при 25 (, одновременно через суспензию барботируют хлористый водород до тех пор, пока все частицы не перейдут в раствор. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч, а затем охлаждают до О С и перемешивают еще в течение 2 ч. Кристаллический продукт собирают при помощи фильтрации и промывают с использованием 200 мл смеси этанол/этилацетат 1:1 (по объему), а затем 200 мл этилаце- тата. Продукт идентифиЦируют как эта нольный сольват гидрохлорида цефалексина. Выход 53 г ЯМР (П,0): 61,2 (триплет, ЗН);(2,02 (синглет, 1Н); и 3,23 (квартет 2Н); 53,63 (квартет, 2Н); ,0 (дублет, 1Н); 55,3 (синглет, IH); S 5,61 (дублет, 1Н); 57,59 (синглет, 5Н).
Дифракцию порошка в рентгеновских лучах осуществляют при помощи диф- рактометра, имеющего трубку-мишень и меди с удаленным никелем в диапазоне 1,5405 Л.
Пример 2, Моногидрат гидрохлорида цефалексина,
В перемешиваемую суспензию 45 кг моногидрата цефалексина в 168 л. абсолютного этанола порциями добавляют в течение 30 мин 5,7 кг хлористого водорода. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 30 мин, а затем охлаждают до 10°С и перемешивают еще в течение 2 ч. Кристаллический осадок, который при этом образуется, собирают фильтрацией и промывают при помощи 24 л смеси этанол/ /гексан 1:1, а затем 22 л гексана, Фильтровальная лепешка является эта- нольным сольватом гидрохлорида цефалексина (ям согласуется с ЯМР по примеру 1,
Вычислено, %: С 50,29; Н 5,63; N 9,77; S 7,46; С1 8,25;
С„ Н„ N,0,SHC1
CH CHjOH
Найдено, %: С 50,03; Н 5,45; N 9,84; S 7,35; С1 8,37.
Фильтровальную лепешку этанольного сольвата, полученную выше, выдерживают в течение -2 нед в атмосфере воз- ,духа при относительной влажности -35% и температуре - 25-30 0, в результате чего получают 31,76 кг моногидрата гидрохлорида цефалексина.
ЯМР (DjO): 2,06 (синглет, ЗН); ,30 (квартет, 2Н); S5,0 (дублет, Ж); 55,32 (синглет, 1Н); 65,68 (дублет, 1Н); б 7,6I (синглет, 5H.
ИК (КВг) 3290; 3120; 1760; 1710; 1680; 1560; 1490.
Водный анализ по Карлу Фишеру: 4,48% ( согласуется с присутствием примерно одного моля воды. Остаточный этанол содержится в количе- стве 0,6Я%.
Вычислено, %: С 47,82; Н 5,02; N 10,46; S 7.98; С1 8,82;
С„ Н„ N, -HCl Н,0. Найдено, %: С 48,03; Н 4,82; N 10,27; S 7,87; С1 8,90.
Соединение имеет следующую дифракционную решетку при исследовании по- ;рошка в рентгеновских лучах трубки- мишени из меди с удаленным никелем в диапазоне 1,5418 Л:
40
45
50
55
Дифференциальный термический анализ показал, что это соединение имеет большую и широкую эндотерму при 109 С, которая указывает на удаление летучих материалов, и зкзотерму с острым экстремумом при , которая указывает на разложение соедине НИН. Термический гравиметрический. анализ указал на потерю веса, которая начинается при 63 с и достигает 5,7 вес.% при . При 150°С начинается еще одно снижение веса и: продолжается, вплоть до окончания разложения.
Пример 3. Влияние влажности на скорость образования целевого продукта.
Воздействие влажности на скорость превращения этанольного сапьвата гидрохлорида цефалексина в могогид- рат гидрохлорида цефалексина исследуют при помощи анализа дифракционной решетки в рентгеновских лучах проб этанольного сольвата после хранения при 25 С в камерах с различной
-
to
15
20
25
30
35
40
45
50
8074
относительной влажностью. Превраще- лие зтанольного сольвата в моногидрат наступает, если зафиксировано исчезновение максимума в рентгеновс-
) ких лучах, имеющего величину d примерно 7,34 А. Результаты исследования (при 25 С) приведе1п 1 в табл..
Пробу этанольного сольвата, выдержанную при относительной влажности 70%, можно полностью.растворить в течение 24 ч.
Пример 4. Изучение стабильности моногидрата гидрохлорида цефа- лексика.
Пробу моногидрата гидрохлорида цефалексина примера 2 подвеграют анализу с использованием жидкостной хроматографии высокого давления, При этом установлено, что проба содержит 84,6% цефалексина (это эквивалентно чистоте примерно 99,2% для моногидрата гидрохлорида цефалексина, осталь-. ное по существу составляет этанол). Пробы этого материала хранят при различных температурах в течение продолжительного промежутка времени, периодически подвергают анализу при помоп1И. жидкостной хроматографии (HPLC) и титрования Карла Фишера (KFJ. Результаты исследования приведены в табл.2.
Пример 5. Метанольный соль- ват гидрохлорида цефалексина.
Безводный метанол (100 мл) охлаяг- дают до и обрабатывают газообразным хлористым водородом (8 г) . Затем при комнатной температуре добавляют моногидрат цефалексина (35,2 г). Сначала образуется раствор моногидрата цефалексина, а затем в течение 15 мин образуется ЛИПКИУ шлам целевого соединения. Выход 18,0 г.
Дифракционная структура материала в рентгеновских лучах, полученная в присутствии маточного раствора с использованием камеры Дебая-Шеррера 114,6 мм и медной трубки-мишени с удаленным никелем в диапазоне 1,5418 А в герметически закрытой стеклянной копиллярной трубке приведена ниже:
Интервал, А
/Относительная интенсивность I/I.
13.97
1.00
7. 10
.49
Пример 6, Моногидрат гидрохлорида цефалексина.
Газообразный хлористый водород (7,0 г) растворяют в метаноле (100 MnJ
при коьшатной температуре. Метанол является безводным (Анализ Карла Оишера) показал содержание воды менее 0,12 вес.%). Затем моногидрат цефалексина в твердом виде (35,2 г) добавляют в реакционную смесь. Наблюдают процесс растворения. Процесс кристаллизации метанольного сольвата гидрохлорида цефалексина начинается в течение 15 мин после затравки моногидратом гидрохлорида цефалексина. Тепло, которое выделяется в процессе кристаллизации, приводит к подъему температуры от 22 до . Смесв вьщерживают в течение 3 ч при коьг- натной температуре, а затем продукт выделяют фильтрацией и промывают холодным метанолом. ЯМР показывает начало образования метанольного соль- вата.
Метанольный сольват, полученный выше, в течение трех дней находится
в контакте с атмосферным воздухом, имеющим относительную влажность примерно 35% при 28°С, в результате чего получают 18,1 г кристаллического моногидрата гидрохлорида цефалексина,
имеющего ЯМР и ИК-спектры, идентичные ЯМР- и НК-спектрам примера 2.
Пример 7. Изопропанолат гидрохлорида цефалексина.
Приготавливают шлам из дисольвата
диметилформамида цефалексина (300 г) в изопропаноле (2,215 л), который охлаждают до . Концентрированную хлористоводородную кислоту (190 мп) быстро по каплям добавляют в реакционную смесь при 13 - 17°С. По завершении добавления образуется желтый раствор, который нагревают до 20 С и медленно перемешивают. Изопропанольный сольпат гидрохлорида цефа- лексина кристаллизуется в виде липкого шлама, который перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, обрабатывают гексаном, добавляют 200 мл изопропаиола, а затем перемешивают еще в течение 3 ч при комнатной температуре, охлаждают и фильтруют. Далее продукт промывают смесью изопропанол/гексан 1 :1 (2 х. хЮО мл). Выход г.
Дифракционная структура в рентгеновских лучах, полученная для этого материала с использованием камеры Дебая-Шеррера и медной трубки-мишени с удвоенным никелем в диапазоне 1,5418 А, приведена ниже:
10
15
Пример 8. Моногидрат гидрохлорида цефалексина.
Продукт изопропанолата (35 г)
примера 7 помещают в сушилку кипящего слоя, выпускаемую под торговым названием Лэб-Лайн, и увлажняют при 24 - . Спустя 18,5 ч при помощи ЯМР-исследования конечного
продукта установлено, что исходного изопропанолата превратилось в кристаллический моногидрат гидрохлорида . Пример 9. н-Пропаноловый
сольват гидрохлорида цефалекси - на.
Приготавливают шлам моногидрата цефалексина (35,2 г) в безводном н-пропаноле (150 мл), охлаждают до
, и шлам обрабатывают газообразным хлористым водородом (6,1 г). В образованный таким образом раствор вводят затравку сольвата изопропанолата, полученного по примеру 7, Затем добавляют н-пропанол (50 мл) и реакционную смесь перемешивают при кймнатной температуре в течение еще 3 ч, при этом искомый н-пропаноловый сольват криссталлизуется в виде шлама. Затем шлам охлаждают в течение 2 ч и вьщеляют целевое соединение. Выход 39,1- г. При помощи ЯМР-спектро- скопии установлено, что этим матери лом является сольват н-пропанолата.
Дифракционная решетка в рентгеновских лучах, полученная так же, как для метанолата, приведена ниже:
Стеариновая
кислота12,6
Стеарат магния 6,3 Приведенные выше ингредиенты смшивают, как в примере 11, и полученую смесь прессуют в таблетки. Пример 13. Моногидрат гидрохлорида цефалекси- на (пример 2), мг 617,7 Повидон, мг 12,6 Крахмал, мг 26,0 Стеариновая кислота, мг 12,6 Стеарат магния , мг 6,3 Ингредиенты смешивают по примеру 1 1 . Полученные в результате таблетки покрывают оксипропилметилцелл лозой для использования в качестве антибактериальной фармацевтической композиции для быстрого высвобождения.
Пример 14. Композиция в ви де капсулы.
Моногидрат гидрохлорида цефалек- сина, мг450
Повидон, мг 10 Стеарат магния, мг 5 Ингредиенты тщательно перемешива и полученной смесью заполняют продоговатые желатиновые капс улы.
Моногидрат гидрохлорида цефалек- сина в форме кристаллов, являющийся предметом изобретения, используется в качестве активного при осмотическ .применении антибактериального агента в виде таблеток н капсул.
Такие фармацевтические композиции, содержащие от -10 до 98 вес.% активного ингредиента, например от 200 до мг активного ингреди
ента, могут быть применены для лечения человека и профилактики бактериальных инфекций в одинарной или нескольких дозах в день,
Количество моногидрата гидрохлорида цефалексина, которое является антибактериально эффективным, изме- :няется от I до мг/кг веса животного. Несмотря на то, что моногидрат гидрохлорида цефалексина имеет профиль активности, весьма напоминающий профиль активности моногидрата цефалексина, первый является бо лее предпочтительным, так как содержится в крови в более высоких концентрациях и действие его начинается гораздо быстрее по сравнению с моногидратом цефалексина, что объясняется высокой растворимостью гидрохлорида. Таким образом, соединение настоящего изобретения обладает высокой зффективностью в виде таблеток с бы- стрьм высвобождением активного ингре диента.
Таблица 1
45
Примечание: - означает,
что показания не были сняты.
