Изобретение относится к химико-фар- мацевтической промышленности. j Цель изобретения - повышение стабильности целевого продукта.
Одной из целей при приготовлений фар- |мацевтического препарата является приготовление фармацевтической композиции, которая не оказывает никаких побочных эффектов, а также композиции, из которой фармацевтический агент усваивается возможно полнее в желаемом месте пищевари- (тельного тракта, например в начале тонкой кишки.
; Во многих случаях важно, чтобы фарма- (цевтический агент мог транспортироваться за желудок, поскольку желудочные соки способны подвергать фармацевтический агент конверсии в менее активную или даже неактивную форму. Таким образом,усваивание этого агента не должно происходить до тонкой кишки.
Случаи, в которых фармацевтический агент вводят в организм в форме смеси, составляют особую область. В дополнение к вышеперечисленным факторам в данном случае необходимо также принять во внимание влияние, которое оказывает на фармацевтический агент жидкий носитель в смеси. По существу смесь представляет собой лишь форму, в которой фармацевтические агенты вводят в организм в некоторых особых случаях, в частности, детям младшего возраста и пожилым пациентам, а также людям, способность которых глотать по тем или иным причинам ограничена. В таких случаях давать пациентам таблетки или кап00Сл) О О 00
ю
00
сулы невозможно. Разделение таблетки или капсулы на доли часто означает, что ее желаемые свойства при этом теряются, Это особенно заметно, когда речь идет о форме препаратов для.детей, которым фармацев- тические препараты следует вводить в виде продуктов, не имеющих вкуса или, предпочтительнее, обладающих хорошими вкусовыми качествами.
Относительно некоторых фармэцевти- ческих агентов были предприняты специальные попытки устранить плохие вкусовые качества путем приготовления фармацевтической соли или сложного эфира, который не обладает такими свойствами. Однако это привело к двум недостаткам. Одним из них является тот факт, что плохие вкусовые ка- чества не удается устранить полностью, поскольку дозированная форма, содержащая реакционный продукт, все еще содержит также некоторое количество дающего плохой привкус исходного компонента, а другим - то, что усваиваемость оказывается критически пониженной. В одной известной смеси этого типа в качестве активно деист- вующего соединения содержится.эритроми- цинэтилсукцинат.
Для удовлетворения потребностей, превалирующих в данной области техники, были предприняты попытки в самых различных направлениях достижения заданных целей, в результате чего создана технология нанесения на таблетку покрытия из одного или нескольких слоев вещества, которое, как надеются, обладает целевыми свойствами. В настоящее время известны сотни таких композиций. Во многих композициях в качестве материалов покрытия ис- .пользуют различные пластические материалы либо индивидуально, либо в со- четании с пластическими массами других типов, Применяют также некоторые производные целлюлозы и жиры.
Современное состояние техники смесей значительно более ограничено, чем тех- ники таблеток. Это указывает на то, что приготовленные смеси являются областью техники, которая требует обладания особенно серьезного ноу-хау.
В описании к заявке на европатенг № 148811 предлагается композиция, применение которой, как указано в материалах заявки, обеспечивает возможность транспортирования фармацевтического агента, высокорастворимого в кислых уело- виях, например в желудке, за пределы этого последнего в тонкую кишку, где он усваивается системой кровообращения. В этой композиции на гранулу с фармацевтическим агентом наносят двойной слой покрытия,
причем внутренняя часть этого слоя состоит из смеси этилцеллюлозы с полимерным продуктом EudraglteVftL, а внешняя часть - из произвольного целлюлозы. Таким образом, приготовленная фармацевтическая композиция упакована в капсулы1.
В описании к вышеуказанному патенту отсутствует какое-либо упоминание о возможности использования указанной композиции в смесях, но из применяемых слоев можно четко определить, что такая композиция могла бы достаточно долго находиться в смеси с сохранением ее возможности использовать в этой смеси. Кроме того, упомянуто, что диффузионная мембрана, используемая в композиции, предусмотре на конкретно для достижения эффекта замедления, и фармацевтический агент в такой смеси дает привкус. Выделение фармацевтического агента можно было бы постоянно замедлять, однако целью не является обеспечить усваивание только в определенном месте, что необходимо, например, в случае применения эритромици- нов.
В соответствии с Известной технологией, другой вариант предлагается в описании к заявке на европейский патент № 169236, где проиллюстрирована композиция, которая предназначена конкретно для применения в смеси и которая, как указано, остается в смеси в течение по меньшей мере 35 дней. Согласно этому варианту предусмотрено применение также двух слоев, внутренний из которых выполнен с использованием жира, воска, жирной кислоты, жирного спирта или сложного эфира с те|м; пературой плавления не выше 1209Г (49 С), а внешний слой, со своей стороны, нанесен с использованием проламина, производного целлюлозы, простого эфира целлюлозы или крахмала.
Вышеуказанная композиция в виде первого слоя покрытия содержит материал, который в пищеварительном тракте разлагается с образованием проницаемой формы, принципиально отличной от предлагаемой авторами настоящего изобретения композиции. Кроме того, предметом опубликованной упомянутой заявки на европейский патент является композиция с так называемым регулируемым выделением, тогда как с целью предлагаемой композиции является транспортировка фармацевтического агента к определенному месту пищеварительного тракта без эффекта замедления его выделения.
Целью настоящего изобретения является создание композиции, использование которой позволяет устранить недостатки
известных с современной технике композиций, причем эту композицию можно использовать для перорального введения в организм в форме порошка, заключенного в капсулы, или, более конкретно, вформесме- си, например в смеси с выдержанными сахарными сиропами, применяемыми в фармакопее, причем такая композиция обеспечивает транспортирование фармацевтического агента за желудок без воздей- ствия на фармацевтические агенты желудочных соков. Кроме того, композиция в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает практически полное усвоение фармацевтического агента конкретно в на- чале тонкой кишки. Целью является также практически полное устранение недостатков, с которыми сопряжено введение в организм фармацевтических агентов с неприятным привкусом, в особенности в организм детей.
Достоинства композиции в cooTigfcT- вии с настоящим изобретением достигаются применением поверх фармацевтической сердцевины трех слоев, из которых первый наносят с использованием жира, как это более подробно описано ниже. Второй слой наносят с помощью смеси указанного жира с полимером, более подробно описанным ниже, а внешний слой - с использованием практически чистого жира, применяемого при нанесении первого слоя. На границе между слоями жир и полимер могут быть в некоторой степени смешаны между собой. Упомянутый жир при этом уже может быть использован для объединения мелких час- тиц фармацевтического агента с образованием более крупных гра-нул, пилюль. Средняя величина в распределении по размерам жировых пилюль, изготовляемых в соответствии с настоящим изобретением и содержащих заключенные в них фармацевтические агенты, обычно находится в интервале приблизительно 30-200 мк, лучше примерно50-150 мк, предпочтительнее 80- 140 мк.
Таким образом, получают композицию, которая является безвкусной, сохраняется в смеси неизменной в течение длительного периода времени, разлагается и разрушается в начале тонкой кишки и, помимо всего прочего, обеспечивает полное выделение и усвоение даже плохо усваиваемых фармацевтических агентов.
В соответствии с настоящим изобретением класс жиров, которые могут быть использованы в качестве вышеупомянутых жиров, конкретно охватывает триглицери- ды насыщенных жирных кислот с крупными молекулами, содержащих 11-23, лучше 12- 18, углеродных атомов. Для этих же целей
приемлемы также смеси триглицеридов вышеуказанных жирных кислот. Для использо- вания в соответствии с настоящим изобретением особенно приемлем тригли- церид миристиновой кислоты, глицерилтри- миристат. Температура плавления представленных триглицеридов превышает 47°С, в особенности превышает 50°С.
В качестве полимера в соответствии с настоящим изобретением можно применять любой эфир фталевой кислоты и производного целлюлозы, в частности фталат оксипропилметилцеллюлозы, растворимый в воде при величине рН свыше 4.6.
С использованием композиции в соответствии с настоящим изобретением можно получать смесь, которая обладает стойкостью, поскольку применяемый защитный слой совершенно нерастворим в воде. С другой стороны, композиция в соответствии с настоящим изобретением проходит через желудок в совершенна неизменном виде, поскольку содержащиеся в желудке кислоты и ферменты не разлагают покрытие в соответствии с настоящим изобретением, а величина рН как таковая не оказывает никакого воздействия на растворение покрытия. Таким образом, разложение не начинается до начала тонкой кишки, где происходит быстрое выделение фармацевтического агента и его усваивание системой кровообращения. Таким образом, продукт, снабженный покрытием настоящего изобретения, может быть использован для локального медикаментозного воздействия на тонкую кишку.
. На общее количество материалов покрытия приходятся 50-95% от общей массы готового продукта. В слое, в котором использованы как жир, так и полимер, содержание полимера в слое составляет 15-99 мас.%.
В композициях, предлагаемых в соответствии с настоящим изобретением, можно дозировать любые плохо растворимые лекарства, но класс таких веществ, обладающих свойствами, для которых особенно желательна вышеописанная дозированная форма, включает в себя различные антибиотики, в частности эритромицин и его производные, пенициллины и пенициллиновые производные-, а также другие антибиотики. К некоторым примерам антибиотиков, для введения которых в организм предлагаемая композиция является особенно приемлемой, относятся эритромицинстеарат, другие эритромицины, в частности эритромициновое основание и эритромицинстеарат,ф е н о к с и м е т и л п е н и ц и л л и н, ампициллин и некоторые цефалоспорины,
хемеотерапевтические вещества, в частности сульфонамиды, тетраци клины, триме- топрим, нетрофурантоин и т.п.
Композицию в соответствий.с настоящим изобретением получают с применением так называемой технологии . псевдоожиженного слоя, в соответствии с которой жир, растворенный в растворителе, осаждают на поверхности фармацевтической гранулы, предварительно формируемой в виде шарика с применением жира того же самого класса. Зэтем. на сформированный таким образом шарик дополнительно, наносят также из растворителя слой
смеси жира с полимером, а на внешнюю поверхность этого слоя внов.ь наносят чистый жир. Приготовляемый материал в-форме мелких частиц упаковывают для перорального введения в организм либо в виде собственно порошка, либо в виде капсул, или же порошок далее используют для приготовления смеси. Обычно смесь готовят смешением приемлемого количества порошка, предлагаемого в соответствии с
-настоящим изобретением, с ароматизированными сиропными растворами.
Растворители, приемлемые для осуществления такого метода, охватывают галои- дировзнные углеводороды, в частности хлористый метилен, ацетон, низший спирт или их смесь. Обычно покрытие наносят сус: печдирован лем покрываемых частиц в течение . зада нног.о промежутка времени в
соответствующем аппарате и опрыскивэни, ем этого порошка материалом .покрытия,
растворенным е растворителях.-Раствори тель испаряется, а материал покрытия остается на поверхности гранулы. Эту
процедуру с использованием желаемых материалов повторяют желаемое число раз с
.целью получения различных слоев..
Свойства композиции, предлагаемой по настоящему изобретению, испытыналм/в ходе проведения нижеследующих экспери- ментов. ......Свойства композиции настоящего изобретения проверяли Б ходе проведения экспериментов .по усваиванию, в которых пациентам-добровольцам давали смешанные продукты, снабженные покрытием в соответствии с настоящим изобретением. Каждый из .пациентов отметил, что смесь .характеризовалась приятным привкусом, и не сообщил о каких-либо ощущениях непри-- .ятного вкуса лекарства.
В ходе испытания на ус&аиваемость
эритромицинасистратмую смесь, снабженную покрытием в соответствии с настоящим изобретением, сравнивали с эритромицинэ- тилсукцинэтной смесью, которая имеется-в
продаже и которую в настоящее время повсеместно применяют в курсе эритромицинового лечения в педиатрической практике, В случаях большой пропорцииантибиотиков продолжительность курса лечения составляет приблизительно 10 дней. По этой причине необходимо, чтобы смеси оставались практически неизменными в течение по меньшей мере 14 дней. Следует отметить, что эритромицинасистрэтная смесь, снабженная покрытием в соответствии с настоящим изобретением, оставалась практически неизменной в течение вышеуказзнного.лериода времени,
Из результатов вышеприведенных экспериментов совершенно очевидно,что ком позиция в соответствии с настоящим изобретением оказалась исключительно успешной в отношении всех целевых свойств.
Она хорошо сохраняется, не о.бладает никаким привкусом и хорошо усваивается. Изобретение иллюстрируется следующими примерами,
Пример 1. Порошок эритромицинасистрата с покрытием (мг):
Эритромицинзсистрэт65
Глицерилтримиристат60
-Хлористый метилен180 И
Глицерилтримиристат20 Фталат оксилропидметилцелллозы20
-Концентрированный спирт60
-Хлористый метилен230
Глицерилтримиристат60
. -Хлористый метилен180
.. В ходе проведения процесса выпарива- ют. .
Мелкие жировые пилюли (средняя величина распределения по размерам- 100 мкм) приготовили по технологии псевдокипяще- го слоя путем гранулирования и частичного нанесения-покрытия на фармацевтический агент вначале сиспользованием раствора I. Затем на поверхность частиц нанесли слой смеси жира с полимером из раствора II и, наконец, нанесли слой чистого жира из р ас- твора III.
В соответствии со способом, описанным в примере 1, для различных фармацевтических агентов приготовили нижеследующие материалы покрытий. П р им ер 2. Снабженный покрытием
порошок зритромицинасистрата, мг: Эритромицинасистрат65
Глицирилтримиристат40
160 10
10 30 115
Хлористый метилен I
Глицирилтримиристат Фталат оксипропилме- тилцеллюлозы
Концентрированный спирт
Хлористый метилен III Глицирилтримиристат10
Хлористый метилен30
Выпаривают в ходе проведения про- ecca.
Пример 3. Снабженный покрытием орошок эритромицинасистрата, мг: Эритромицинасистрат
35
Глицирилтримиристат90
Хлористый метилен270
И
Глицирилтримиристат4020
Фталат оксипропилметилцеллюлозы40
Хлористый метилен250
v/|.
Глицирилтримиристат100 2.5
Хлористый метилен300
Выпаривают в ходе проведения про- сса.
Пример 4. Снабженный покрытием рошок эритромицинасистрата, мг;30
Эритромицинасистрат65
Глицирилтримиристат
Хлористый метилен II
Глицирилтримиристат Фталат оксипропилме- тил целлюлозы
Хлористый метилен II
Глицирилтримиристат
Хлористый метилен
60 180
10
50 250
60 180
Выпаривают в ходе проведения процесса.
Пример 5. Снабженный покрытием : орошок эритромицинового основания, :мг:. Эритромицин- : - 45-:
i: ;, .-
Глицирилтримиристат..60: 50
Хлористый метилен ,;180
II : ; . /
Глицирилтримиристат,: 20
Фталат оксипропилметилцеллюлозы2,055
Концентрированный спирт 6Q г
Хлористый метилен230
111
Глицирилтримиристат60
Хлористый метилен180
5
0
.5
0
5
0
Выпаривают в ходе проведений процесса
Пример 6. Снабженный покрытием порошок эритромицинстеарзта , мг: Эритромицинстеарат65
- ..-.- .
Глицирилтримиристат60
. ХлориЬтый метилен180 Ч.- . . . .
Глицирилтримиристат20
Фталат оксипропилметилцеллюлозы20
.Концентрированные спирт 60
Хлористый метилен230
Глицирилтримиристат60
Хлористый метилен180
Выпаривают в ходе проведения процесса.
Пример 7. Снабженный покрытием порошок зритрс: и ипзсистрата, мг; Эритромицинасистрат 65
I
Глицирилтрилаурат60
Хлористый метилен180
II
Глицирилтрилаурат20
Фталат оксипропилме- тилцеллюлоза20
Концентрированный спирт 60 Хлористый метилен230
I Глицирилтрилаурат60
Хлористый метилен180
Выпаривают в ходе проведения процесса... .
П р и м е р 8. Снабженный Покрытием
порошок эритромицинасистр ата.мг: V- .;
Эритромицинасистрат - ; 65-: :.-
5.
0
5
Триглицирид каприновой кислоты60
Хлористый метилен.180
И Триглицирид капроновой
кислоты20
Фталат оксипропилме- тилцеллюлозы20
Концентрированный спирт 60 Хлористый метилен230
II
Триглицирид каприновой кислоты
-
60
Хлористый метилен 180
Выпаривают в ходе проведения процесса
Пример 9. Снабженный покрытием порошок эритромицинасистрата, мг: Эритромицинасистрат65
Триглицирид стеариновой
кислоты
Хлористый метилен I
Триглицирид стеариновой кислоты Фталат оксипропил- метил целлюлозы Хлористый метилен Hi
Триглицирид.стеариновой кислоты Хлористый метилен
60 180
20
20 250
60 180
10
Выпаривают в ходе проведения проесса.
Пример 10. Снабженный покрытием -15 орошок зритромицимзсистрата. мг: Эритромицинасистрат65
i
Триглицирид лигноце- риновой кислоты6020
Хлористый метилен180
Триглицирид лигноцериноаой кислоты
Фталат оксипропилме- тилцеллюлозы х Хлористый метилен
in.
Триглицирид лигноце- риновой кислоты
20
20 250
60
. Хлористый метилен180.
./ Выпаривают в ходе проведения проесса.
П р и м е р 11. Снабженный покрытием орошок феноксиметилценициллина Феноксимети л пенициллин1000DO междунар. ед.
Глицирилтримиристат Хлористый метилен I
Глицирилтримиристат Фталат оксипропилме- тил целлюлоза
/
Хлористый метилен 111
Глицирилтримиристат Хлористый метилен
60мг
180
20
20 250
60 180
45
Выпаривают в ходе проведения про- 50
40
цессэ
П р и м е р 12. Снабженный покрытием порошок сульфасалазйна, мг:
Сульфасалазин60
Глицирилтримиристат Хлористый метилен II Глицирилтримиристат
0
20 250
Фталат оксипропилмег- илцеллюлозы Хлористый метилен
Л
Глицирилтримиристат60
Хлористый метилен180
Выпаривают в ходе проведения процесса.
Пример 13. Снабженный покрытием порошок сульфасалазйна, мг:
Сульфасалазин60
5
0
5
5
0
Глицирилтристеарат Хлористый метилен
I
Глицирилтристеарат
Фталат ацетата целлюлозы Ацетон Хлористый метилен
III
Глицирилтристеарат
60 180
20 20 60 230
Хлористый метилен
Выпаривают в ходе
5
0
5
0
60 180
проведения процесса
Пример 14. Снабженный покрытием порошок эритромицинасиетрата, мг: Эритромицинасистрат65
I Глицирилтримиристат60
Хлористый метилен180 II
Глицерилтримиристат3
. Фталат оксипропилме- тилцеллюлозы37
Концентрированный спирт 60 Хлористый метилен230
III
Глицирилтримиристат60
Хлористый метилен180
Выпаривают в ходе проведения rtpo- цесса.
Формула изобретения Способ получения состава для покрытия лекарственных средств путем нанесения на гранулы двух слоев, отличаю щ и- й с я тем, что, с целью повышения стабильности целевого продукта, на гранулы, представляющие собой эритромицин или производное эритромицина, или производное пенициллина или сульфасалазйна, растворенные в органическом растворителе, который представляет собой галоидзаме- щенный углеводород, хлористый метилен, ацетон или низкий спирт или их смесь наносят первый слой трмглицирид жирной кислоты, а именно Глицирилтримиристат, затем слой, представляющий собой смесь вышеуказанного триглицирида жирной кислоты и сложного эфира фтэлевой кислоты и Производного целлюлозы, растворимой в воде
13.183608214
ри рН 4,5, причем сложный эфир пред-цирид жирной кислоты при содержании
ставляет собой фталат оксипропилметил-сложного эфира 10-95 мае.%. а общее коли,еллюлозы и средний слой,чество по.крытия составляет 50-90% от обредставляющий собой указанный тригли-щей массы готового продукта.
