Способ получения гидрохлорида сложного метилового эфира @ -L-аспартил-L-фенилаланина Советский патент 1993 года по МПК C07K5/06 A23L1/236 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидро- хлорида сложного метилового эфира а-Ьаспартил-1-фенилаланина, который .используется в химической промышленности для получения аспартама.

Цель изобретения - упрощение процесса. .. - . . . .

Поставленная цель достигается описываемым способом получения гидрохлорида сложного метилового эфира а-1-аспартил-Ь фенилаланина в одном реакторе, включающим взаимодействие L-аспарагиновой, муравьиной кислот, уксусного ангидрида в

растворителе при нагревании, конденсацию N-формиласпарагинового ангидрида с L-фенилаланином при необходимости при перемешивании, деформилированйе и эте- рификацию с использованием водного раствора HCI и метанола/ заключающимся в том. что L-аспарагиновую кислоту вводят во взаимодействие с муравьиной кислотой, .взятой в количестве от Т,2 до 1,35 мольных эквивалентов, уксусным ангидридом, взятом в количестве от 2,0 до 2,9 мольных эквивалентов в пересчете на аспарагиноаую кислоту, и по, меньшей мере, 0.3 мольных эквивалента в расчете на полное количество

оо

СА)

да ю го

со

муравьиной кислоты, вторичного спирта; осуществляют конденсацию полученного N- формиласпарагинового ангидрида с экви- молярным количеством L-фенилаланина при температуре от 5 до 60°С, процесс ведут при непрерывном механическом перемешивании при скорости оборота мешалки 20-60 об/мин, или периодическом, или без перемешивания в течение 4-6 часов с последующим деформирова- нием образовавшихся изомеров а, /J-N-фор- мил-1 -фенилаланина обработкой соляной кислотой, удалением оставшихся уксусной и муравьиной кислот из реакционной смеси и этерификациейдеформилированныхизоме- ров добавлением к смеси метанола до общего количества в реакционной,смеси от 1 до 10 % по весу, концентрированной соляной кислотой до содержания НС от8до 18 % по весу и воды - в количестве от 3,2 до 50 весовых % с получением гидрохлорида метилового эфира Ьаспартил-Ьфенилалани- на, который выпадает в осадок, и его отделением.

Предпочтительными условиями осуще- ствления способа являются: использование в качестве вторичного спирта изопропано- ла. осуществление конденсации с L-фенила- ланином в присутствии уксусной кислоты, добавленной в количестве в 7 раз превыше- ющем количество L-фенилаланина, проведение конденсации в присутствии сложного алкилового эфира, спирта с пониженной реакционной способностью или их смеси в соотношении в 1,2-4,7 раза превышаю- щем молярное содержание L-фенилаланина, использование в качестве сложного алкилового эфира метилацетата, этилацета- та, изопропилацетата, н-бутилацетата, изо- пропилформиата или их смеси в количестве, по крайней мере, в 1,2 раза превышающем количество L-фенилаланина. В качестве спирта с пониженной реакционной способностью используют изопропиловый, втор, бутиловый, трет, бутиловый или смесь в ко- личестве, по крайней мере, в 1,2 раза превышающем количество L-фенилаланина.

Смесь сложного алкилового эфира и спирта с пониженной реакционной способностью добавляют на стадии конденсации в мольном количестве, по крайней мере, в 1,2 раза превышающем количество L-фенилаланина.

Метилацетата на стадии конденсации в реакционной среде присутствует в количе- стве от 1,2 до 4,7 мольных эквивалентов в расчете на 1 моль L-фенилаланина.

Конденсацию ведут с вакуумной отгонкой уксусной кислоты, спирта и сложного эфира, присутствующих в реакционной смеси. а деформилирование осуществляют с добавлением метанола в количестве достаточном для этерификации всего присутствующего количества муравьиной и уксусной кислоты с последующей отгонкой образующихся метилацетата и метилформи- ата.

Причем конденсация может быть проведена без перемешивания, при перемешивании достаточном для образования текучей конечной реакционной смеси. Перемешивание осуществляют механической мешалкой, при скорости последней 40 об/мин и около 20 об/мин, Удаление метилацетата и метил- формиата может быть осуществлено путем отгонки при атмосферном давлении.

Предпочтительными условиями проведения конденсации являются также вакуумная отгонка уксусной кислоты, спирта и сложного эфира, присутствующих в реакционной смеси, деформилирование, осуществляемое с добавлением метанола в количестве достаточном для этерификации всего присутствующего количества муравьиной и уксусной кислот с последующей отгонкой образующихся метилацетата и метилформиата. Причем конденсация может быть проведена без перемешивания, при перемешивании достаточном для образования текучей конечной реакционной массы при скорости механической мешалки 20-40 об/мин, а также при периодическом перемешивании.

Пример 1. 0,12 г (0,003 моля) окиси магния в качестве катализатора растворяют в 16 мл (0,405 моля) 95 %-ной муравьиной кислоты. К полученному раствору добавляют в течение 10-15 мин при 35-40°С 60,2 мл уксусного ангидрида. Затем добавляют 39.98 г (0,3 моля) L-аспарагиновой кислоты и смесь перемешивают 2,5 часа при температуре 50 ±, 2°С. В это время добавляют дополнительно 8,6 мл ангидрида уксусной кислоты и реакцию продолжают2,5 часа при 50+ 2°С. Затем к реакционной смеси добавляют 9,2 мл (0,120 моля) изопропилового спирта и нагревание продолжают дополнительные два часа. В это время происходит образование ангидрида N-формил-аспара- гиновой кислоты, как показал анализ методом высокопроизводительной жидкости хроматографии. Смесь N-формиласпараги- нового ангидрида охлаждают до комнатной температуры (20-25°С) и к ней добавляют 150 мл 1,89 моля) метилацетата с последующим добавлением 44,6 г (0,27 моля) L-фенилаланина. Смесь перемешивают три часа при комнатной температуре (). После перемешивания в течение трех часов смесь оставляют нэ ночь (18-24 ч) при ком

натной температуре, после чего смесь отверждалась.

Отвержденный продукт растворяют в растворе метанола и воды в отношении 9 : 1. Полученную смесь альфа- и бета-изомеров N-формил L-аспартилЧ.-фенилаланина подвергают анализу методом высокопроизводительной жидкостной хроматографии и было установлено, что отношение а-изомера к /3-изомеру составляет 79,2 : 20,8.

Пример 2. Отношение альфа-изомера в бета-изомер М-формил-Ьаспартил-Ьфе- нилаланина, полученного реакцией сопряжения In situ определяют, используя различный сораствррители из представителей сложного эфира и спирта. Окись магния (0,121 г, 0,003 моля) растворяют в 16,4 мл (0,406 моля) 93,4 %-й муравьиной кислоты в атмосфере азота. Затем к перемешиваемой смеси добавляют уксусный ангидрид (62,5 мл, 0,655 моля), что приводит к образованию белого осадка. Температуру смеси повышают до 37-38°С в течение следующих тридцати минут. Затем добавляют L-acnapa- гиновую кислоту (39,93 г, 0,30 моля) и смесь нагревают до 48-50° С за 2,5 часа. Затем добавляют добавочный уксусный ангидрид (8,6 мл. 0,09 моля) при нагревании дополнительно в течение 2,5 часа. К реакционной смеси добавляют 9,2 мл (0,120 моля) изспро- лилового спирта и нагревание при 80 ±- 2°С продолжают дополнительно два часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (22-27°С).

Получение ангидрида М-формил-L-acna- рагиновой кислоты повторяют несколько раз для получения нескольких первых реакционных смесей. К каждой из этих первых реакционных смесей добавляют 100 мл сложного алкилового эфира или спирта с пониженной реакционной способностью в качестве сорастворителей, перечисленных в таблице 1, с последующим добавлением 44,6 г (0,27 моля) L-фенилаланина. Полученные суспензии выдерживают при комнатной температуре в течение 5 часов для завершения процесса сопряжения In situ. По мере протекания реакции суспензии становились все более и более плотными в каждой реакционной смеси и некоторое количество метанолового раствора в воде (в отношении 10:1) добавляют для растворения всех твердых веществ в реакционных смесях. Ал и квотные пробы в 2,0 г каждой реакционной смеси подвергают анализу методом высокопроизводительной жидкостной хроматографии. Полученные отношения а-изомера к /2-иэомеру М-формил-L-acnapтил-Ь-фенилалаиина. полученное в каждой реакции, приведены в табл. 1.

Пример 3. Ангидрид N-формиласпа- рагиновой кислоты снова получают спосо- 5 бом, изложенным в примере 1. Ангидрид аспарагиновой кислоты оставляют в исходной реакционной смеси для проведения реакции сопряжения с L-фенилалзнином In situ, В реакционную смесь In situ добавляют

0 100 мл метилацетата, 44,6 г (0,27 моля) L-фенилаланина и 84 мл (1,47 моля) уксусной кислоты. Общее количество уксусной кислоты, присутствующей в реакционной смеси, равнялось 165,4 мл (2,912 моля), поскольку

5 некоторое количество уксусной кислоты уже присутствовало как побочный продукт рзак- ции получения ангидрида, когда уксусный ангидрид взаимодействовал с L-аспараги- новой кислотой4;

0 Реакционную смесь реакции сопряжения перемешивают при комнатной температуре (20-25°С) приблизительно шесть часов. Эта смесь не отверждалась до окончания реакций сопряжения. Полученное отноше5 кие а-изомера к /J-изомеру анализируют ме- тодомвысокопроизводительной

жидкостной хроматографии, и оно было найдено равным 79,5 : 20,5.

Пример 4. Ангидрид N-формиласпа0 рагиновой кислоты получают способом, описанным в примере 1, и оставляют в исходной реакционной смеси. Затем проводят реакцию сопряжения In situ, при этом добавляют 44,6 г (0,27 моля) L-фенилаланина.

5 106,89 г (1,26 моля) метилацетата и достаточное количество уксусной кислоты до достижения общего содержания уксусной кислоты 2,91 моля (см. пример 3).

Реакцию сопряжения проводят пере0 мешиванием смеси примерно шесть часов при комнатной температуре (20-25°С). Эта смесь также не отверждалась после завершения реакции сопряжения. Отношение а-изомера к /б-изомеру достигало

5 79,5 : 20,5.

В табл. 2 приведены результаты значений а : р-спношений, которые были получены при различных концентрациях метилацетата и уксусной кислоты, введен0 ных в реакцию сопряжения. Количество ангидрида М-формил -аспарагиновой кислоты и L-финилаланина поддерживают постоянным при 0,27 моля каждого. Соответствующие концентрации метилацета5 та и уксусной кислоты в каждой реакции

представлены в молях растворителя на

моль L-фенилаланина. Соответствующие

отношения а-изомера к jS-изомеру в каждой

. смеси показаны справа для подтверждения

консистенции, при которой можно получить высокое отношение изомеров, используя настоящее изобретение.

Пример 5. Хотя желательно, чтобы количество уксусной кислоты в реакции сопряжения обычно в семь раз превышало количество L-фенилаланина, однако было показано, что даже небольшое количество будет действовать как катализатор. Ангидрид N-формиласпарагиновой кислоты (31,0 г, 0.217 моля), полученный способом, описанным в примере 2, смешивают со 150 мл метилэцетата и 25,8 мл уксусной кислоты (0,45 моля) в атмосфере азота. Затем добавляют 33,10 г (0,20 моля) L-фенилаланина и смесь перемешивают приблизительно при 25°С. Через 3,5 ч добавляют дополнительные 100 мл метилацетата для предотвращения отверждения и эту добавку повторяют через 4,5 часа. Через 6 ч общего времени реакционную суспензию растворяют в достаточном количестве метанола и воды в отношении 10 : 1. Раствор анализируют хроматографией (высокопроизводительная жидкостная хроматография), отношение альфа- к бета-изомеру равнялось 80: 20.

Пример 6. Окись магния (0,4 г, 0,01 моля, растворяют в 53,3 мл (1,35 моля) 95 %-ной муравьиной.кислоты и200мл(2,10 моля) уксусногр,,ангидрида. Реакция сопровождалась выделением тепла и повышением температуры до 40° С (с 20-22° С) в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляют L-аспарагиновую кислоту (133,1 г, 1,0 моль) и полученную смесь нагревают при 48-50°С в течение 2,5 часа, после чего добавляют 28,9 мл (0,303 моля) дополнительного уксусного ангидрида. Нагревание продолжают еще 2,5 часа, после чего примешивают 30.7 мл (0,4 моля) изопропилового спирта. Эту смесь перемешивают 1,5 часа при 48-50°С и затем охлаждают до комнатной температуры (25 +- 2°С). Полученная смесь содержит N-формиласпарагиновый ангидрид.

К этой реакционной смеси добавляют 187 мл этилацетата и 148,68 г (0,9 моля) L-фенилаланина. получая суспензию, которую перемешивают 1,5 ч. Добавляют 120 мл уксусной кислоты для облегчения перемешивания и смесь выдерживают при 25-25°С дополнительно 4,5 часа, затем смесь отгоняют в вакууме (около 560 мл ртутного столба) до тех пор, пока реакционная смесь не достигнет температуры 65° С.

200 мл метанола и 100 мл хлористоводородной кислоты (1,2 моля) примешивают к суспензии, которую нагревают до 60°С за 1 ч. Был получен прозрачный раствор, который отгоняют до достижения теплового напора 63°С и температуры реакционной смеси 73°С. Добавляют 400 мл дополнительного метанола и дистиллирование продолжают до достижения реакционной смесью температуры 85° С. Полученный остаток охлаждают до комнатной температуры (примерно 25° С), подвергая реакционную смесь вакуумированию примерно при

660 мл ртутного столба в течение 45 мин. Затем к охлажденному остатку добавляют 120 мл 37 %-ной хлористоводородной кислоты, 19 мл метанола и 94,8 мл воды. Далее перемешивают при комнатной температуре

шесть дней. Полученную суспензию фильтруют, промывают и получают белое.твердое вещество (197,54 г) после сушки при 50°С в течение 10ч. Анализ высокопроизводительной жидкостной хроматографией показал,

что продукт содержит 61,5 альфа-изомера . АФМ. .

При м.е р 7. Повторяют по примеру 6, за исключением того, что добавляют 400 мл метанола со скоростью, достаточной

для поддержания постоянного объема. Полученное твердое вещество (197,85 г) подвергают анализу методом высокопроизводительной жидкостной хроматографии, который показал содержание альфа-изомера АФМ 67,18 %.

Пример 8. Повторяют тот же процесс, что и в примере 7, за исключением того, что конечную дистилляцию проводят полностью в вакууме при максимальной температуре и реакторе 55-65°С. Выход метилового эфира Ь-аспартил-Ь-фенилаланина в форме гидрохлоридной соли составил 51 % от теоретического.

Пример 9. Повторяют процесс, описанный в примере .7, за исключением того, что дистилляцию после добавления метанола проводят в вакууме (при 508 мм ртутного столба) в течение двух часов при 55-67°С. Выход дигидрата гидрохлорида метилового

эфира а -аспартил -фенилзланинэ составляет 186,15 г, который был выделен, и подвергают анализу, показавшему содержание 64,68 % метилового эфира a-L-acnap- тил -фенилаланина.

Примерю. Муравьиную кислоту (95,7 %, 16 мл, 0,405 моля) по каплям добавляют к 60,2 мл (0,631 моля) уксусной кислоты ангидрида в течение пяти минут и за это время температура повышалась до 40°С.

Смесь перемешивают 55 мин и добавляют 0.43 г (0,003 моля) ацетата магния и 39.93 г (0,3 моля) L-аспарагиноеой кислоты. Полученную суспензию нагревают при 47-48°С в течение 2,5 ч. Добавляют уксусный аыгидрид (7,1 мл, 0,744 моля) и нагревание продолжают 2,5 ч. Добавляют изопропиловый спирт (7.21 г, 0.120 моля) и нагревание продолжают 1,5 часа. Нагревание прекращают и добавляют 44.6 г (0,270 моля) L-фенилала- нина и 130 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре, оставляют ее на ночь. Полученную суспензию растворяют е 750 мл воды и 1,05 мл метанола и взвешивают. Отбирают аликвот- ную пробу и анализируют высокопроизводительной жидкостной хроматографией содержание а-, Г -формил-1 -аспартил-1 - фенилаланина. Выход «-изомера составил 71,5%. :Пример 11. Муравьиную кислоту (16,0 мл, 0,405 моля), добавляют к 0,121 г (0.003 моля) окиси магния в атмосфере азота и перемешивают до полного растворения всей твердой фазы. Добавляют ангидрид (60,2 мл, 0,631 моля), вызывающий немедленное выпадение осадка и повышение температуры до 40°С в течение 15 мин. Добавляют L-аспарэгиновую кислоту (39.93 г, 0,3 моля) и суспензию нагревают до 40-50° С за 2,5 часа. Добавляют дополнительный уксусный ангидрид (9.3 мл, 0,0974 моля) и нагревание продолжают 2,5 часа. Добавляют изопропиловый спирт (11,9 мл, 0,155 моля) и смесь нагревают полтора часз. Температуру повышают до 53°С и добавляют 44,6 г (0,27 моля) L-фенилаланина четырьмя частями 15 мин. Температура повышалась до 58° С, За 10 минут и перемешивание продолжают еще 50 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 30,1 мл 37 %-ной хлористоводородной кислоты и 70 мл воды, .Суспензию нагревают до 60°С и выдерживают один час, в течение которого все твердые вещества растворялись. Растворитель удаляют отгонкой в вакууме при температуре реактора 55 + 2°С. Остаток весил 119 г. К остатку добавляют 100 мл воды и дистилляцию продолжают до выхода остатка весом 107 г. Добавляют 50.5 мл хлористоводородной кислоты, 41,2 мл воды и 31,5 мл метанола и суспензию перемешивают при 20-30°С четыре дня. Твердое вещество отфильтровывают и промывают 50 мл насыщенного рассола. После сушки в течение суток получают белый кристаллический ди- гидрат гидрохлорида метилового эфира а- 1 -аслартил-1 -фенилаланинз весом 43.95 г.

Пример 12. Суспензию ангидрида М-формилзспарагиновой кислоты получают как и в примере 1. Перед добавлением L-фенилаланина (44,6 г) добавляют метилацетат (75 мл) и уксусную кислоту (34 мл), и полученную суспензию перемешивают шео. ь часов при 20-30 С. Растворитель (350 г) удаляют отгонкой в вакууме 50 мм ртутного столба. Добасляют хлористоводородную кислоту 5 (37 %. 30 мл) и 66,7 мл метанола и нагревают при 60-62°С один час. Добавляют дополнительно метанол (528 мл) и отгоняют до температуры в реакторе 85°С. Прилагают вакуум 660 мм ртутного столба и раствори0 тель отгоняют до температуры реактора 30° С. затем добавляют 36,4 мл хлористоводородной кислоты, 24,4 мл воды и 5,5 мл метанола и полученную смесь перемешивают четыре дня. Образовавшийся осадок от5 фильтровывают, промывают, сушат и получают 63,1 г твердого вещества. Анализ высокопроизводительной жидкостной хроматографией показал содержание гг-АФМ 63 %.

0П р и м е р 13. Различные суспензии

ангидрида М-формил-Ь-аспарагиновой кислоты получают, как описано в примере 1 и помещают в 500 мл колбу с круглым дном, снабженную механической мешалкой

5 Talboys модель 134-2. Метилацетат, уксусную кислоту и L-фенилаланин добавляют к реакционным смесям в количествах, при которых молярное отношение метанол : уксусная кислота (общая): L-фенилаланин

0 Ы-формил-Ь-аспарагиновый альдегид составляет 2,75 : 10,64 : 1,0 : 1,0. Смесь перемешивают один час-со скоростью вращения 200-300 оборотов в минуту в течение одного часа при комнатной температуре. Через

5 один час перемешивания температуру повышают до 40°С и скорость вращения снижают до 5-15 оборотов в минуту. Достаточно полное превращение L-фенилаланина происходит за три часа. Для измерения

0 вязкости при комнатной температуре 1.5-2,0 часа времени окончания реакции при 50- 55°С используют вискозиметр Брукфиль- да.

Результаты представлены в табл. 3.

5 Пример 14. Проводят, в основном, тот же процесс, который описан в примере 13, за исключением того, что реакционную смесь вообще не перемешивают после первого часа реакции. Через 6 часов общего

0 времени реакции реакционную смесь можно было перемешивать, но однако потребовалась помощь для запуска мешалки. После пуска мешалки реакционная смесь была очень текучей с.хорошими литьевыми свой5 ствами и менее вязкой, чем реакционная смесь, перемешиваемая при 200-300оборотах в минуту все 6 ч. Анализ реакционной смеси показал полное превращение L-фенилаланина.

Пример 15. Проводят а основном тот же процесс, что и в примере 13, за исключением того, что реакционную смесь перемешивают прерывисто, т. е. в течение 12 с при малой скорости каждые 5-15 мин по- еле 45 мин реакции. В первый час реакционную смесь перемешивают при 200-300 оборотах в минуту, реакционная смесь сохраняет текучесть в конце реакций. Анализ реакционной смеси показал полную конвер- сию L-фенилаланина.

Пример 16, Суспензию ангидрида М-формил-1 -фспарагиновой кислоты получают как и в примере 1. и помещают в 500 мп круглую колбу с круглым дном, снабжен- ную механической мешалкой Talboys модель 134-2. Метанол, уксусную кислоту и фенилаланин добавляют в реакционную смесь в количествах, соответствующих молярному отношению метанол, уксусная кис- лота (общая) : фенилаланин : ангидрид N-формиласпарагиновой кислоты как 2,75 : 7,84:1,0,1,0. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре один час при скорости перемешивания 200-30 обо- ротов в минуту. В конце первого часа перемешивания скорость снижают до 5-15 оборотов в минуту. Полная конверсия L-фенилаланина осуществляется примерно за пять часов. Были проведены два контроль- ных теста при скорости перемешивания 200-300 оборотов в минуту в течение шести часов. Для измерения вязкостей реакционных смесей при комнатной температуре за шестичасовой период реакции, включая 1,5-2,0 часовой период реакции, включая 1,2-2,0 часовой период окончания реакции при 50-55°С. используют вискозиметр Брукфильда.

Результаты представлены в табл. 4. При м,,е р 17. Проводят, в основном, тот же процесс, который описан в примере 16, за исключением того, что температуру реакционной смесь повышают до 40°С. в то время как скорость перемешивания снижа- ют до 5-15 оборотов в минуту. Получают реакционную смесь очень текущей и гораздо менее вязкой, чем контрольные реакционные смеси при 200-300 оборотах в минуту. Анализ показал полное превраще- ние L-фенилаланина,

В аналогичных процессах а-АФМ (HCI) был получен с хорошим выходом при использовании различных сложных алкило- вых эфиров. спиртов с пониженной реакционной способностью, параметрами перемешивания и методами дистилляции, описанными выше.

Таким образом, описываемый способ позволяет получать гидрохлорид сложного

метилового эфира a-L-фенилалэнина, не снижая выхода, по более простой технологии, за счет проведения всех процессов, начиная с L-аспарагиновой кислоты в одном аппарате.

Формула изобретения

1.Способ получения гидрохлорида сложного метилового эфира а-Ц-аспартил-Ь- фенилалэнина в одном реакторе, включающий взаимодействие L-аспарагиновой муравьиной кислот и уксусного ангидрида в растворителе при нагревании, конденсацию N-формиласпарагинового ангидрида с L-фенилаланином при необходимости при перемешивании, деформилирование и эте- рификацию с использованием водного раствора HCI и метанола, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, L-аспарагиновую кислоту вводят во взаимодействие с муравьиной кислотой, взятой в количестве от 1,2 до 1,35 молярных эквивалентов, уксусным ангидридом, взятым в количестве от 2,0 до 2,9 молярных эквивалентов в пересчете на аспарэгиновую кислоту, и по меньшей мере 0.3 молярных эквивалента в расчете на полное количество муравьиной кислоты, вторичного спирта, осуществляют конденсацию полученного N- формиласпарагинового ангидрида с экви- молярным количеством L-фенилаланина при температуре 5-60°С, процесс ведут при непрерывном механическом перемешивании при скорости оборота мешалки 20-60 об./мин, или периодическом, или без перемешивания в течение 4-6 ч с последующим деформилированием образовавшихся изомеров а, / -М-формилЧ -аспартилЧ.-фенила- ланина обработкой соляной кислотой, удалением оставшихся уксусной и муравьиной кислот из реакционной смеси и этери- фикацией деформилированных изомеров добавлением к смеси метанола до общего количества в реакционной смеси 1-10 мае. %, концентрированной соляной кислотой до содержания HCI 9-18 мае. % и воды - в количестве 3.2-50.мае. %, с получением гидрохлорида метилового эфира L-acnapTHfl-L- фенилаланина, который выпадает в осадок, и его отделением.

2.Способ поп, 1.отличающийся тем, что вторичный спирт представляет собой изопропанол, а конденсацию с L-фенилаланином осуществляют в присутствии уксусной кислоты, добавленной в количестве, в 7 раз превышающем количество 1.-фе- нилаланина.

3.Способ по п. 2, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что конденсацию ведут в присутствии сложного алкилового эфира, спирта с пониженной реакционной способностью или их

смеси в соотношении, в 1,2-4,7 раза превышающем молярное содержание L-фенила- лэнина.

А. Способ по п. 3. о т л и ч а ю щи и с я тем, что сложный алкиловый эфир добавляют в молярном количестве, по крайней мере в 1.2 раза превышающем количество L-фенилаланина.

5.Способ поп. 1,отличающийся тем, что в качестве сложного алкилового эфира используют метилацетат, этилацетат изопропилацетат, н-бутилацетат, изопро- пилформиат или их смесь.

6.Способ по. п. 3, отличающийся тем, что спирт с пониженной реакционной способностью добавляют на стадии конденсации в молярном количестве, по крайней мере в 1,2 раза превышающем количество L-фенилаланина.

7.Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве спирта с пониженной реакционной способностью используют изопропиловый спирт, втор.-бутиловый спирт, трет.-бутиловый спирт или их смесь,

8.Способ по п. 3, отличающийся тем, что смесь сложного алкилового эфира и спирта с пониженной реакционной способностью добавляют на стадии конденсации в молярном количестве, по крайней мере в 1.2 раза превышающем количество L-фенилаланина,

9.Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве алкилового эфира используют метилацетат, этилацетат или их смеси, а в качестве спирта с низкой реакционной способностью -изопропанол.

10.Способ по п. 3, отличающийся тем, что конденсацию проводят в присутст- ,вии метал ацетата.

11.Способ по п. 3. о т л и ч а ю щ и й- с я тем, что метилацетат на стадии конденсации присутствует в реакционной среде в количестве 1,2-4,7 молярных эквивалентов в расчете на 1 моль L-фенилаланина.

12.Способ по любому из пп. 1-11, о т- личающийся тем, что конденсацию ведут с вакуумной отгонкой уксусной кислоты, спирта и сложного эфира, присутствующих в реакционной смеси, и деформилирование осуществляют с добавлением метанола в количестве, достаточном для этерификации всего количества муравьиной и уксусной кислот, присутствующих в реакционной смеси, с последующим удалением получающегося в результате метилацетатэ и метил- формиата путем отгонки.

13.Способ по п. 12, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что конденсацию проводят без перемешивания.

14. Способ по п. 12, о т л и ч а ю щи и с я тем, что конденсацию проводят при перемешивании, достаточном для образования текучей конечной реакционной смеси. 515. Способ поп, 14, отличающийся

тем, что перемешивание ведут механической мешалкой.

16.Способ по п. 15, отличающийся тем, что перемешивание ведут при скорости

0 механической мешалки меньше 40 об/мин.

17.Способ по п. 15, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что перемешивание механической мешалкой ведут периодически на всем протяжении реакции.

5 18. Способ по п. 14, отличающийся тем, что конденсацию ведут при энергичном перемешивании на протяжении приблизительно 30 мин после добавления L-фенилаланина и с последующим мед0 ленным или периодическим перемешиванием.

19.Способ по п. 18. о т л и ч а ю щ и и с я тем, что перемешивание проводят с помощью механической мешалки, причем в

5 случае энергичного перемешивания скорости мешалки составляет около 60 об./мин, в случае медленного перемешивания скорость мешалки равна приблизительно 20 об./мин, при периодическом

0 перемешивании мешалка работает по крайней мере один раз.каждые 15 мин в течение по крайней мере 1 мин.

20.Способ по любому из пп. 12-19, о т- личающийся тем, что удаление

5 метилформиата и метилацетатз осуществляют путем отгонки при атмосферном давлении,

21.Способ по любому из пп. 3-20, о т- личающийся тем, что конденсацию

0 проводят при температуре приблизительно 5-40°С. стадия деформилирования включает также добавление метанола в количестве, достаточном для этерификации всего присутствующего количества муравьиной и ук5 сусной кислот, с последующей отгонкой под вакуумом из реакционной смеси избытка уксусной кислоты, муравьиной кислоты, мети- лацетата и метилформиата.

22.Способ поп, 21,отличающийся 0 тем, что в процессе отгонки под вакуумом в

реакционную смесь добавляют метанол в количестве, достаточных для облегчения удаления уксусной и муравьиной кислот путем образования соответствующих метило- 5 вых сложных эфиров.

23.Способ попп. 14и21.отличаю- 1 щ и и с я тем. что процесс конденсации

проводят при перемешивании с помощью механической мешалки при ее скорости менее чем 30 об/мин.

24.Способно любому из пп. 2-23, о т- личающийся тем, что стадию дефор- милирования проводят в отсутствии перемешивания с получением текучей конечной реакционной смеси.

25.Способ по п. 3, отличающийся тем/что стадию конденсации осуществляют путем дальнейшего добавления метилаце- тата.

26.Способ по п. 24, о т л и ч а ю щи и с я тем, что реакционную смесь, содержащую М-формил-и-аспарагиновый ангидрид и L-фенилаланин, перемешивают в течение

первого часа реакции и sat ем процесс ведут без перемешивания.

27.Способ по одному из пп. 2-23, о т- личающийся тем, что деформирование

выполняют при перемешивании, достаточном для образования текучей конечной реакционной смеси.

28.Способ поп. 27,отличающийся тем, что перемешивание осуществляют механической

мешалкой при ее скорости менее 40 об./мин.

29.Способ по п. 28, отличающийся тем, что скорость мешалки составляет около 20 об./мин.

Использование: в химической промышленности. Сущность изобретения: продукт гидрохлорид метилового эфира a-L-acnap- тил-Ь-фенилаланина. Реагент 1: ангидрид М-формиласпарагиновой кислоты, полученный реакцией L-аспарагиновой, муравьиной и уксусной кислот, взятых в соотношении, равном 1 : (1,2-1,5): (2-2.9) молярных эквивалентов в соотношении, равном 1 f (1,2-1,5) : (2-2,9) молярных эквивалентов в присутствии 0,3 молей вторичного спирта. Реагент 2: . L-фенилаланин, эквимолярное количество. Условия реакции: при и непрерывном перемешивании механической мешалкой со скоростью ее оборотов 20-90 об/мин или при периодическом перемешивании, или без перемешивания 4-6 ч с последующим деформированием образовавшихся изомеров a. ft- М-формил-1 -аспартил-1 -фе- нилаланина обработкой соляной кислотой, удалением оставшихся уксусной и муравьиной кислот из реакционной смеси и этери- фикацией деформилированных изомеров метанолом, добавленным к смеси до общего количества от 1 до 10 мае. % в присутствии концентрированной соляной кислоты, добавленной до содержания ее в массе 9-18 мае. % и воды - в количестве от 3,2-50 мае. %. Целевой продукт выпадает в осадок. Выход 71,5%. сл с

Растворитель

Метилацетат Этилацетат

Изопропилацетат н-Бутилацетат Метилиформиат.

Изопропилформиат Изопропиловый спирт атор-Бутиловый спирт трет-Бутиловый спирт Без добавления раствор

Таблица 2

Отношение а- к -изомеру в зависимости от концентрации уксусной кислоты и метанола в реакции сопряжения L-фенилаланина и ангидрида N-формиласпарагиновой кислоты

Таблица 1

Отношение а: ft

79:21 79:21 80:20 78:2

5,5-24,5 78:22 78:22 76:24 78:22 71:29

Обороты вала мешалки

Число оборотов вала мешалки

Таблица 3

Таблица 4