см
Изобретение относится j классу новых сульфонамидных производных, в частности к способу получения алкил- сульфонамидофенилалкнпаминов, обла- дакяцих антиаритмическими свойствами.
Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих антиаритмической активностью.
Соединения, полу шиные по предложенному способу, имеют следующую формулу 1:
/-Л /
RS02HN (CH2)n-C-N:
R,
где R - метилу
R,-R, - водород;
R. - С,-С4-алкил;.
С,-Са-алкил;
п 2-4.
Превращение аминофенильного про- межуточного продукта в соответствую- 1ЦИЙ алкилсульфонамидозамещенный фе нилалкиламин осуществляют в соответствии с известными методиками.Предйо- чтительно аминофенильное производное вводят в реакцию с алкилсульфонилга- лоидом в присутствии органического растворителя и подходящего основа-; ния - акцептора кислоты. Типичными органическими растворителями являютс хлороформ, метиленхлорид, ДМФ, бен- ЭОЛ, толуол и другие подобные апро- тонные растворители. Подходящие основания включают триэтиламин и такие неорганические основания, как бикар- бонат натрия или карбонат калия. При использовании пиридина в качестве растворителя, что является предпочтительным, нет необходимости в добавлении акцептора кислоты. Обычно реак- ция практически заверщается через 1-72 ч при проведении ее в интервале температур от О до 150 С.
Полученный продукт может быть выделен с помощью стандартных методик. Обычные летучие продукты отгоняют при пониженном давлении, а остаток перемешивают в воде. Полученную в результате пасту подщелачивают основанием, например гндроксидом аммония, до рН в интервале 8-10. Продукт может быть легко вьделен экстракцией водного щелочного раствора с помощью подходящего не смешивающегося с водой
fO
5
0
5 5 0 5
0
растворителя, такого как этнлацетат или хлороформ, и выпариванием растворителя из зкстракта. Вьщеленный продукт может быть подвергнут дальнейшей очистке, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией или кристаллизацией в соответствии со стандартными методиками.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот обычно получают при взаимодействии вторичного или третичного амина с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно объединяют в традиционном растворителе, таком как диэтило- вый эфир или бензол, и соль, как правило, осаждается из раствора в течение времени от 1 ч до 10 дней и может быть выделена фильтрованием.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Н-{;4- 4-(Этилгеп- тиламино)бутнл фенил -метансульфон- амид этандитиоат.
А. N-Этил-К-гептнл-4-нитробензол- бутанамид.
В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную загрузочной воронкой и осушающей трубкой с сульфатом кальция, загружают 8,0 г (0,03 моль) 4-(4-нитрофенил)-масляной кислоты в 180 vffl четыреххлористого углерода. К этому раствору при перемешивании прибавляют 16,5 мл (0,19 моль) окса- лилхлорида по каплям. Удаляют загрузочную воронку и к колбе присоединяют конденсатор. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают и выпаривают избыток оксалилхлорида при пониженном давлении. Прибавляют примерно 100 мл сухого этилового эфира к раствору, который затем охлаждают на льду. К охлажденному раствору прибавляют 16,3 г (0,115 моль).этилгептиланина, растворенного примерно в 60 мл диэти- лового эфира. Полученную реакционную смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре н разбавляют смесью воды и диэтилового эфира. Отделяют водную фазу и экстрагируют ее три раза диэтиловым эфиром. Объединяют органические экстракты, промывают водой, соляной кислотой, водой (дважды), 10%-ным водным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия. Отделяют органическую фазу, сушат над безводным
сульфатом натрия и вьтаривают досуха при пониженном давлении. Получают 12,8А7 г N-этил-N-гeптил-4-нитpoфe- нил-бензолбутанамида в виде масла.
В.Л-Этил-Ы-гептил-4-нитробензол- бутяламиний оксалат.
В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную осушающей трубкой со стеклошерстью, термометром и загрузочной воронкой, загружают 114 нп (0,114 моль) диборана в ТГФ (Алдрич Кемикал). К этому раствору прибавляют раствор 12,847 г (0,038 моль) Ы-этил-М-гептил-4-нитробензолбутан- амида в 50 кп ТГФ, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 30°С
с помощью наружной водяной бани. Реакционную смесь перемешивают всю ночь N при комнатной температуре и охлажда- 20 ют на льду. К охлажденному раствору прибавляют достаточное количество 2н. соляной кислоты для разложения избытка диборана и концентрируют реакционную смесь при повышенном давлении. 25 Полученный осадок объединяют со 150 ил 2н. соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником примерно 30 мин. Полученную в результате смесь охлаждают и подщелачивают 5 н. гид- ЗО роксидом натрия. П1елочной раствор экстрагируют три раза диэтиловым эфиром, органические экстракты объединяют и промывают два раза водой, два раза 2н, серной кислотой, четьфе раза (Родой, один раз 5 н. гидроксидом натрия и один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и вьтаривают досуха при пониженном 40 давлении, получают 2,33 г материала, который отбрасьгеают. Подщелачивают сернокислотные экстракты 5 н. гидроксидом иатрия и три раза экстрагируют диэтиловым эфиром. Полученную в ре- 5 зультате органическую фазу промьшают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия, получают после выпаривания при
%: С 61,44; 8,35;
35
Вычислено, 6,82.
С„Н„Ы Об
Найдено, %: С 61,67-, Н 8,48; N 6,98.
C.4-Амино-К-этил-Н-гептилбензол- бутанамин.
Превращают в свободное основание 4,4 г Ы-этил-Ы-гептил-4-нитробензол- бутиламиний оксалата, полученного выше, с помощью гидроксида аммония. Экстрагируют водный раствор диэтиловым эфиром, органическую фазу концентрируют в вакууме и получают 3,466 г свободного основания, которое растворяют в 95 мл этанола и гидрируют при комнатной температуре в течение 30 мин Б присутствии 1 г 5%-ного палладия на угле. Наблюдают поглощение 100Z водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит и вьтаривают фильтрат досуха при пониженном давлении, получают 3,114 г 4-aминo-N-этил-N-гeптил- бензолбутанамина. Дополнительные количества этого материала получают ло приведенной выше общей методике.
D.В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром, загрузочной воронкой и осушаютей трубкой с сульфатом кальция, загружают 4,292 г (0,015 моль) 4-акино- -N-гептилбензолбутанамина и 50 мл
пониженном давлении 10,547 г материа- go пиридина. Реакционную смесь охлаждала, имеющего два пятна на тонкослой- ют примерно до 10 С и прибавляют по ной хроматограмме. Этот материал рас- каплям 1,5 мл (0,019 моль) метансуль- творяют в 60 мл уксусного ангидрида фонилхлорида. Смесь перемешивают всю и прибавляют 10 капель уксусной кис- ночь при комнатной температуре и вы- лоты. Реакционную смесь 1,5 ч кипятят gg паривают при пониженном давлении. Остаток объединяют с водой и устанавливают рН полученной суспензии 5,5- 9,5 с помощью концентрированного гидс обратным холодильником, охлаждают и медленно выливают в 500 мл смеси вода-лед. Смесь вьтаривают в вакууме и остаток растворяют в воде, подщелароксида аммония. Подщелоченную смесь
N 0 5 О 0 5
чивают 5 н. гидрокглшом натрия. Смесь три раза экстрагируют лиэтилопым эфиром и объединяют полученные органические экстракты, rIpo ывaют их водой и насьпценным растиором слориаа нлт- рия, сушат и концентрируют, получают 10,334 г К-этил-Н-гептил-4-нитробеи- золбутанамина в виде масла. Этот ма-
териал растворяют в этилацетлте и
объединяют с 2,92 г щавелевой кислоты, растворенными в этилаЦетате. Твердый осадок отфильтровывают и пе- рекристаллизовывают мл эт1ш5 ацетата, получают 8,963 г Ы-этил-Ы- -гептил-4-нитробензолбутиламиний ок- салата. Т.пл. 115-117 с.
%: С 61,44; 8,35;
5
Вычислено, 6,82.
С„Н„Ы Об
Найдено, %: С 61,67-, Н 8,48; N 6,98.
C.4-Амино-К-этил-Н-гептилбензол- бутанамин.
Превращают в свободное основание 4,4 г Ы-этил-Ы-гептил-4-нитробензол- бутиламиний оксалата, полученного выше, с помощью гидроксида аммония. Экстрагируют водный раствор диэтиловым эфиром, органическую фазу концентрируют в вакууме и получают 3,466 г свободного основания, которое растворяют в 95 мл этанола и гидрируют при комнатной температуре в течение 30 мин Б присутствии 1 г 5%-ного палладия на угле. Наблюдают поглощение 100Z водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит и вьтаривают фильтрат досуха при пониженном давлении, получают 3,114 г 4-aминo-N-этил-N-гeптил- бензолбутанамина. Дополнительные количества этого материала получают ло приведенной выше общей методике.
D.В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром, загрузочной воронкой и осушаютей трубкой с сульфатом кальция, загружают 4,292 г (0,015 моль) 4-акино- -N-гептилбензолбутанамина и 50 мл
роксида аммония. Подщелоченную смесь
четыре раза экстрагируют хлороформом и объединяют органические экстракты, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и выпаривают досуха при noHiraeHHOM давлении, получают 5,916 г материала, содержащего (этил- гептиламино)бутил фенилJ-метансуль- фонамида в виде млела. Тонкослойная хроматография материала указывает на отсутствие исходного материала.
Очшдают 5,916 г полученного вьппе материала, применяя высокоэффективную жидкостную хроматографию. Градиентным растворителем является метилен- хлорид,- до 2,5% метанола (метиленхло- рид), 1%-ный гидроксид аммония. Объединяют фракции 26-32 и выпаривают из них растворитель, получают 4,069 г материала. Этот материал растворяют в этилацетате и прибавляют туда 1 г (0,012 моль) щавелевой кислоты, растворенной в этилацетате. Отф1шьтровы- вают твердый осадок и перекристалли- зовывают его из этилацетата, получают 3,8Д5 г продукта, т.гш. 118-122 с. Этот материал перекристаллизовывают из смеси этилацетат-метанол, получают 3,667 г (этилгептиламино)бу- тил фенил -метансульфонамид этанди- тиоата, т.пл. 120-122°С.
Вычислено, %: С 57,62; Н 8,35 ; N 6,11; S 6,99.
с.Нзв н о.з
Найдено, %: С 57,71,- Н 8,22; N 5,92; S 6,92.
П р и м е р 2. К-((этилгеп- тиламино)пентил фенилJ-метансульфон- амид-2-окси-1,2,3-пропантрикарбок- силат.
А. 4-Нитростирол.
Трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл снабжают термометром и устройством для отгонки пара. В колбу загружают 12,5 г (0,054 MOhb) А-нит- рофеметилбромида, 75 мл (0,565 моль) триэтаноламина и 50 мл воды. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и дают возможность медленно отгоняться парам. Прибавляют примерно 100 мг гидрохинона к собранному дистиллату, чтобы предотвратить полимеризацию. Дистиллат три разя экстрагирунгг диэтиловым эфиром и объединенные органические фазы промывают водой, 1 Н. соляной кислотой, водой и насьпценным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и вьшари-
5 0
вают досуха при пониженном давлен1ш, получают 7,193 г 4-нитростирола в виде масла, которое твердеет при охлаждении.
В. N-Aцeтил-4-нитpoбeнзoлбyтaнoвaя кислота, этиловый эфир.
К 65 мл абсолютного этанола в атмосфере азота прибавляют 700 мг металлического натрия при перемешивании
в четьфехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную термометром, конденсатором и осушающей трубкой с сульфатом кальция. Смесь нагревают примерно до 70°С для полного растворения металлического натрия, после чего охлаждают до комнатной температуры. В смесь загружают 19,5 г (0,091 моль) этилацетоацетата и 14,1 (0,095 моль) 4-нитростирола. Реакционную смесь кипятят .примерно 6 ч с обратным холодильником и всю ночь перемешивают при комнатной температуре. Смесь выпивают в 1 л воды, содержащей 4 МП концентрированной соляной кислоты. Водный раствор три раза экстрагируют диэтиловым эфиром, объединяют органические экстракты, дважды промывают их водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и вьтаривают досуха при пониженном давлении, получают 26,101 г продукта в виде масла. Масло
5 растворяют в 100 мл диэтилового эфира и охлаждают примерно при О С в течение 60 ч. Отфильтровьгаают незначительное количество твердого продукта и концентрируют фильтрат в вакууме,
0 получают 22,3 г N-aцeтил-4-нитpoбeн- золбутановой кислоты в виде сложного этилового эфира (масло) в чистом виде.
5
0
С. 5-(4-Нитрофе«ил)-2-пентанон.
Загружают смесь 22,3 г (0,080 моль) сложного эфира К-ацетил-4-нитробен- золбутановой кислоты и 500 мп ТГФ в 250 мл 6 Н. соляной кислоты и всю ночь кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают h выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и экстрагируют три раза диэтиловым эфиром. Отделяют органические экстракты, дважды промывают 1 г гидроксида натрия, три раза водой и один раз насьпценным раствором хлорида натрия. Органический.
раствор сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перегоняют для удаления -хлорбутанола. Остаток от этой перегонки снова перегоняют на 6--ДКЗЙМОВОЙ Vigreaux колонке с рубашкой и 2-я фракция - 5-(А-нитрофенил)- -2-пентанон (6,681 г).
D. N-Этил-N-мeтил-4-нитpoбeнзaп- бутанамин,
В круглодонную колбу емкостью 300 мл, снабженную осушающей трубкой с сульфатом кальция, загружают 6,681 г
10
органические экстракаы, промывают водой, 2 н. соляной кислотой, дважды водой и наконец насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давтении, получают 7,723 г N-этнл- -N- 1-метил-А-(4-нитрофен11п)бутил - гептанамида в виде масла,
F. N-ЭтIm-N-гeптил-L-мeт tп- -пит- робензолбутанамин.
Трехгорлую круглодониую колбу емкостью 500 МП снабжают конденсатором
(0,0322 моль) 5-(4-нитрофенил)-2-пен- 15 и осушающей трубкой со стеклошерстью.
органические экстракаы, промывают водой, 2 н. соляной кислотой, дважды водой и наконец насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давтении, получают 7,723 г N-этнл- -N- 1-метил-А-(4-нитрофен11п)бутил - гептанамида в виде масла,
F. N-ЭтIm-N-гeптил-L-мeт tп- -пит- робензолбутанамин.
Трехгорлую круглодониую колбу емкостью 500 МП снабжают конденсатором
Изобретение касается замещенных аминов, в частности получения метил- сульфонамидофенилалкиламинов общей цевтически приемлемых солей, обладающих антиаритмкческой активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Их синтез ведут обработкой соответствующего амина метил- сульфонилгалогенидом с последующим вьщелением или превращением в необходимую соль целевого продукта. Новые вещества увеличивают длительность потенциального действия при 95Х-ной реполяризации дозы 10 М на 19-31%. Токсичность LDyt, 569 мг/кг против 270 мг/хг для зтандитиоата. 1 табл. § со
танона в 100 мл метанола. В эту смесь загружают 13,2 г (0,161 моль) солянокислого этиламина и 2,03 г (0,0322 моль) цианборгидрида натрия. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 72 ч и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Отгоняют летучие при пониженном давлении и прибавляют к остатку 300 мл воды. Смесь дважды экстраг ируют диэтиловым эфиром и промывают органическую фазу водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над безводньм сульфатом натрия и вьтари- вают досуха. Этот материал отбрасывают. Водную фазу подщелачивают 5 н. гидроксидом натрия и три раза экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединяют органические экстракты, промывают внасьшхенным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получают 6,838 г Н-этил-К-метил-4- -нитробензолбутанамина.
Е. Н-Этил-Н-L мeтил-4-(4-нитpo- фeнил)бyтил -гeптaнaмид.
В Трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную термомет
ром и загрузочной воронкой, загружа- .г сутствии 0,74 г 57-го палладия на
ют 7,65 г карбоната натрия и 70 мл воды. К этой смеси прибавляют 6,8 г (О, 029 моль) Ы-этил-Н-метш1-4-нитро- бензолбутанамина и 70 мл ацетона. Полученную смесь охлаждают до температуры немного ниже 25 С и прибавляют 4,5 мл (0,029 моль) гептаноилхлорида и 70 МП ацетона, поддерживая температуру смеси 20-25 0. Суспензию перемешивают всю ночь при комнатной температуре и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток переводят в пасту с водой и три раза экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединяют
50
55
угле. Наблюдается поглощение всег 87% от теоретического водорода. Р ционную смесь фильтруют через цел к фильтрат выпаривают досуха при ниженном давлении, получают 6,312 Н-этил-М-гептил-Ь-метш1-4-аминобе золбутанамина в виде масла.
Н. В Трехгорлую круглодонную к емкостью 250 нп, снабженную термо ром, загрузочной воронкой и осуша трубкой с сульфатом кальция, загр жают 6,3 г (0,021 моль) К-этил-1 тнл-Ь-метил-4-акинобензолбутанамии 90 МП сухого пиридина. Полученн
0 5 0 Q
5
В колбу загружают 60 кл 1 М диборана в ТГ и 7,7 г (0,022 моль) К-этил- -N- l-метил-4-(4-нитрофеинл)бутил - гептанамида в 50 мл Т1 Ф по каплям. Полученную реакционную смесь всю ночь кипятят с обратным холодильником и охлаждают. Прибавляют по каплям раствор 25 мл 2 н. соляной кислоты для разложения любого избытка диборана. Смесь вьтаривают при пониженном давлении и прибавляют дополнительно 150 МП 2 н. соляной кислоты. Эту смесь кипятят с обратным холодильнн ком 1 ч, охлаждают и подщелачивают 5 н. гидроксидом натрия. Смесь экстрагируют три раза дизтиловым эфиром, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлорида . Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, получают 7,389 г Н-этил-Ы-гептил-Ь- -метил-А-нитробензолбутанамина в виде масла.
G, М-Эт1ш-Ы-гептил-Ь-мет11п-4-ами- нобензолбутанамин.
Смесь 7,389 г (0,022 моль) N-этил- -Ы-гептил-Ь-метил-4-нитробензолбутан- амина в 92 мл этанола при комнатной температуре всю ночь в при0
5
угле. Наблюдается поглощение всего 87% от теоретического водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит к фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении, получают 6,312 г Н-этил-М-гептил-Ь-метш1-4-аминобен- золбутанамина в виде масла.
Н. В Трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 нп, снабженную термометром, загрузочной воронкой и осушающей трубкой с сульфатом кальция, загружают 6,3 г (0,021 моль) К-этил-1 1 11- тнл-Ь-метил-4-акинобензолбутанамииа и 90 МП сухого пиридина. Полученную
9-
смесь охлаждают до IS C с помощью нружной ледяной бани и прибавляют 2,2 МП (П,П26 моль) метансульфонил- хлорида, поддерживая температуру ни примерно 15°С, Убирают наружное ох- лащхение и псремепгивают реакционную смесь всю ночь при комнатной температуре. Отгоняют летучие при пониженом давлении и к остатку прибавляют воду. Устанавливают рН смеси 5,7-9 с помощью концентрированного гидрок сида аммония. Водную фазу три раза экстрагируют хлороформом и объединяют органические экстракты, промываю их насьщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу суша над сульфатом натрия и концентрирую получают 9, г черного масла.
Полученньгй материал очищают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Объединяют фракции 31-35, содержащие 3,289 г материала с 1,98 г лимонной кислоты в зтилаце тате. Отфильтровывают твердый осадо и перекристаллизовьгаают из смеси этнол-ацетон (95:5 по объему), получа 4,516 г (этилгептиламино)пе тил фенил метансульфонамида 2-окси- -1,2,3-пропантрикарбоксилата, т.пл. 73-76 С.
Вычислено, %: С 56,43; Н 8,07; N 4,87; 5,58.
.Cj HjjNjO, S
Найдено, %: С 56,70; Н 7,86; N 4,76; S 5,34.
П р и м е р 3. N-((Бутилгеп тиламино)бутнп фенил} метансульфонам этандиоат.
А. М-Бутил-М-гептил-4-аминобенэолбутанамин.
Превращают в свободное основание 12,01 г (0,027 моль) Ы-бутил-М-геп
тил-4-нитробензолбутяламиний оксала-
та, приготовив пасту из этого продукта в диэтиловом эфире и гидроксиде аммония. Органическую фазу отделяют и вьшаривают при пониженном давлении, получают 9,519 г (0,027 моль) свободного основания. Этот материал объединяют с 139 мл метанола и гидрируют при комнатной температуре всю ночь в присутствии 1 г 5%-ного палладия
N
Cj о Найдено, %: С 59,47; Н 8,48; 5,74; S 6,58.
50
П р и м е р 4. (бутилгеп- тиламино)пентил фенил|метансульфонамид.
А. 4-Амино-Ы-бутил-К-гептил-Ь-ме тилбензолбутанамин.
Раствор 16,2 г (0,045 моль) N-бу
на угле. Наблюдают поглощение 88% во- тил-К-гептил-Ь-метил-4-нитробензолдорода от теоретического. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в эфире и выпаривают досуха при понибутанамина в 182 мл этанола гидрирую при комнатной температуре всю ночь в присутствии 1,6 г- 5 -ного паллади на угле. Наблю21ается поглощение 74%
5
Д730
Q
0
10
женном давлении, получают 8,584 г Ы-бутил-Ы-гептил-4-аминобензоламина.
В. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 нп, снабженную термометром, загрузочной воронкой и осушаю- шей трубкой с сульфатом калыщя, загружают 8,5 г (0,027 моль) N-бутил- -М-гептил-4-аминобензолбутанамина и 90 мл сухого пиридина. Реакционн то смесь охлаждают до 10-15°С и прибавляют туда 2,6 МП (0,034 моль) ме- тансульфонилхлорида, поддерживая температуру ниже примерно . Удаляют наружную ледяную баню и реакционную смесь всю ночь перемешивают при комнатной температуре. Отгоняют лоту- чие при пониженном давлении и поднимают рН реакционной смеси примерно до 9 добавлением воды и концентрированного гидроксида аммония. Водный раствор экстрагируют четыре раза хлороформом и объединяют органические экстракты, промывают их насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Концентрируют органическую фазу, получают 12,246 г (бутилгеп- тиламино)бутип фeнилJмeтaнcyльфoнaми- да в виде масла.
Полученный продукт очищают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Объединяют фракции 26-32 и отгоняют оттуда растворитель, 5 получают 6,01 г материала. Этот материал растворяют в этилацетате и прибавляют 1,43 г щавелевой кислоты, растворенной в этилацетате. Отфильт- ровьгаают твердый осадок и дважды перекристаллизовьгаают из этилацетата, получают 2,934 г М-{4- 4-(бутилгеп- тиламино) бутил фенкл метансульфонами- да этандиоата, т.пл. 49-52 С.
Вычислено, %: С 59,23; Н 8,70;
0
5
0
76 6,59.
N
Cj о Найдено, %: С 59,47; Н 8,48; 5,74; S 6,58.
П р и м е р 4. (бутилгеп- тиламино)пентил фенил|метансульфонамид.
А. 4-Амино-Ы-бутил-К-гептил-Ь-ме- тилбензолбутанамин.
Раствор 16,2 г (0,045 моль) N-бутил-К-гептил-Ь-метил-4-нитробензолбутанамина в 182 мл этанола гидрируют при комнатной температуре всю ночь в присутствии 1,6 г- 5 -ного палладия на угле. Наблю21ается поглощение 74%
водорода от теоретического. Реакционную смесь фильтруют через целит и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Полученньгй в результате материал дает одно пятно при тонкослойной хроматографии и представляет собой 13,56 г 4-амино-Ы-бутил-К-гептил- -L-метилбензолбутанамина в виде масла.
В. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром, осушающей трубкой с сульфатом кальция и загрузочной воронкой, загружают 13,56 г (0,041 моль) 4-амино-Ы-бутил-М-гептил-Ь-метилбензолбу- 15 танамина в 175 мл сухого пиридина. Реакционную смесь охлаждают примерно до и прибавляют туда 4,15 мл (0,052 моль) метансульфонштхлорида, поддерживая температуру реакционной 20 смеси ниже примерно 15°С. Реакционную смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре и отгоняют летучие при пониженном давлении. Остаток переводят в пасту водой и устанавлива- 25 ют рН примерно 5,4-10 с помощью концентрированного гидроксида аммония. Водный раствор экстрагируют три раза хлороформом и объединяют органические, экстракты, дважды промывают водой ЗО и один раз насьщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном дав
лении, получают 23,159 г масла.
Очищают полученное таким образом масло с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Фракции, содержащие основной компонент, объединяют и выпаривают из них растворитель. Остаток перегоняют при давлении 0,01 мм, собирают фракцию, кипящую примерно при 225-240°С, получают 4,169 г N-((бyтилгeптилaминo)- пeнтил j фенил) метансульфонамида.
Вычислено, %: С 67,27, Н 10,31; N 6,82; S 7,81.
N
c,,H,,
Найдено, %: С 67,09, Н 10,08, 6,93; S 7,61, Пример
N-{4 -С4-(Этилгеп- тиламино)бутилЗфенил метансульфонамид моногидробром1щ.
Растворяют в ДИЭТШ1ОВОМ эфире 5,56 г (0,015 моль) N (этил- гептиламино)бутил фенилу метансульфон- амида, полученного согласно общей методике, приведенной в примере 1. Охлаждают раствор на бане сухой лед
N N
ацетон и прибавляют к ному ди-чтилошлТ эфир, насышенный газообразным бромчг- тым всдородом. Летучие отгоняют при пониженном давлении и прибавляют к остатку 100 чп этилацетата. Раствор тщательно растворяют и собирают примерно 6 г кристаллов. Твердьш продукт перекристаллизовывают из изопропило- вого спирта, получают 2,5 г -(этилгептиламино)бутил фенил метан- сульфониламида моногидробромида, т.пл. 98-100 С. Выход 37%.
Найдено, %: С 53,66; Н 8,57; 6,23; S 7,00; Вг 17,59.
N N
CzoHj BrNiO S
Вычислено, %: С 53,44i Н 8,30; N 6,23; S 7,13; Вг 17,78.
Следующие соединения были получены по приведенным вьш1е общим методикам:
П р и м е р 6. К-{4- 4-(Зтилгеп- ти.памино)бутил феннл метансульфонамид 4-метилбензолсульфонат, т.пл. 101юз с.
Вычислено, %: С 59,97; Н 8,20,- N 5,18; S 11,86.
,,N,OsS
Найдено, %: С 60,18, Н 8,03; N 5,10; S 11,85.
Пример 7. N-{3- 4-(Этилгeп- типaминo)бyтнпЗ фенил}метансульфонамид т.кип. 215°С/0,03 мм рт.ст.
N N
Вычислено, %: N 7,60; S 8,70. CzoHx N O S
С 65,17; Н 9,85;
С 64,92; Н 9,58,
Ы-((ЭтилгепНайдено, %: N 7,73; S 8,96.
Пример
тиламино) бутил фенил} этане ульфонамид, т.кип. 205-220°С/0,03 мм рт.ст.
Вычислено, %: С 65,92; Н 10,01;
N 7,32.
C,,H,i,N,,02S
Найдено, %: С 65,86; Н 9,82; N 7,03.
Пример 9. (диметил- амино)пропилЗфенип метансульфонамид, т.пл. 108-11 Гс.
Вычислено, %: С 56,22; Н 7,86; N 10,93.
С,гН,8МгОг5
Найдено, %: С Н 7,86; N 10,86.
Пример 10. (Бутилгептиламино) пентил |фенил метансуль 1)онамид моногидробромнд, т.пл. 99-101°С.
Вычислено, %: С 56,20; Н 8,82, N 5,70; Вг 16,25; S 6,52.
131А247
C,,H4,
Нлйдено, %: С 56,39; Н 8,64,- N 5,60; Вг 16,А8; S 6,46.
Пример 11. Ы-((Этил-гептиламино)бутил фенил метансульфон- амид МО ногидрохлорид, т.пл. 99-101 С.
Вычислено, %: С 59,3i;-H 9,21; N 6,92; С1 8,75; S 7,92.
Сгс
,т
N
Найдено, %: С 59,55; Н 9,07; 7,01; С1 8,95; S 8,02.
Соединения формулы I применяются для лечения и профилактики входящей аритмии.
Конкретная доза соединения лы I определяется в каждом конкретном случае п зависгшости от вида вво димого соединения, пути введения, состояния больного и т.д. Соединения могут быть введены различными путями, включая оральньш ректальный, трансдермальный, подкожный, внутри- венньп1, внутримьпиечньш или через нос Предлагаемые соединения обладают хорошей оральной биодоступностью без потери их значительного мощного анти аритмического дерЧствия. Обычная еди- доза при профилактическом лечении составляет примерно 0,2-20 мг/ /кг активного соединения при орально введении. Предпочтительно оральная доза должна быть около 0,5-10 мг/кг, идеально около 1-5 мг/кг. При оральном введении соединения формулы I можно вводить больше одного раза в день, например,через восемь часов. Для IV введения пилюль доза должна быть примерно 01,0-3000 мкг/кг, предпочтительно примерно 50-500 мкг/кг,
Соединения формулы I обладают высокой селективной способностью пролонгировать длительность потенциального действия на сердечную ткань, поэтому особенно показаны при лечении аритмии (снижают уязвимость сердца к входящим ритмам предсердия и желудочка и фибрилляции предсердия и желудочка при пролонгировании времени электрической систолы). Поскольку со единения повышают электрическую стабильность сердца, они являются полезными в сочетании с применением внешних электрических устройств, предназначенных для прекращения тахиарит- мин, например тахикардии желудочка и желудочковой фибрилляции.
Полученные соединения являются эффективными при превращении мерцаний
14
0
5
0
5
0 0
5 д г
5
желудочка и предсердий, фибрилляции или быстрой тахикардии в нормальный синусоидальный ритм. Соединения являются полезньп о в ситуациях, когда имеются несоответственно высокие скорости желудочка, в особенности в случаях пред воз буткденной тахиаритмии желудочка. Предпочтительно соединения используются для контроля входящей аритмии у людей и для проф 1лактики неожиданной смерти в результате фибрилляции жeJryдoчкa.
Экстенсивная пролонгация Qtc-ин- тервала обычно является показателем неоднородной реполяризации сердечных клеток внутри сердца. Преимуществ м предлагаемых соединений является то, что при внутривенном введении они обладают способностью уменьщать пролонгацию Qtc-интервала для заданного увеличения невосприимчивости по сравнению с другими известными антиаритмическими агентами, .такими как кло- филиум.
Фармацевтическая рецептура, включающая предлагаемые соединения, кроме того, содержит фармацевтически приемлемый носитель, ра.збавитель или экци- пиент.
Фармацевтические рецептуры получают по известным методикам, используя известные и легко доступные ингредиенты. При изготовлении композиций активный ингредиент обычно должен быть смешан с носителем или разбавителем или разбавлен носителем, или заключен внутрь носителя, который может быть в виде капсулы, мешочка, бумаги или другого контейнера. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который работает как носитель, экципиент или среда для активного ингредиента.
Композиции могут быть в виде таблеток, пилкшь, порошков, лосьонов, саше, облаток, элексира, суспензий, эмульсий, сиропов, аэрозолей (как твердьгх или в жидкой среде), мазей, содержащих например до 10 мас.%. активного соединения, мягких и твердых желатиновьк капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков.
В качестве носителей, экципиентов и разбавителей могут быть использованы лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, камедь, фосфат
кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат калышя, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирро- лидон, целлюлоза, вода, сироп, метил целлюлоза, метил- и пропилоксибензо- аты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Рецептуры могут дополнительно содержать смазки, смачивающие агенты, эмульгаторы и суспен- дирующие агенты, консерванты, подсла щиватели и отдушки. Композиции могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или замедленное выделение активного ин- гредиснта после введения пациенту с помощью известных процедур.
Каждая доза композиции содержит около 5-500 мг, чаще примерно 25- 300 мг активного ингредиента (единич нал доза - определенное количество активного материала, рассчитанное дл полушния желаемого терапевтическог эффекта).
Примеры рецептур представлены ниже.
Пример 12. Готовят твердые желатиновые капсулы, используя следующие ингредиенты, мг/капсула:
Н-{4-| 4-(Этилгептил-
амино)бутил фенил jMeтансульфонамид этандитиоат250
Крахмал, высушенный 200
Стеарат магния10
Ингредиенты смешивают и заполняю ими твердые желатиновые капсулы по 460 мг в каждую.
Пример 13. Готовят таблетки используя приведенные ниже ингреди- енты, мг/таблетка: (8yтилгeптил- aминo) бутил фенил1метансульфонамид этандитиоат
Микрокристаллическая
целлюлоза
Двуокись кремния, дымовая
Стеариновая кислота
Компоненты смешивают и прессуют таблетки, каждая из которых весит 665 мг.
Пример 14. Готовят аэрозольный раствор, содержащий следуюпще компоненты, мас.%:
N--fА- 4- (Этилгептиламино)пентил фенилу метансульфонамнц-2-окси-1,2,3-пропантрикарбоксилат 0,25
250
400
10
5
5
0
5
0
Q
5
5
0
5
Этанол29, 75
Пропеллант 2270,00
(хлордифторметаи) Активный компонент смепшвают с этанолом, смесь прибавляют к части пропелланта 22, охлажденного до -30 С, и переносят в заливочное устройство. Затем требуемое количество подают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют остальной частью пролелланта. Затем контей11ер снабжают клапаном.
Пример 15. Готовят таблетки, содержащие, мг/таблетка: ( У Гилгептилами- но)пентил фенил метан- сульфонамид 60
Крахмал45
Микрокристаллическая целлюлоза35
Поливинилпирролидон (10%-ный раствор в воде) 4 Натрийкарбоксиметипкрахмал 4,5 Стеарат магния0,5
Тальк1
Активньп ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 45 меш США и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком , затем пропускают через сито № 14 меш США, Полученные таким образом гранулы сушат при 50-60 С и пропускают через сито № 18 меш США.
Катрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, заранее пропущенные через сито № 60 меш США, затем добавляют к гранулам, которые после смешивания прессуют на таблеточной машине для получения таблеток весом 150 мг Каждая.
П р и м е р 16. Готовят капсулы, содержа1чие, мг/капсула: . (Этилгептилами- но)бутил фенил}метан- сульфонамид80
Крахмал59
Микрокристаллическая целлюлоза .59
Стеарат магния2
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивак1Т, пропускают через сито № 45 меш США и заполняют этой смесью твердые желатиновые капсулы по 200 мг в каждую. Такая оральная композиция особенно
рекомендуется пациентам, получаклцим лечение с применением электрических дефибриллируюпц1х устройств.
Пример 17. Готовят свечи, каждая из которых содержит, мг: N-{4- А-(Этилгептилами- но) бутил фенил этан- сульфонамид225
Глицериды насьиденной жир-
ной кислотыДо 2000
Активный ингредиент пропускают через сито № 60 меш США и суспендируют в предварительно расплавленных глидиридах насыщенной жирной кислоты используя для расплавления минимальное количество тепла. Затем смесь выливают в форму для свечей номинальной емкостью 2 г и дают остыть.
Пример 18. Готовят суспензии содерз лщие в 5 мл следующие ингредиенты:
N-{4- 3-(Лиметилам11- но)пропил фенил метан- сульфонамид, мг50
НaTpraiKарбокСиметнлцеллюлоза, мг50 Сироп, Раствор бензойной кислоты, кп 0,10 Очищенная вода, мл До 5 Лекарство пропускают через сито № 45 меш США и смешивают с натрийкар боксиметилцелльлпозой и сиропом для образования мягкой пасты. Раствор бензойной кислоты, отдушку и краситель разбавляют некоторым количество воды и прибавляют при перемешивании. Затем добавляют воду до получения заданного объема.
Пример 19. Готовят раствор для внутривенных вливаний, содержащий:
N-{3- 4-(Этилгептилами
но)СутилЗ фенил}метан-
сульфонам щ, мг100
Физиологический раствор,
мл1000
Раствор указанных вьше ингредиентов вводят внутривенно со скоростью 1 МП в минуту лицам, страдающим желудочковой фибрилляцией.
Антиаритмическую активность предлагаемых соединений определяют при использовании стандартных электрофи- зиологических методик для измерения остаточного потенциала, амплитуды действительного потенциала, длительности, скорости возрастания и перио
Q
15
20
25
30 Q
5
цув эффективной невосприимчивости нормальных волокон собаки Паркинью, суперфузированных in vitro в растворе Ринжера при 35°С и движущихся с постоянной частотой 1 Гц.
Ниже представлены данные, полученные для ряда претутагаемых соединений при оценке этим тестом, а именно процент увеличения длительности потенциального действия при 93% полной реполяризации при 10 М).
Соединение по примеру 1 31+6
3 26 + 4
720 + 9
819 + 4 Некоторые из соединений формулы I
были испытаны на анестезированных га- лотаном собаках для оценки эффективности соединений для увеличения периода эффективной невосприимчивости желудочка,
В таблице приведено количество соединения, необходимое для увеличения периода невосприимчивости на 30 мс при введении его внутривенно или интрадуоденапьно. Соединения были испытаны в сравнении с клофолиу- мом и К-этил-М-гептил-4-нитроС5ен- зол-бутанамином, этандитионовой солью.
Как видно из таблицы,соединения I полученные по предложенному способу , проявляют более высокую антиаритмическую активность по сравнению с известными и менее токсичны. Формула изобретения
Способ получения метилсульфонами- дофенилалкиламинов общей формулы
Rt
.БЗ
I /
RS02HN -(CH2)n-C-Nv
R 2 R
1 где R - метил;
R, и RJ - водород;
RJ - С,-С4-алкил; R - С,-Св-алкшт ,
п 2...А,
или их фармацевфически приемлемых солей присоединения кислоты, отличающийся тем, что амин общей формулы
(CHzlpC- N В.
.БЗ
R/,
19142473020
где R,-R4 имеют указанные значения, где X - галоген,
подвергают взаимодействию с метил- и в случае необходимости проводят со- сульфонильным агентом общей формулы леобразование для получения фармацев тически приемлемой аддитивной соли
CHjSO X,
кислоты.
| Патент США И 4289787, кл | |||
| Способ приготовления хлебного вина | 1925 |
|
SU424A1 |
| Патент США Р 4277601, кл | |||
| Способ приготовления хлебного вина | 1925 |
|
SU424A1 |
