Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно произг водных 7-ацил-З-винилцефалоспорано , 1508
вой кислоты или их фармацевтически
приемлемых солей, которые могут быть применены в медицине в качестве про- тивомикробных агентов.
Цель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенными свойствами.
Пример 1. К раствору дикетона (1,26 г) в четыреххлористом углероде (12 мл) добавляют раствор брома (2,40 г) в четыреххлористом углероде (3 мл) при (-30)-(-25) С и смесь перемешивают при этой же температуре в течение 1 ч, пол учая раствор 4-бром- ацетоацетилбромида. Этот раствор добавляют по каплям к раствору хлор- гидрата бензгидрил 7-амино-З-винил- З-цефем-4-карбоксилата (6,43 г) и триметилсилилацетамида (7,82 г) в этилацетате (129 мл) при (-30)- (-10)° С в течение 2 ч. К реакционной- смеси при -20 С добавляют воду и этилацетат с последующим отделением органического слоя, который промывают водой, поочередно водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия,- сушат над безводным сульфатом магния и затем вьшаривают. Полученный остаток растворяют в смеси этанола (100 мл) и тетрагидрофурана (100 мл). К этому раствору добавляют тиомочевину (3,42 г) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После выпаривания реакционной смеси к остатку добавляют воду и этилацетат и затем доводят рН раствора до 7 бикарбонатом натрия. Отделенный этилацетатный слой промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, выпаривают при пониженном Давлении и получают бензгидрил 7- J2. (2-аминотиазол-4-ил) ацетамидoj -3- винил-З-цефем-4-карбоксилат (6,89 г).
ИК (нуйол) см- : 1760| 1740; 1650; 1610.
ЯМР (flMCO-dg) 8 , ч.-на млн: 3,47 (1Н, шир.с.); 3,80 (2Н, м.); 5,27 (1Н, g., 5 Гц); 5,35 (1Н, g., 11 Гц); 5,68 (1Н, g., 18 Гц); 5,87 (1Н, gog., 5Гц, 8 Гц); 6,33 (1Н, с.), 6,85 (1Н, g.g., 11 Гц, 18 Гц); 6,93 (2Н, м,); 7,02 (1Н, с.); 7,43 (ЮН, с.); 9,00 (-1Н, g., 8 Гц).
Q 5 0 5 О .« 0
5
5
К раствору бензгидрил 7-С2-(2 аминотиазол-4-ил)ацетамидб -3-винил- З-цефем-4-карбоксилата (6,79 г) в ме- тиленхлориде (68 мл) добавляют триф- торуксусную кислоту (29,1 г) и анизол (11,02 г) при . Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 65 мин. После .того, как реакционную смесь выпарят, к остатку добавляют этилацетат и воду с последующим доведением р Н раствора до 7 водным раствором бикарбоната натрия. Отделенный водный раствор обрабатывают 10%-ным раствором соляной кислоты для доведения рН до 3,0. Осажденное вещество собирают фильтрацией и получают (2-аминотиазол- 4-ил)ацетамид о -З-винил-З-цефем-4- карбоновую кислоту (1,88 г), т.пл. 104-116°С (разл.).
ИК (нуйол), 3260; 1760; 1650.
ЯМР (flMCO-dfe), , Чо на млн.: 3,47 (2Н.С.); 3,77 (2Н, кв., 18 Гц); 5,18 (1Н, go, 5 Гц); 5,35 (1Н, g., 11 Гц); 5,62 (1Н, g., 18 Гц); 5,73 (.1Н, g.g. 5 Гц, 8 Гц); 6,33 (1Н, с.); 6,75-7,15 (2Н, м.); 6,98 (1Н, g.g., 11 Гц, 18 Гц); 8,95 (1Н, g,, 8 Гц).
П р и м е р 2. Раствор бензгидрил- 7-(4-бром-2-метоксииминоацетоацетами- до)-З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (син-изомер) . (1,2 г) тиомочевины (0,5 г) и .тригидрата ацетата натрия (0,7 г) в воде (20 мл) и тетрагидро- фуране (20 мл) перемешивают при 30 С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь ; экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают -водой и сушат над безводным сульфатом магния. Удаление растворителя дает остаток, который пульверизируют диэтиловым эфиром. Получают бензгидрил (2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо | -3-винил- З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (1,05 г).
ИК (нуйол), 3280; 1780; 1710;- 1650; 1620; 1580; 1540. .
ЯМР (flMCO-dg),S , ч. на млн.; 3,78 (2Н, кв., 17 Гц); 3,87 (ЗН, с.); 5,28 (1Н, g., 5 Гц).; 5,32 (.1Н, g., 11 Гц); 5,65 (1Н, g., 17 Гц); 5,72 (1Н, ., 5 Гц, 8 Гц); 6,80 (1Н, с.); 6,80 (1Н, .g.g., 11 Гц, 17 Гц); 6,97 (1Н, с.); 7,20-7,67 (ЮН, м.), 9,67 (1Н-, g., 8 Гц).
к суспензии 0,9 син-изомера
гидршт-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- MeTOKCHHMHHoaqeTaMHfloj-3-винил-З- цефем-4-карбосилата в 10 мл хлористого метилена и 0,66 г анизола добавляют 2,5 г трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом, потом в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь добавляют по каплям к 100 МП диизопро- пилового эфира, отфильтровывают осадок и суспендируют в смеси этилацета- та и воды, после чего устанавливают рН 7 с помощью насьпценного водного раствора бикарбоната натрия. Отделенный водный раствор насьщают хлористым натрием. После этого добавляют смешанный растворитель, состоящий из этилацетата и тетрагидрофурана в соотношении 8:2 по объему. После установления рН 3,2 с помощью 10%-ной соляной кислоты отделяют органический слой, промывают его насыщенным раствором водным хлористого натрия, а затем сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя получают остаток, который промывают диизопро- пиловым эфиром и получают 0,4 г син- изомера (2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -3-винил- . цефем-4-карбоновой кислоты.
ИК (нуйол), см : 3400-3100; 1780; 1660; 1630; 1540.
ЯМР (ДМСО-dg,) , S , Чо на млн: 3,72 (2Н, кв., 18 Гц); 3,87 (ЗН, с 5,20 (1Н, g,, 5 Гц); 5,33 (1Н, g., 11 Гц); 5,58 (1H, g., 18 Гц); 5,78 (1Н, g.g., 5 Гц, 8 Гц); 6,77 (1Н, с.); 6,95 (1Н, g.go, 11 Гц, 18 Гц); .9,62 (1Н, g,, 8 Гц).
П р и м е р 3. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)- 3-винш1-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) 0,8 г) получают с помощью реакции 7-(4-бром-2-метоксиимино- ацетоацетамидо)-3-винил-З-цефем- 4-карбоновой кислоты (син-изомер) (1,5 г) с тиомочевиной (0,8 г) по примеру 2.
ИК (нуйол), см 1660; 1630; 1540„
ЯМР (flMCO-dg)S , ч. на мпн: 3,72 (2Н, кв., 18 Гц), 3,87 (ЗН, с.); i5,20(1H, g.,5Гц); 5,33 (Н, g., 11 Гц); 5,58 (1Н, g., 18 Гц); 5,78 (1Н, g.g., 5 Гц, 8 Гц); 6,77 (tH, с.); 6,95 (1Н, g.g. 11 Гц, 18 Гц); 9,62 (1Н, g.g., 8 Гц).
15089626
бенз- Примеры4и5.. Соединения получают реакцией соответствующих производных 7-ациламино-З-винилцефа- лоспорановой кислоты с тиомочевиной по примеру 2.
(2-Аминотиазол-4-ил)-2-эток- сииминоацетамидоЗ -3-винил-3-цефем- 4-карбоновая кислота (син-изомер). 10 ИК (нуйол), см 1660; 1545.
ЯМР (ДМСО-dg) ;S ,4. на млн. (ЗН, т., 7 Гц); 3, 77 (2Н, кв,, 18 Гц); 4,17 (2Н, кв., 7 Гц); 5,23 (1Н, g., 15 5 Гц); 5,35 (1Н, g., 11 Гц); 5,62
(1Н, g., 17 Гц); 5,83 (1Н, g.g., 5 Гц, 8 Гц); 6,78 (1Н, с.,); 6,98 (1Н, g.g., 11 Гц, 17 Гц); 9,63 (1Н, g., 8 Гц).
(2-аминотиазол-4-ил)-2-гекси- 20 локсииминоацетамидо -3-винил-З-цефем- 4-карбоновая кислота (син-изомер), т. пл. 147-155 С (разл.).
ИК (нуйол), 3250; 1770; 1660; 1530.
3300; 1770;
1,27
30
.);
35
40
3400-3100; 1780;
25 ЯМР (ДМСО-d б) ; S , ч. на млн: 0,84 (ЗН, т., 6 Гц); 1,03-2,0 (8Н, м.); 3,70 (211, АБ кв., 18 Гц); 4,07 (2Н, т., 6 Гц); 5,20 (1Н, g., 5 Гц); 5,28 (1Н, g., 11 Гц); 5,55 (1Н, g., 17 Гц); 5,77 (1Н, g.g., 5 Гц, 8 Гц); 6,70 (1Н, с.); 6,93 (1Н, g.g., 11 Гц, 17 Гц); 9,58 (1Н, g., 8 Гц).
Примерб. К суспензии 7-(4- хлор-2-метоксикарбонилметоксиимино- 3-оксобутирамидо)-3-винил-З-цефем- 4-карбоновой кислоты (син-изомер) (0,2 г) в воде (20 мп) добавляют тио- мочевину (0,683 г) и ацетат натрия (1,84 г) при 40°С при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1,5 ч, В полученном растворе доводят рП до 2,8 10%-ным раствором соляной кислоты и перемешивают при охлаждении льдом в течение 20 мин. Осадок собирают фильтрованием, промьшают водой и сушат над пятиокисью фосфора при пониженном давлении, получая (2-аминотиазол-4-ш1)-2-метоксикарCQ бонил-метоксииминоацетамидо -З- винш1-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (1,9 г).
ИК (нуйол), см- : 3240; 1760 (шнр.); 1724, 1650 (шир.).
ЯМР (JIMCO-dg), , ч. намлн:3,50; 3,88 (2Н, АВ кв., 18 Гц); 3,65 (ЗН, с.); 4,67 (2Н, с.), 5,17 (1Н, g., 5 Гц); 5,28 (1Н, g., 11 Гц); 5,51 (1Н, g., 18 Гц); 5,75 (1Н, g.g..
45
55
л-4-ил)-2-эток инил-3-цефем- (син-изомер).
на млн. (2Н, кв,, 18 Г 5,23 (1Н, g., 11 Гц); 5,62
3300; 1770;
1,27
ИК (нуйол), 3250; 1770; 1660; 1530.
30
35
40
25 ЯМР (ДМСО-d б) ; S , ч. на млн: 0,84 (ЗН, т., 6 Гц); 1,03-2,0 (8Н, м.); 3,70 (211, АБ кв., 18 Гц); 4,07 (2Н, т., 6 Гц); 5,20 (1Н, g., 5 Гц); 5,28 (1Н, g., 11 Гц); 5,55 (1Н, g., 17 Гц); 5,77 (1Н, g.g., 5 Гц, 8 Гц); 6,70 (1Н, с.); 6,93 (1Н, g.g., 11 Гц, 17 Гц); 9,58 (1Н, g., 8 Гц).
Примерб. К суспензии 7-(4- хлор-2-метоксикарбонилметоксиимино- 3-оксобутирамидо)-3-винил-З-цефем- 4-карбоновой кислоты (син-изомер) (0,2 г) в воде (20 мп) добавляют тио- мочевину (0,683 г) и ацетат натрия (1,84 г) при 40°С при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1,5 ч, В полученном растворе доводят рП до 2,8 10%-ным раствором соляной кислоты и перемешивают при охлаждении льдом в течение 20 мин. Осадок собирают фильтрованием, промьшают водой и сушат над пятиокисью фосфора при пониженном давлении, получая (2-аминотиазол-4-ш1)-2-метоксикарCQ бонил-метоксииминоацетамидо -З- винш1-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (1,9 г).
ИК (нуйол), см- : 3240; 1760 (шнр.); 1724, 1650 (шир.).
ЯМР (JIMCO-dg), , ч. намлн:3,50; 3,88 (2Н, АВ кв., 18 Гц); 3,65 (ЗН, с.); 4,67 (2Н, с.), 5,17 (1Н, g., 5 Гц); 5,28 (1Н, g., 11 Гц); 5,51 (1Н, g., 18 Гц); 5,75 (1Н, g.g..
45
55
5 Гц, 8 Гц); 6,73 (1Н, с.); 6,88 (1Н, g.g. 11 Гц, 18 Гц); 9,50.(1Н, g., 8 Гц).,
Смесь (2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксикарбонил-метоксииминоацетам до)-З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер)(2,0г) и бикарбоната натрия (1,8 г) в воде (40 мл) перемешивают при 40-45 С в течение 7ч. Доводят рН реакционной смеси до 5,0 уксусной кислотой. Раствор подвергают хроматографии на макропористой неионной адсорбционной смоле Diaion
6,50-7,03 (1Н, м.); 6,76 (1Н, с.); 6,88 (1Н, с,); 7,28 (ЮН, м.); 9,56 (1Н, д., 8 Гц).
К раствору бензгидрил-7- 2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-метоксикарбо- нилметоксииминоацетамидо -3-винил- З-цефем-4-карбокс илата (син-изомер) (2,0 г) в дихлорметане ( 6 мл) добавляют анизол (2 мл) и 2,2,2-три- фторуксусную кислоту (6 мл) при перемешивании при теьшературе окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч, реакционную смесь вылива
Изобретение касается гетероциклических соединений , в частности, способа получения производных 7-ациламино-3-винилцефалоспорановой кислоты формулы N-C[NH2]-S-CH-C-A-C(O)NH-CH-C(O)-N-CH-S-CH2-C(CH-CH2)-C-C(O)OH, где A -метилен, который может быть замещен группой *98N-OR1 в виде син-изомера при R1 - низший алкил, который может быть замещен карбоксигруппой, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут найти применение в медицине в качестве противомикробных агентов. Цель-создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы X1-CH2C(O)-A1-C(O)NH-CH-C(O)-N-CH-S-CH2-C(CH-CH2)-C-R2, где X1 - галоген
R2 - карбокси или защищенная карбоксигруппа такая, как (моно- или ди- или три-)фенил(низший)алкоксикарбонил, A1 - метилен, который может быть замещен группой *98N-OR3 в виде син-изомера, где R3 - низший алкил или низший алкил, замещенный защищенной карбоксигруппой такой, как низший алкоксикарбонил или (моно- или ди- или три-)галоид(низший)алкоксикарбонил, или его соль с соединением формулы S-C[NH2]2. Из полученного соединения формулы N-C-(NH2)-S-CH-C-A1-C(O)-NH-CH-C(O)-N-CH-S-CH2-C[CH-CH2]-C-R2, где A1 и R2 имеют указанные значения в случае, когда R2 - защищенная карбоксигруппа и/или R3 -низший алкил, замещенный защищенной карбоксигруппой, удаляют карбоксизащитную группу. Затем целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединения обладают противомикробной активностью в отношении широкого круга патогенных микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, особенно при оральном введении при токсичности ЛД50 *9810000 мг/кг. 2 табл.
НР-20 (20 мл) и элюируют водой. Элю- 15 ют в диизопропиловый эфир (50 мл).
ат подкисляют до рН 2,2 10%-ным раствором соляной кислоты при охлаждении льдом. Осадок собирают фильтрацией и сушат.
Получают (2-аминотиазол- 4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацета- мидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер)(0,9 г).
ИК (нуйол), . : 3350; 1770; 1680; 1640.
ЯМР (nMCO-dt),5 , ч. на млн: 3,70 (2Н, кв., 18 Гц); 4,62 (2Н, с.); 5,21 (1Н, д., 5 Гц); 5,82 (1Н, дод., 5 Гц, 8 Гц); 5,6 (2М, м.); 6,82 (1Н, .с.); 7,22 (2М, шир. с.); 6,5-7,5 (1Н, м.); 9,50 (1Н, д. В Гц) .
Пример 7. К раствору бензгид рил 7-(4-хлор-2-метоксикарбонил-ме- токсиимино-3-оксобутирамидо)-3-ви- нил-З-цвфем-4-карбоксилата (син- изомер) (2,0 г) в смеси тетрагидро- фурана (10 мл); и воды (10 мл) добаляют тиомочевину (0,5 г) и ацетат натрия (1,34 г). Смесь перемепмвают при в течение 4ч. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом (100 мл), экстракт промывают дважды насыщенным водным раствором хлорида натрия о После высушивания раствора над сульфатом магния, растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении и получают бензгидрил 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси-. карбонилметоксииминоацетамидоЗ -3- винил-З-цефем-4-карбоксилат (син- изомер) (2,0 г) .
ИК (нуйол), : 3440; 3260; 1778; 1740; 1720; 1662; 1620.
ЯМР (ДМСО-dg), , ч. на млн: 3,3-3,9 (2Н, м.); 3,63 (ЗН, с.); 4,67 (2Н, с.); 5,23 (1Н, д., 5 Гц); 5,26 (1Н, д., 11 Гц); 5,60 (1Н, д., 18 Гц); 5,86 (1Н, шир.д., 5 Гц, 8 Г
0
5
Осадки собирают фильтрованием и растворяют в 5%-ном водном бикарбонате натрия (20 мл) . После доведения смеси до рН 3,0 с помощью 10%-ной соля- 0 ной кислоты, выпавшие в осадок вещества собирают.
Получают (2-аминотиазол-4- ил)-2-метоксикарбонилметоксииминоаце тамидоД-3-винил-3-цефем-4-карбоновую 5 кислоту (син-изомер) (1,35 г).
ИК (нуйол), см : 3240, 1760 (шир.), 1724, 1650 (шир).
ЯМР (flMCO-dg),5 , ч. на млн: 3,50, 3,88 (2Н, АВ кв., 18 Гц); 3,65 (ЗН, Со); 4,67 (32Н, с.); 5,17 (1Н, д., 5 Гц); 5,28 (1Н, д., 11 Гц); 5,51 (1Н, д., 18 Гц); 5,75 (1Н, д.д., 5 Гц, 8 Гц); 6,73 (1Н, с.); 6,88 (1Н, Д.Д., 11 Гц, 18 Гц); 9,50 (1Н, Д., 8 Гц).
Пример8. К раствору бензгид- РШ1-7- j 4-6pOM-2- (2,2,2-трихлорэток- сикарбонилметоксиимино)-3-оксобутира- мидо |-3-винш1-3-цефем-4-карбоксилата. (26,0 г) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют, раствор тиомочевины (3,1 г) и ацетата натрия (3,3 г) в воде (100 мл). Смесь перемешивают при 35°С в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагируют йтилацетатом. Экстракт . промывают водой с последующей сушкой над сульфатом магния. Удалив растворитель получают бензгидрил 7- 2-(2-аминотиазОЛ-4-Ш1)-2-(2,2,2- трихлорэтоксикарбонилметоксиимино) ацетамидо -3-винил-3 цефем-4-карбо- ксилат (син-изомер) (12,5 г).
ИК (нуйол), см-Ч 3200; 1773; 1716; 1640.
ЯМР (ДМСО-а),§ ч. на млн: 3,51, 3,88 (2Н, АВ кв., 18 Гц); 4,83 (2Н, с); 4,95 (2Н, с.)} 5,22 (1Н, д., 5 Гц); 5,23 (1Н, д., 10 Гц); 5,55 (1Н, д., 18 Гц); 5,82 (1Н, д.д..
0
5
5 Гц, 8 Гц); 6,68 (1Н, д,д., 10 Гц, 18 Гц); 6,75 (1Н, с.); 6,87 (1Н, с.); 7,3 (ЮН, м.); 9,50 (1Н, д.,
8 Гц).
Раствор бензгидрил-7- 2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-(2,2,2-трихлорэтокси- карбонилметоксиимино)ацетамидо -3- винил-З-цефем-4-карбоксилата (син- изомера)(2,5 г) в трифторуксусной кислоте (7,5 мл) и анизоле (2,5 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Выпавшие в осадок вещества собирают с помощью фильтрования, с последующим растворением их в насьщенном водном растворе бикарбоната натрия (50 мл). Водный раствор-промывают этилацетатом, доводят рН до 2,0, с помощью 10%- ной
Получают (2-аминотиазол-4- ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо 3-винил-З-цефем-А-карбоновую кислоту (син-изомер) (0,11 г).
ИК (нуйол), : 3350; 1770; 168 1640.
ЯМР (ДМСО-d), ( , ч. на млн: 3,70 (2Н, кв., 18 Гц); 4,62(2Н,. с.) JO 5,21 (1Н, д., 5 Гц); 5,82 (1Н, дц., .5 Гц, 8 Гц); 5-6 (2К, м.); 6,82 (1Н, с.); 7,22 (2Н, шир. с.); 6,5- 7,5 (1Н, м.); 9,5 (1Н, д., 8 Гц).
(2-аминотиазол-4-ил)-2-кар- 15 боксиметоксиимино-ацетамидо -3-винил З-цефем-4-карбоновую кислоту (син- изомер) (0,19 г) получают путем взаимодействия 7-(2-(2-аминотиазол- 4-ш1)-2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбосоляной кислоты, а затем экстрагиру- 20 нилметоксиимино)ацетамидо -3-винилют зтилацетатом. Экстракт промьшают хлорист ым натрием, а затем сушат над сульфатом магния. Удалив растворитель, получают (2-аминотиазол-4-ил)- 2-(2,2,2-тpиxлopэтoкcикapбoннлмeтok- cииминo) ацетамидо -3-винил-З-це- фем-4-карбоновую кислоту (син-изо- .мер) (1,55 г).
ИК (нуйол), см : 3270; 1.760 (шир.), 1663 (тир.).
ЯМР (ДМСО-dg), , ч. на млн: 3,68 (2Н, м.); .4,87 (2Н, с.); 4,93 (2Н, с.); 5,17 (1Н, д., 5 Гц); 5,28 (1Н, д., 12 Гц); 5,53 (1Н, д., 18 Гц); 5,73 (1Н, д.д., 5 Гц, 8 Гц); 6,83 (1Н, с.); 6,87 (1Н, д.д., 12 Гц, 18 Гц); 9,53 (1Н, д., 8 Гц).
К раствору (2-аминотиазол- 4-ил)-2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбо- нилметсксиимино)ацетамидо -3-винил- З-цефем-4-карбоновой кислоты (син- изомер) (0,5 г) в тетрагидрофуране (2,.5 мл) добавляют порошок цинка (0,5 г) и водный хлористый аммоний
25
30
(0,3 г) в воде (4 мп) при температуре .с еью фосфора.
З-цефем-4-карбоновой кислоты (син- изомер) (1,0 г,) с порошком цинка (1,0 г) и Ш водным бифосфатом калия (10 мл).
ИК (нуйол), см : S350; 1770; 1680; 1640.
ЯМР (ДМСО-dg) , , ч. на млн: 3,70 (2Н, кв., 18 Гц); 4,62 (2Н, с.) 5,21 (1Н, д., 5 Гц); 5,82 (1Н, д.д., 5 Гц, 8 Гц), 5-6 (2Н, м.); 6,82 (Ш, с.), 7,22 (2Н, шир. с.)| 6,5-7,5 (1Н, м.); 9,5 (1Н, д., 8 Гц),
К раствору бикарбоната натрия (0,7 г) в воде (14 мл) добавляют зс (2-аминотиазол-4-мл)-2-(2.,2,2- трихлорэтоксикарбонилметокснимино) ацетамидо -З-Бинил-З-цефем-4-карбоно- вую кислоту (син-изомер) (4,0 г) при 25 Со Раствор перемешивают при 25- 27°С в течение 4 ч. Реакционную смесь подкисляют до рН 2,2 с помощью 10%- ной соляной кислоты при охлаждении льдом. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат над пятиоки-
40
окружающей среды при перемешивании. Перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. После удаления цинкового порошка с помощью фильтрования фильтрат рН доводят до 2,3 с помощью 10%-ной соляной кислоты, а затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным хлористым натрием с последующей сушкой над сульфатом магния. Раст.вор упаривают при пониженном давлении и остаток растирают с диизопропиловым эфиром.
50
55
Получают (2-аминотиазол-4-ил) 2-карбоксиметоксииминоацетамидоТ-З- винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (0,45 г)„
ИК (нуйол), 3200; 1770; 1670
ЯМР (ДМСО-dg), S , ч. на млн: 3,70 (2Н, кв., 18 Гц); 4,62 (2Н, с.); 5,21 (1Н, До, 5 Гц); 5,82 (1Н, д.д., 5Гц, 8Гц); 5-6 (2Н, м.); 6,82 (1Н, С.); 7,22 (2Н, шир.); 6,5-7,5 (1Н, м.); 9,5 С1Н, д.8 Гц).
Пример 9. Реактив Вилсмейера готовят из хлорокиси фосфора (18,4 г) ч диметилформамида (8,8 г) в этилацеПолучают (2-аминотиазол-4- ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо - 3-винил-З-цефем-А-карбоновую кислоту (син-изомер) (0,11 г).
ИК (нуйол), : 3350; 1770; 1680; 1640.
ЯМР (ДМСО-d), ( , ч. на млн: 3,70 (2Н, кв., 18 Гц); 4,62(2Н,. с.); 5,21 (1Н, д., 5 Гц); 5,82 (1Н, дц., 5 Гц, 8 Гц); 5-6 (2К, м.); 6,82 (1Н, с.); 7,22 (2Н, шир. с.); 6,5- 7,5 (1Н, м.); 9,5 (1Н, д., 8 Гц).
(2-аминотиазол-4-ил)-2-кар- боксиметоксиимино-ацетамидо -3-винил- З-цефем-4-карбоновую кислоту (син- изомер) (0,19 г) получают путем взаимодействия 7-(2-(2-аминотиазол- 4-ш1)-2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо -3-винилнилметоксиимино)ацетамидо -3-винил
З-цефем-4-карбоновой кислоты (син- изомер) (1,0 г,) с порошком цинка (1,0 г) и Ш водным бифосфатом калия (10 мл).
ИК (нуйол), см : S350; 1770; 1680; 1640.
ЯМР (ДМСО-dg) , , ч. на млн: 3,70 (2Н, кв., 18 Гц); 4,62 (2Н, с.), 5,21 (1Н, д., 5 Гц); 5,82 (1Н, д.д., 5 Гц, 8 Гц), 5-6 (2Н, м.); 6,82 (Ш, с.), 7,22 (2Н, шир. с.)| 6,5-7,5 (1Н, м.); 9,5 (1Н, д., 8 Гц),
К раствору бикарбоната натрия (0,7 г) в воде (14 мл) добавляют (2-аминотиазол-4-мл)-2-(2.,2,2- трихлорэтоксикарбонилметокснимино) ацетамидо -З-Бинил-З-цефем-4-карбоно- вую кислоту (син-изомер) (4,0 г) при 25 Со Раствор перемешивают при 25- 27°С в течение 4 ч. Реакционную смесь подкисляют до рН 2,2 с помощью 10%- ной соляной кислоты при охлаждении льдом. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат над пятиоки-
еью фосфора.
Получают (2-аминотиазол-4-ил)- 2-карбоксиметоксииминоацетамидоТ-З- винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (0,45 г)„
ИК (нуйол), 3200; 1770; 1670.
ЯМР (ДМСО-dg), S , ч. на млн: 3,70 (2Н, кв., 18 Гц); 4,62 (2Н, с.); 5,21 (1Н, До, 5 Гц); 5,82 (1Н, д.д., 5Гц, 8Гц); 5-6 (2Н, м.); 6,82 (1Н, С.); 7,22 (2Н, шир.); 6,5-7,5 (1Н, м.); 9,5 С1Н, д.8 Гц).
Пример 9. Реактив Вилсмейера готовят из хлорокиси фосфора (18,4 г) ч диметилформамида (8,8 г) в этилаце
1115
тате (35 мл) обычным образом. К перемешиваемой суспензии реактива Вил- сме йера в тетрагидрофуране (150 мл) при охлаждении льдом добавляют 4- хлор-З-окси-2-трихлорэтоксикарбонил- метоксииминомасляную кислоту (37,6 г Смесь перемешивают в течение 30 мин при той же температуре.
Получают раствор активированной кислоты-. 7-Амино-З-винил-З-цефем- 4-карбоновую кислоту (22,6 г) растворяют в растворе карбоната калия (13,8 г) в воде (160 мл) и ацетоне .(160 мл). К раствору добавляют раствор активированной кислоты при (-3)- (4-3)°С, Раствор перемешивают в течение 30 мин, величину рН поддерживают на уровне 6,5-7,5 с помощью 20%-ноге водного карбоната калия.
К полученному в результате раствору добавляют тиомочевину (11,4 г). Смесь перемешивают в течение 2,5 ч при температуре окружающей среды, пр
поддержании величины рН 6,0-6,5 с помощью 20%-ного карбоната калия. Реакционную смесь доводят до рН 3 с помощью 10%-ной соляной кислоты,, После удаления органического растворителя при пониженном давлении остаток собирают фильтрованием, промываю водой и сушат над пятиокисью фосфора в вакууме.
Получают (2-аминотиазол-4-)- 2-(2,2,2-трихлоэтоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо -3-винил-З-цефем- 4-кабоновую кислоту (син-изомер) (32,3 г).
. ИК.(нуйол)., см .: 3270, 1760 Сшир.); 1663 (шир.).
ЯМ (flMCO-dg), , ч. на млн: 3,68 (2Н, м.); 4,87 (2Н, с.); 4,93 .(2Н, с.); 5,17 (1Н, д., 5 Гц); 5,28 (1Н, д„, 12 Гц); 5,53 (1Н, д., 18 Гц); 5,73 (1Н, д.д., 5 Гц, 8 Гц); 6,83 (1Н, с.); 6,87 (1Н, д.д., 12 Гц 18 Гц); 9,53 (1Н, д.д., 8 Гц).
. Приме р 10. 7- 2-Х2-Аминоти- азол-4-ил)-2-этоксикарбонилметокси- иминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4- карбоновую кислоту (син-изомер) получают аналогично примеру 9.
ИК (нуйол), см : 3250; 1780; 1720; 1662; 1620; 1534.
ЯМР (flMCO-dg), , ч. на млн: 1,2 (ЗН, т., 7 Гц); 3,68 (2Н, м.); 4,15 (2Н, кв., 7 Гц); 5,28 (1Н, д., 11 Гц); 5,65 (1Н, д., 17 Гц); 5,95 (1Н, д.д.,5 Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н,
12
5
5
д.д., 11 Гц, 17 Гц); 6,87 (1Н, с.); 7,00 (1Н, с.); 7,30-7,70 (ЮН, м.); 9,65 (1Н, д., 8 Гц).
Смесь (2-аминотиазол-4-ил)- 2-3токсикарбонилметоксииминоацетами- до -З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) (1,45 г) и бикарбоната натрия (0,63 г) в воде (15 мл) перемешивают при температуре окружа- кщей среды в течение 7 сут. Реакционную смесь доводят до рН 6,0 с помощью уксусной кислоты. Раствор подвергают хроматографии на колонке из макропористой неионной адсорбционной смолы Диаион НР-20 (30 мл) и элюируют водой. Элюат подкисляют до рН 2,2 10%-ной соляной кислотой при охлаждении льдом. Осадки собирают с помо- Q щью фильтрования и сушат.
Получают (2-аминотиазол-4- ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо | - З-винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (0,7 г)..
ИК (нуйол), см- : 3350; 1770; 1680; 1640.
ЯМР (ДМСО-d); , ч. на млн: 3,70 (2Н, кв., 18 Гц); 4,62 (2Н, с.); 5,21 (1Н, д., 5 Гц); 5.82 (1Н, д.д.,5 Гц; 8 Гц; 5-6 (2Н, м.); 6,82 (1Н, с.); 7,22 (2Н, шир. с.); 6,5- 7,5 (1Н, м.); 9,5 (1Н, д., 8 Гц).
Пример 11. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-карбоксиметоксиимино- ацетамида -3-винил-8-цефем-4-карбоно- вую кислоту (син-изомер) (1,8 г) и бикарбонат натрия (667 мг) растворяют в воде (40 мл). Раствор лиофили- зуют, а затем сушат.
Получают динатриевую соль 7-Г2- (2-аминотиазол-4-кл)-2-карбокс|1меток- сииминсацётамидо -3-винил-З-цефем- 4-карбонсвой кислоты (син-изомер) (1,9 г), т. пл. 250°С.
ИК (нуйол), : .3300 (шир.); 3180 (шир.), :1750; 1660; 1535.
ЯМР (ДМСО-дб) , ч. на .млн: 3,42 (2Н, шир., с.); 4,37 (2Н, шир с.); 5,10 (1Н, go, 5 Гц)-4,6-5,9 (ЗН, м); 6,89 (1Н, с.); 6,6-7,3 (1Н, м.); 7,33 (2Н, шир., с.).
Пример 12. К раствору 7-f2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбо- новой кислоты (син-изомер) (1,1 г) в метаноле (30 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) добавляют концентрированную соляную кислоту (1,0 мл)о Смесь перемешивают при температуре окружа0
0
5
0
5
ющей среды в течение 0,5 ч. После упаривания реакционной смеси остаток промывают тетрагидрофураном, получая хлоргидрат (2-аминотиазол-4-ил) 2-метоксииминоацетамид | -3-винил- З-цефем-4-карбоновой кислоты (син- изомер) (1,2 г).
ИК (нуйол), : 3260; 1775; 1720; 1660; 1645; 1600; 1550.
ЯМР (ДМСО-d),8 , ч. на мпн: 3,75 (211, кв., 18 Гц), ,00 (ЗН, с.); 5,25 (1Н. До, I 5 Гц); 5,35 (1Н, д., 11 Гц); 5,60 (1Н, д., 18 Гц); 5,80 (1Н, д.д., 5 Гц, 8 Гц); 6,.98 (1Н, д.д., 11 Гц, 18 Гц); 7,02 (1Н, Со); 9,87 (1Н, д., 8 Гц).
Предлагаемые соединения и их фармацевтически приемлемые соли обладают противомикробной активностью, ин- гибируя рост патогенных микроорганизмов, включая грам-положительные и ,грам-отрицательные микроорганизмы, и могут быть применены в качестве противомикробных агентов при оральном введении.
Антимикробная активность in vitro
Испытуемые соединения;
7-С2-(2-Аминотиазол-4-ш1)-ацетами дoJ-З-винил-З-цефем-4-карбоновая кислота (соединение А).
( 2-Аминотиазол-4-ил) -2-ме- токсииминоацета:мидо -3-винил-3-цефем -4-карбоновая кислота (син-изомер) (соединение В).
(2-Аминотиазол-4-ил)-2-эток- сииминоацетамидоЗ-З-винил-З-цефем- 4-карбоновая кисло та (син-изомер) , (соединение С).
7- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-гекси локсииминоацетамидо -3-винил-З-цефем 4-карбоновая кислота (син-изомер) (соединение D).
(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбо к симет о ксиимо аце тамид 61-3-винил-3- цефем-4-карбоновая кислота (син- изомер, соединение Е).
Хлоргидрат 7-С2-(2-аминотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 3-винил-3-цвфем-4-карбоновой кислоты (соединение F).
Антимикробную активность in vitro определяли методом двукратного разбаления на агаровой пластине.
Одну петлю ночной культуры каждого тестового штамма в триптиказа- соевом бульоне (приблизительно 10 жизнеспособных клеток на 1 мп) наносили штрихами на агар с сердечной
вытяжкой (Н1-агар), содержащий постепенно повышающиеся, концентрации антимикробных агентов. Минимальную ингибирующую концентрацию (М1С) измеряли после инкубирования при 37 С в течение 20 ч)«
Результаты испытания приведены в табл. 1 и- 2.
Предлагаемые соединения (соединение Е) сравнивали по противомикробной активности с известными антибиотиками: соединениями 1 и 2
RJ-CONH
S
oTip-c соон
где R, для соединения Е
.Ш
1
R/
NOCH2COOH
для соединения 1
О™,30
R, для соединения 2
/rVc- II.
N-OH
Таблица 2
Результаты сравнительных испытаний приведены в табл. 3 и 4.
Формула изобретения
Способ получения производных Т- ациламино-З -винилцефалоспорановой кислоты формулы
N -;j-А- -тf
HiN- оЗ-5у-СН СН-з
СООН
где А метилен, который может быть замещен группой формулы
R/i защищенная карбоксигруп- па и/или Rj низший ал- кил, замещенный защищенной карбоксигрупиой,
удаляют карбоксизащитную группу и це- левой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Приоритет по приз- н а к а м: 19.11.79 при А - метилен.
