Способ получения N-фосфонометилглицина Советский патент 1993 года по МПК C07F9/38 

Соединения формулы I могут быть получены реакцией аминометильных соедине- ний формул II или их протонированных солей, где значения символа Y определены для формулы I, приблизительно с 0,9-10,0 мол. эквивалентами формальдегида и примерно с 1-10 мол. эквивалентами цикло- пентэдиена в среде растворителя. Эту реакцию катализируют кислотой, вследствие чего в отсутствии кислотного растворителя используют протонированную соль аминометильного соединения формулы II.

где каждый из символов R3-R8 независимо от других обозначает водородный атом, алкил Ci-Gi, Cp.Hs или нитрогруппу; Y - группа COOR, COrvKR1 или CN, где каждый из R и R независимо от другого обозначает водородный атом или алкил , могут быть получены реакцией аминометильного соединения формулы It:

H2N-CH2-Y(II),

где значения символа Y определены выше для формулы V, с 0.9-10,0 мол. эквивалентами формальдегида и 1,0-10.0 мол. эквивалентами диена формулы VI

ми формальдегида vt 1,0-10,0 мол. эквивалентами диена формулы VI

V

где значения символов R3-R8 определены для формулы Y, в среде растворителя, предпочтительнее ледяной уксусной кислоты при температуре в интервале от 15 до 200°С в течение от 1 до 24 ч.

Важной характеристикой способа настоящего изобретения является то, что присутствие воды в N-замещенном азаби- циклоалкеновом промежуточном продукте должно быть сведено к минимально возможному. Поскольку вода вступает в реакцию с соединениями формулы III, количество воды, присутствующей в реакционной смеси, должно составлять менее трех эквивалентов. Присутствие воды в ходе проведения реакции N-замещенного азабициклоалкена с соединениями фдрму- лы IY приводит к образованию нежелательных побочных продуктов. В том случае, когда в формуле I Y-rpynna CN, CON(R )2 или COOR, a R1 или R-алкил Ci-C, N-карбоал- коксиметилазациклоалкен можно экстрагировать органическими растворителями, а воду можно легко удалить. Однако в том случае, когда Y-rpynna COOH, образующийся N-карбоксиметилазадициклоалкен хорошо растворяется в воде, поэтому удаление воды из него требует перегонки, .В том случае, когда азабициклоалкеновое соединение представляет собой N-карбок- симетилазанорборнен, может оказаться необходимым осуществлять стадии перегонки под пониженным давлением, поскольку указанное соединение при температуре выше 40°С разлагается со значительной скоростью, Применение уксусной кислоты в качестве предпочтительного растворителя, когда Y-rpynna COOH, и либо параформаль- дегида, либо метилформсела в качестве предпочтительной формулы формальдегида сводит к минимуму количество воды, присутствующей в N-карбоксиметилазадицик- лоэлкеновом промежуточном продукте. В случае применения метилформсела под пониженным давлением для осуществления следующей стадии необходимо удалить максимально возможное количество метанола, поскольку его присутствие замедляет протекание реакции. Поскольку вода является продуктом реакции, проиллюстрированной на схеме реакции I, в получаемом в качестве продукта раствора уксусной кислоты обычно содержится приблизительно 1 мол. воды на каждый моль N-замещенного 5 азабициклогексана,

2-азабицикло(2, 2. 1)гепт-5-ен-2-уксус- ная кислота при нейтральной величине рН представляет собой цвиттер-ионное соединение. Указанное соединение может быть

0 получено в виде твердого продукта путем удаления воды, растворения в этаноле и удаления этанола с получением твердого остатка, который после промывания ацетоном дает белое гигроскопическое вещество, по5 степенно разлагающееся в интервале температур 90-135°С. Нейтральные и кислые растворы 2-азабицикло(2. 2. 1)гепт-5-ен-2- уксусной кислоты нестойки благодаря склонности этого соединения к вступлению

0 в обратную реакцию Дильса-Альдера . Указанные растворы следует хранить при температуре ниже 10°С. Скорость процесса разложения оказывается таковой, что при температуре 10°С приблизительно 25 % со5 единения разлагаются в течение 1 месяца. Другими N-замещенными азадицикло- алкеновыми соединениями, которые могут быть получены по способу настоящего изобретения, как это описано выше, являются

0 2-аэабицикло{2. 2. 1)гепт-5-ен-ацетонит- рил; 2-азабицикло(2. 2. 1)гепт-5-ен-2-ацета- мид; N, М-диметмл-2-азабицикло(2. 2, 1)гепт-5-ен-2-ацетамид; М-метил-2-азабицик- ло(2. 2. 1)-гепт-5-ен-2-ацетамид; 4, 5, 7-триме5 тил-2-азабицикло(2. 2. 1)гепт-5-ен-2-уксусная кислота; 7-метил-2-азабицикло{2. 2. 1)гепт-5- ен-2-уксусная кислота; 6-метил-2-азабицик- ло(2. 2. 1)гепт-5-ен-2-уксусная кислота; 5-метил-2-азабицикло(2. 2. 1)гепт-5-ен-2-ук0 сусная кислота; 4-метил-2-азабицикло(2. 2. 1)гепт-5-ен-2-уксусная кислота; З-метил-2- азабицикло(2. 2. 1)гепт-5-ен-2-уксусная кислота; 3-метил-2-азабицикло(2. 2, 1)гелт- 5-ен-2-уксусная кислота; 2-меткл-2-азаби5 цикло(2.2. 1)гепт-5-ен-2-уксусная кислота; 4, 5, 6, 7-тетраметил-2-азабицикло(2. 2. 1)гепт- 5-ен-2-уксусная кислота.

Проводят реакцию М-замещенных азабициклоалкановых промежуточных

0 продуктов, в частности N-замещенных аза- норборненовых промежуточных продуктов формулы I, с1,0-5,0 мол. эквивалентами соединения трехвалентного фосфора формулы III или IV

5

О

РХз

HP-(OR2)2 IV

где X - атом галогена, a - водородный атом, алкил Ci-C4, в среде растворителя, в частности ароматического углеводорода, га- яоидированного ароматического углеводорода, галоидированного углеводорода, низшего алкилового спирта или ацетонит- рила, или же карбоновой кислоты Ci-C4, предпочтительнее уксусной кислоты, при температуре, при которой реакция протекает с удобной скоростью.

Эта скорость зависит от температуры, при которой протонированное М-замещен- ное азабициклоалкеновое промежуточное соединение подвергается обратной реакции Дильса-Альдера в конкретном используемом растворителе. В том случае, когда соединения формулы III используют в присутствии негидроксилированного растворителя, необходимо стехиометрическое количество гидроксилированного соединения. Ключевой аспект данной реакции состоит в. том, что азотный атом в промежуточных продуктах формулы Y является частично тетракоординированным. Типичные температуры находятся в интервале приблизительно 20-120°С, предпочтительнее примерно 35-80°С, причем при указанных температурах продолжительность реакции составляет от 2 до 24 ч. В случае использования соединения трехвалентного фосфора формулы IY продуктом реакции является сложный эфир, который можно гид- ролизовать в соответствии со стандартными процедурами, в частности, удалением растворителя в вакууме, а затем обработкой остатка либо водным раствором минеральной кислоты, либо водным раствором щелочного основания и выдержкой при температуре приблизительно 30-100°С до полного завершения гидролиза и образования N-фосфрнометилглицина. В случае использования соединения трехвалентного фосфора формулы III в присутствии уксусной кислоты основным продуктом такой реакции является М-ацетилированное соединение формулы YI1, которое гидроли- зуют совмещением реакционной смеси приблизительно с 1-5 об. ч. воды и выдержкой при температуре кипения с обратным холодильником. Гидролиз завершается в течение 3-6 ч при температуре 100°С.

° О С-СН3

(HO)2P-CH2-N-CH2-Y VII

Операцию добавления соединения РХз проводят с охлаждением до температуры ниже 30°С. В случае использования соединений трехвалентного фосфора либо формулы III, либо формулы IY процесс выделения получаемого в качестве продукта М-фосфо- нометилглицина из гидролизной реакционной смеси проводят путем удаления побочных продуктов фильтрованием, концентрированием фильтрата, доведением величины рН до 1,3-1,5 с целью осаждения целевого продукта и отфильтрованном N0 фосфонометилглицинового целевого продукта.

Предпочтительным вариантом настоящего изобретения является объединенный способ с одним реакционным сосудом, при

5 осуществлении которого N-замещенный азабициклоалкановый промежуточный продукт представляет собой азаборненовое соединение формулы I, предпочтительнее такое, у которого Y-rpyna СООН, и его пол0 учают in situ использования реакцией глицина приблизительно с 1,0-1,5.моя, эквивалента формальдегида и приблизительное 1,0-2,5 мол. эквивалента циклопен- тадиента в среде ледяной уксусной кислоты

5 в температурном интервале приблизительно 20-40°С, предпочтительнее 25-35°С, в течение примерно 1-24 ч; затем эту реакционную смесь обрабатывают приблизительно 1,0-3,0 мол. эквивалентами

0 тригэлогенида фосфора, предпочтительнее 1,0-1,5 мол, эквивалента трихлорида фосфора, выдерживая в температурном интервале приблизительно 35-60°С в течение от 5 до 16ч; после чего охлажденную реакци5 онную смесь совмещают приблизительно с 1,0-5,0 об. ч. воды, фильтруют, выдерживают с обратным холодильником при температуре кипения с целью гидролиза N- ацетилового соединения формулы YII, пере0 гоняют фильтрат с целью уменьшить объем до такого, который был равен до совмещения реакционной смеси с водой, с последующим охлаждением, повторным фильтрованием и обработкой фильтрата водным раствором

5 основания в таком количестве, которого достаточно для доведения величины рН приблизительно до 1,3-1,5, и выделением в качестве продукта N-фосфонометилглицина , фильтрованием. По другому варианту опе0 рации гидролиза и выделения в качестве продукта N-фосфонометилглицина можно провести добавлением от 5 до 30 мол. эквивалентов воды (от 0,1 до 1; 0 об. ч.) в холодную реакционную смесь с последующей

5 выдержкой при повышенной температуре совместно с треххлористым фосфором. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение от 2 до 24 ч, охлаждают и фильтруют, твердый фильтрованный пирог подвергают перекристаллизации из

воды, получая в качестве продукта N-фосфо- нометилглицин.

С целью упростить дальнейшее понимание существа настоящего изобретения прежде всего для иллюстрации его более конкретных подробностей приведены нижеследующие пояснительные примеры. Однако этими примерами не ограничивается существо настоящего изобретения, которое определяется только формулой изобретения. Во всех случаях, за исключением специально оговоренных, количество материалов выражено в весовых частях. Термин ЯМР служит для обозначения ядерно-магнитного резонанса, а ЖХВД обозначает жидкостную хроматографию под высоким давлением.

Пример 1. Получение М-фосфономе- тилглицина через 2-азабицикло (2. 2. 1)гепт- 5-ен-уксусную кислоту в ходе проведения одного объединенного процесса.

Перемешиваемую смесь 15,0 г (0,20 мол.) глицина с 12,2 г метилформсела (55 % формальдегида, 10 % воды и 35 % метанола) (0,22 мол. формальдегида) в 60 мл ледяной уксусной кислоты при температуре 20°С обрабатывают 16,5 г (0,25 мол.) циклопентади- ена. Температуру выдерживают на уровне 25-30°С охлаждением в ледяной бане с целью отвода тепла экзотермической реакции.

Реакционную смесь далее перемешивают при температуре 25-30°С в течение 8 ч, а затем в течение 3 ч при температуре 25°С и остаточном давлении 25 дюймов (625 мм рт. ст.).

Данные ЖХВД-анализа указывают на приблизительно 91 %-ный выход 2-азаби- цикло(2. 2. 1)гепт-5-ен-2-уксусной кислоты.

Перемешиваемую реакционную смесь обрабатывают 34,3 г (0,25 мол.) трихлорида

0

0

5

0

5

0

5

фосфора при температуре 25°С, выдерживают при температуре 40-45°С в течение 4 ч. охлаждают до температуры 20-25°С и добавляют с перемешиванием в 350 мл воды, Реакционную смесь далее фильтруют и фильтровальный пирог промывают 50 мл воды. Объединенные фильтраты концентрируют перегонкой при температуре 100-105°С приблизительно до накопления 350 мл ди- стиллата. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры 20-25°С, фильтруют и фильтрат обрабатывают добавлением 50%-ного раствора гидроокиси натрия до величины рН 1,4. Полученный осадок отфильтровывают с получением М-фос- фонометилглицина в виде серого твердого вещества в количестве 28,7 г 63 %-ной степени чистоты, как определяют ЖХВД-ана- лизом.

Формула изобретения

1.Способ получения М-фосфонометилг- лицина, включающий взаимодействие глицина с формальдегидом и использование производного .фосфористой, кислоты, от л и- чающийся тем, что взаимодействие ведут в присутствии циклопентадиена и кислоты при 25-40°С, образующуюся реакционную смесь обрабатывают трихлоридом фосфора при 15-25°С и выдерживают при 30-80°С с последующим смешением горячей реакционной смеси с водой, фил .грацией и гидролизом образующегося продукта.

2.Способ по п. 1,отличающийся тем, что глицин, формальдегид и циклопен- тадиен используют в молярном соотношении 1 : 0,9-10 : 1,0-10.0 и процесс ведут в присутствии уксусной кислоты.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве формальдегида используют параформальдегид и на 1 моль глицина - 1,0-5,0 моль трихлорида фосфора.

Сущность изобретения: продукт 1М-фос- фонометилглицин HOOCCH2NHCH2P(OXOH)z. Реагент 1: глицин. Реагент 2: формальдегид. Реагент 3: циклопентадиен. Условия реакции: процесс ведут в присутствии кислоты при 25-40°С с последующей обработкой образующейся реакционной смеси трихло- ридом фосфора при 15-25°С и выдерживанием при 30-80°С с последующим смешением горячей реакционной смеси с водой, фильтрацией и гидролизом образующегося продукта. 2 з. п. ф-лы.