Способ получения производных 2,4-диаминопиримидин-3-оксида Советский патент 1977 года по МПК C07D239/50 A61K31/513 

О

t

HgNYNYNHj

B. me R и Rj одинаковы ипи различны и . являются водородом, апкипом с 1-10 ато- мами углерода, алкенипом с 2-10 атомами углерода, цикпоапкилом с 5-8 атомами углерода, незамещенным или замещенным 1-3 алкилами, содержащими 1-3 атома углерода, причем при наличии 2-3 апкилов они могут быть как различными, так и одинаковыми, фенилалкилом, где алкил с 1-6 атомами углерода; или RI и Rj вместе с общим атомом азота образуют гетероциклическое кольцо с 3-7 атомами углерода, морфопиновое, пиперазиновое или К -алкилпиперазиновое кольцо, где алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенное или замещенное по углеродным атомам кольца 1-3 алкипьными группами, о содержащими 1-3 атома углерода, причем при наличии 2-3 алкилов они могут быть одинаковыми или различными; RJ - водород, алкил с 1-6 атомами углегрода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 5-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный 1-3 алкилами, содержу щими 1-3 атома углерода, причем при нали- чии 2-3 алкилов они могут быть как различными, так и одинаковыми, фенилалкил, где алкил с 1-6 атомами углерода. Способ заключается в том, что 2-цианоацетамид общей формулы П Кз О NC-e-C-N I где R(, RI и Rj имеют указанные значения, подвергают алкилированвю соединением R(X, где R4 - алкил с 1-10 атомами углерода, X - реакционнос1рсобный остаток, в инертном органическом растворителе при О-; 100 С, полученный эфир формулы Ш

R,

xTii

в,

V

ОЯ;

где Rt,R2 Rj и R4 имеют указанные значения, обрабатывают цианамидом в спирте при ОlOO C с последующей реакцией образующегося 3-цианвминопропионитрила общей формулы iv

HI

х/N

tH-t

R

NRiBj

X

c-d.

NHtN

к. где R, R/j и Rjj имеют указанные значения, с гидроксиламином и основанием при температуре от О С до температуры кипения реакционной смеси. Полученные согласно изобретению соединения ( IV ) также могут существовать в виде таутомеров (структурные формулы ЦТ л и Wb ): HN , .2 Для упрощения вэложения в изобретении соединения обозначены только в виде их формы согласно структурной формуле I . Однако соеди19ення, получаемые согласно изобретению, представляют собой смеси таутомерных форм, состав которых зависит от характера заместителей Rji , R. и R , а также температуры. В. некоторых случаях одна или другая форма могут преобпадать. Пропионитрвп структурмшформулы 1И может существовать в виде таутомера с акрвлонитрилом структурной формулы V NEiB Апкил с 1-10 атомами углерода включает, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексип, октип, нонип, децип и их изо меры. К алкенилам с 2-10 атомами углерода относятся, например, этипен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен, октипен, нонилен, цедипен и их изомеры. Под изомерами подразумеваются изомеры углеводорода и различные положения двойной связи К циклоалкилам с 5-8 атомами углерода относятся циклопентил, циклогексил, цикпогбптил и циклооктил. к апкилзамещенным циклоапкилам относят ся, например, 3-метилциклопентил, 2,4-диэтилциклогексил, 2-метил-4-пропилцикпогепгал, 5-изопропияциклооктил, 2,4-диметил-5-этилциклогексил, 4,4-диметилциклогексип. Фенилалкил, содержащий алкил с 1-6 атомами углерода, представляет собой бензил, фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, фенилпентил, фенилгексил и их изомеры. Под изомерами подразумеваются изомеры по алкильной функции и различные положения фенила при алкиле. Исходный продукт этого способа - Rj замещенный цианоацетамид Ц получают известными приемами, например реакцией соот ветствующего R - замещенного эфира ци- Г . аноуксусной кислоты с амином общей формуH-NК предпочтительным эфирам цианоуксусной кислоты структурной формулы У1 относятся натфнмер, этил-2-метил-2-цианоацетат, этип -2-цикпогвксил-2-цианоацетат, этил-2-цианоацетат, этил-2-( 1-бутил)-цианоацетат, 8тип-2-бензил-2-цнаноацетат, этип-2-( 1-ме твпбенз{1л)-2-цианоацетат; этил-2-.(пропилвн)-2-цианоацетат. После этого амид 2-циaнo-2-RJ-зaмeщeн ной кислоты апкипируют соответствующим реагентом в соответствующих условиях Так, например, может быть использован фто борат триалкипоксония, алкилфторсульфонат, алкипсульфат, такой как диметИлсульфат. Можно применять алкилирующие агенты, где алкил содержит цо восвми, предпочтител но до четырех атомов углерода. В случае применения фторбората или фторсульфоната предпочтительны метил- или этилалкильная группа, в частности метипалкипьная. По окончании реакции алкипирования с применением апкилфторбората или фторсупьфоната реакционную смесь нейтрализуют основанием, таким как карбонат калия, пиридин, метилат натрия, выбор основания определяется апки пирующим агентом и растворителем.; К реагентам, применимым для получения энопьного эфира, относится низший диапкипсульфат, например, диметилсульфат. Этот пропесс можно производить в сочетании с ката литическим количеством низшего алкилфтор- : сульфоната, предпочтительно такого, в котором алкил - метил. Если смешение реагента не обеспечивает достаточной скорости реакции, следует использовать растворитель. К таким растворителям относятся инертные органические растворители, в которых по меньшей мере один из реагентов, предпочтительно оба, растворяются. Под инертным понимают органический растворитель, не оказывающий отрицательного влияния на ход реакции. Хотя возможно применение полярного растворителя, . рекомендуется использовать неполярные растворители, как хлористый метилен, хлороформ, диэтиловый эфир,. тетрагидрофуран, бензол, толуол, ксилолы и тому подобные растворители. Предпочтительная температура этой стадии 2О-5О°С. Затем этот продукт реакции может быть подвергнут прямому взаимодействию с цианаМИДОМ с образованием 2-Rj-3-(nHaHHMHHo)о im п/-ni п -3-NR. R.-пропионитрила (Ш). Предпочти. к тепьно добавляют низший спирт, например с 1-4 атомами углерода, в качестве растворителя. Спирт можно добавлять в реакционную смесь, содержащую энольный эфир, или в частично очищенную энолэфирную реакционную смесь, т.е. когда большинство растворителя, применяемого на ступени получения эфира, удалено. Добавление цианамида в энольный эфир легко осуществляется при 25°С. Однако реакцию можно проводить и при температуре от О примерно до 10О С, предпочтительно при 20-60°С. Полученный пропионитрил затем подвергают взаимодействию с гидроксипамином или его солью, например с гидроксиламингидрохлоридом и с основанием, получают 2,4,6-триаминопиримидин- 3-оксид. Пропионитрил не выделяют из смеси, в частности, не отдепяют от спиртового растворителя. Если спирта недостаточно, вместе с гидроксилами новой солью и основанием добавляют еще спирта. Может быть использовано любое основание, слабое ипи сильное, при соблюдении соответствующей концентрации и в стехиометрических количествах. К основаниям, которые могут быть использованы, относятся, напри мер, гидроокись натрия или капия, карбонат калия, ацетат натрия, триэтиламин и пиридин Предпочтительными основаниями являются относительно слабые, например соли слабых кислот или карбонат калия. Вышеописанная реакция может проводиться при температуре от сРс до температуры ки; пения, спиртового растворителя, предпочтитель но, при 60°С. Реакция протекает наиболее опт мально при температуре около ЗЯ°С, Полученные согласно изобретению пиримидин- 3-оксиды выделяют из раствора хроматографией, экстракцией или кристаллизацией Фармацевтически приемлемые соли легко образуются путем взаимодействия пиримидин-3-оксида с эквивалентным количеством кислоты, могут быть получены моно-, ди- или трикислотноаддитивные соли. К фармацевтически приемлемым кислотно аддитивным солям «относятся, например, соли серной, азотной, соляной ,бромистоводородной, фосфорной,уксусной, бензойной, салициловой, гликолевой; янтар ной, никотиновой, щавелевой, мапеиновой,яблоч ной, метансульфоновой, циклот ексансульфаминовой, пикриновой, молочной и других кислот Пример 1. 6-Пиперидино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид. Раствор 11,44 г (0,0753 моля) Н-(2 -цианоацетил)-пиперидина и 10,957 (0,О739 V , ,.-. моля) фторбората триметилоксония в 12Омл сухого хлористого метилена перемешивают 24 час при 25°С в атмосфере азота, причем используют фторборат триметилоксония, полученный .непосредственно перед реакцией взаимодействия метилового эфира, эпихлоргидрина и эфира трехфтористого-бора. По завершении реакции медленно добавляют раствор 11,0 г карбоната калия в 11 мл воды, реакционную смесь перемешивают 30 мин, органическую фазу сливают с белого коагулята и вливают в 5О мл 10%-ного карбоната калия в воде. Остаток несколько раз промывакэт хлористым метиленом, органические фазы соединяют. Органическую фазу и 10%ный водный карбонат калия высушивают, органическую фазу безводным карбонатом калия концентрируют в вакууме. Концентрат растворяют в 6О мл абсолютного этанола, затем отделяют аликв ту 19 мл (О, О2 34 моля). К этой части добавляют 1,0 г (0,О238 моля) цианамида. Реакционную смесь перемешивают при. 25 С 6 час в атмосфере азота. После этого добавляют 6,79 г (0,0492 моля) карбоната калия, 2,57 г (0,0369 моля) гидроксиламингидрохлорида и ЗО мл абсолютного этанола, после чего смесь перемешивают 16 час при 25°С. После упаривания растворителя реакционную смесь наносят на силикагель и хроматографируют, попу чая 2,10 г (43%) кристаллического продукта, который перекристаллизовывают из метанола-ацетонитрила, растворяя продукт в минимальном количестве метанола, и с последующим добавлением ацетонитрила до начала помутнения. Выход 1,70 г (35%), т. пл. 260°С (разлагается). Вычислено, %: С 51,66; Н 7,22; К33,47. S l5 50Найдено, %: С 51,37; Н 7,17; N33,69. Пример 2. 6-Этиламино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид. Это соединение получают аналогично способу примера 1. 6,80 г (О,Об67 моля) Н-этил-2-цианоацетамида и 9,87 г (0,0667 моля) фторбората триметилоксония 16 час перемешивают при 25°С в 1ОО мп хлористого метилена. Затем медленно добавляют раствор 10 г карбоната капия в 1О мл воды. После обработки аналогично примеру 1 в энольный эфир добавляют 2,80 г (0,0667 моля) цианамида и 30 мл сухого этанола. Через 6 час добавляют 6,95 г (0,10О5 мо, 1,5 эквивалента) гидроксиламингидрохлорида и 13,81 г (О,1ОО5 моля) карбоната калия и 5О мл абсолютного этанола. Смесь 16 час перемешивают при 25°С. После кон«ентрирования смесь хроматографируют на силикагеле получая 5.53 г кристаллического продукта (49,0%). который перекристаллизовывают из метанола-ацетонитрила и получают 3,6О г вещества (разлагается при271°С), Повторной перекристаллизацией из той же смеси получают 3,20 г (с разложением при 275°С). Вычислено,%:С 42,59; Н 6,50; N. 41,40. S ll 5°Найдено, %: С 42,91; Н 6,49; К 41,36. Пример 3. 6-н-Дециламино-2,4-диаминопиримицин-З-оксид. Это соединение получают аналогично способу примера 1. 12,95г(0,О578моля) .й-.(н-децил)-2-цианоацетамида подвергают взаимодействию с 8,56 г (0,0578 моля) фторбората триметилоксония при . Через 28 час добавляют раствор 9 г карбоната калия в 9 мл воды, затем полчаса перемешивают. Энольный эфир выделяют обычным способом. полученное масло добавляют 2,43 г (0,0578 моля) цианамида и 40 мл этанола. атем через 9 час еще добавляют 6,02 г (0,0867 моля, 1,5 эквивалента) гидроксилмингидрохлорида, 9,47 г (0,116 моля, ,0 эквивалента) карбоната калия и 5О мл бсолютного этанола. Перемешивают 16 час, онцентрируют и хроматографируют на силиагеле, получая 7,51 г пиримидина, который ерекристалпизовывают из горячей смеси метаиоп-ацетонитрил, получая 5,60 г (34%) продукта с т. пл. 118°С, Вычиспено,%:С 59,75; Н 9,67; К 24,73 14 27 5 Найдено, %: С 60,15;Н 9,56; N 24,73. Пример 4. 6-н-Бутипамино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид. Это соединение получают аналогично способу примера 1. Смесь 8,65 г (0,0617 мопя) К-(н-бутил)-2-цианоацетамида и 8,35 г (0,0564 мопя) фторбората триметилоксония в 8О МП сухого хлористого метилена 4 час перемешивают при 25°С в атмосфере азота, затем медленно добавляют раствор 9 г карбоната калия в 9 мл воды и перемешивают еще полчаса, Энолэфирный продукт выделяют аналогично примеру 1. В полученное маспо добавляют 2,13 г (0,050 г, 0,8 эквивалента) цианамида и 20 мл сухого этанола. Перемешивают 1,6 час в атмосфере азота, затем добавляют 6,95 г (0,10 моля) гицро- ксиламингидрохлорида, 12,30 г (0,15 моля) ацетата натрия и 2О мл абсолютного этанола. Эту смесь перемешивают 17 час. Реакционную смесь разбавляют водой (ЗОО мл), сразу же экстрагируют хлористым метиленом Экстракт хроматографируют на флоразиле. Продукт кристаллизуют из горячей смеси ацетонитрил-метанол, получая 5,0 г (45%) кристаллического продукта, который дважды перекристаллизовывают, и получают продукт с Т..ПЛ. 221-222,5°С. Вычислено,%:С 48,71;Н7,66; К35,51. 8 15 5 Найдено,%: С 49,ОО; Н 7,73; ТЯ 36,16. Пример 5. в-Циклогексиламино-2,4-циаминопиримидин-3-оксид. Это соединение получают аналогично способу примера 1, Смесь 9,9Ог(О,О396 МОля) N -циклогексил-2-цианоацетамида и 8,83 г (О,О596 моля) фторбората триметил оксония в 80 мл сухого хлористого метилена перемешивают 3,25 час в атмосфере азота. Затем медленно добавляют раствор 10 г карбоната калия в 1О мл воды, потом смесь перемешивают 30 мин. Продукт выделяют аналогично примеру 1. В полученное масло добавляют 2,25 г (0,0536 моля, О,9 эквивалента) цианамида и 30 мл абсолютного этанола. После перемешивания в атмосфере азота в течение 2,5 час добавляют 4,2 г (О,Обо моля) гидроксиламингидрохлорида, 8,2 г (0,100 моля) ацетата натрия и ЗОмп абсолютного этанола. Эту смесь перемешивают 15 час, разбавляют затем 15О мл воды с последующей экстракцией хлористым метипеном. Экстракт концентрируют и хроматогра фируют на силикагеле, получая 8,29 г (62% кристаллического продукта. Его кристаллизуют из кипящей смеси ацетонитрил-метанол, получая первую порцию 5,75 г с. т. пл. 218220°С (43%). Вычислено,%:С 53,79; Н 7,68; N 31,37. Clo l7«5°Найдено,%: С 53,50; Н 8.О7; К 31,О8. Пример 6. 6-(К, N -Лиаиклогексиламино)-2,4-диаминопиримиди1 -3-оксид. Смесь 4,55 г (0,0183 моля) Н-(2-цианоацетил)-N И-ДИциклогесиламина и 3,25 г (О,О219 моля) фторбората триметилоксония в 50 мл хлористого метилена перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 24,5 час добавляют раствор 4,0 г карбоната калия в 4,0 мл воды.Смесь перемешивают полчаса. Органическую фазу сливают, объединенные органические фазы промывают 10%-ным раствором карбоната калия (водным). После сушки карбонатом калия органическую фазу концентрируют в вакууме. В полученное масло добавляют раствор 1,2Ог цианамида в 15 мл абсолютного этанола. Затем 40 час перемешивают и добавляют 3,82 г (0,О54 моля) гидроксиламингидрохлорида и 6,ОО г (0,073 моля) карбоната калия и 68 час перемешивают. Потом реакционную смесь хроматографируют на силикагеле, получая 6,84 г кристаллического продукта, который перекристаллизовывают из метано- ла-ацетонитрила, получая 2,75 г (57%) продукта. Вычислено,%; С 58,12; Н 8,95; N 21,18. 1б 17 5°- 2«Найдено, %:С 58,08; Н 8,52; К 21,53. Пример 7. 6-( M,N-ди-н-Бyтил)-2,4-диaминoпиpимидин-3-oкcид, Смесь 7,14 г(О,О364моля) N -(2-цианоацетип)- ,N-ди-н-бyтиламина и 6,47 г (О,О437 моля) фторбората триметилоксония в 8Омл хлористого метилена перемешивают 7,5 час. Затем добавляют раствор 7 г карбоната калия в 7 МП воды. После получасового перемешивания органическую фазу сливают, остаток промывают хлористым метиленом, объединенные органические фазы промывают 10%ным водным раствором карбоната калия и высушивают карбонатом калия. Раствор концентрируют в вакууме, добавляя затем 1,53 г (0,0364 моля) цианамида в 20 мл этанола. Через 16 час добавляют 3,79 г (0,0546 моля) гидроксилами ггидрохлорида и 5,97 г (О,О728 моля) карбоната калия. Смесь перемешивают 48 час. С помощью хроматографии на сипикагеле получают 2,15 г (23%) кристаллического продукта, который перекристалпизовывают из метанола-ацетонитрипа, т. пл. 186,5-188°С.

Вычиспено,%:С 55,80; И 9,15; Н 27,65.

С НззКдОНайаеноД: е 56,89; Н 9,24; N 27,65.

Пример 8. 6-(Н-Метиламино)-2,4-циаминопиримй дин- З-оксид,

Это соединение получают аналогично примеру 1. Смесь 12,ОО г (0,122 моля) Ы-метип-2-цианацетамида и 23,53 г (0,159 мопя) фторбората триметилоксония в 60 мп хлористого метилена перемешивают 16 час. Затем медленно добавляют 2О г карбоната капия в 20 мл воды. После обработки аналогично примеру 1 в энольный эфир добавляют 6,13 г (0,146 моля) цианамида и 4О мл абсолютного метанола. После перемешивания в течение Ю час добавляют 12,72 г (0,183 моля) гидроксиламингидрохлорида, 2О,О г (0,244 моля) карбоната калия и 4О мл этанола. Эту смесь перемешивают в атмосфере азота 4 дня. Смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле, получая 14,7 г (78%) кристаллического 6- (К -метиламино )-2,4-аиаминопиримидин-3-оксида(раэложение при 188 С).

Пример 9. 6-Пиперидино-2,4-диаминопирими дин- З-оксид.

Раствор 50,О г (0,329 моля) И-(2-цианоацетип)-пиперицина и 37,5 г метилфторсульфоната в 20О мл хлористого метилена 72 час перемешивают в ат юсфере азота при 25°С. Реакционную смесь медленно выливают в размешиваемый раствор 50 г карбоната калия в 150 мл воды. Через полчаса органическую фазу сливают, остаток промывают быстро 10%-ным водным раствором карбоната калия и высушивают карбонатом калия. Хлористый метилен удаляют в вакууме. Раствор 13,82 г (0,329 моля) цианамида в 20О МП абсолютного этанола до- бавляют в масло. Через 6 час добавляют 22,86 г (0,329 моля) гидроксиламингидрохлорида и 45,4 г (0,329 моля) карбоната калия. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 63 час. Реакционную смесь концентрируют до 100мл затем добавляют 6О г силикагеля, фильтруют и смесь еще концентрируют. Хроматографией на силикагеле этой смеси получают 21,9 г () кристаллического 6-пиперидино-2,4-диаминопирим{ дин-3-оксиаа. Порцию в 17 г перекристаллизовывают из метанолаацетонитрила, получая 14,0 продукта.

При другой обработке продукта взаимодействия мегипфторсульфоната с Ы -(2-цианоацетил)-пипер идином в реакционную смесь добавляют эквивалент метилата натрия в метаноле. Энольный эфир спивают с осажденного натрийфторсупьфоната. Органическую фазу концентрируют и подвергают непосредственному взаимодействию с цианамидом в спиртовом растворителе. Продукт этого синтеза идентичен продукту примера 9, аналогичен и выход целевого продукта.

Пример 10. 5-Ме т и л -6-пиперидино-2,4-диаминопирими дин-З-оксид.

Смесь 13,16г(0,0793моля);- N-(2-циано-2-метилацетил)-пипе идина и 11,74 г (о,0793 моля) фторбората триметилоксония в 1ОО мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 48 час добавляют 17г 25%ного метилата натрия в метаноле. Смесь перемешивают полчаса, органическую фазу фильруют и концентрируют. В полученное масло добавляют раствор 3,33 г цианамида и 10,94 карбоната калия в 5О мл абсолютного этанола. После перемешивания в течейие 72 час добавляют 5,51 г (0,0793 моля) гицроксиламингидрохлорида.

После перемешивания в течение 72 час реакционную смесь хроматографируют на силикагеле, получая 2,27 г желтого масла, ЯМРспектр которого соответствует указанной структуре продукта.

Пример 11. 6-Пирролидино-2,4-диами нопиримидин-3-окс ид.

Смесь 5,0г (0,0362 моля) N-( 2-циано-. -2-ацетил)-пирропидйна и 5,35 г (О,О362 моля) фторбората триметилоксония в 12О мл хлористого метилена перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 24 час добавляют раствор 5,4 карбоната калия в 5,4 мл воды, затем смесь перемешивают ЗО мин. Органическую фазу сливают, объединенные органические фазы промывают 1О%-ным водным раствором карбоната калия. После сушки карбонатом калия органическую фазу концентрируют в вакууме. В полученное масло добавляют раствор 1,25 г цианамида в 1ОО мл абсолютного этанола. Затем 19 час перемешивают, после чего добавляют 2,О7 г (0,О298 моля) гидроксиламингидрохлорида и 4,12 г (0,0298 моля) карбоната калия. После перемешивания в течение 30 час реакционную смесь хроматографируют, получая 3,28 г кристаллического продукта, который перекристаллизовывают из метанола-ацетонитрила, получая 1,9О г (33%) продукта.

Пример 12. Из N -метил-Н-этил-2-циано-2-метилацетамида получают 6-( Itметил-К-этил)-амино-5-метил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид; из N-циклопентил-2-циано-3-бутенилацетамида - 6-(Н-циклопентил)-амино-5-(2-бутенил)-2,4-диаминопиримидин-З-оксид; и из М ( 3-фeнилпeнтил)-(2-циaнo)aueтил мopфoлинa - 6-морфолино-5-(3-фенилпентил)-2,4-диаминопиримидин-З-оксид.