Способ получения производных бензонитрила или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1993 года по МПК C07C317/28 C07C323/26 A61K31/10 

сл G

Использование: в качестве антиаритмического средства. Сущность изобретения: продукт - производные бензонитрила: 4-CN- -C6H4-0-CH2-CH(OH)-CH2-N(RaHCH2)s-S(0)p- Rc, где Ra и Rc - низший алкил, р 0-2, s - 2-5. Реагент 1: 4-(оксиранилметокси)бен- зонитрил. Реагент 2: соответствующий амин. Условия реакции: в растворителе- ацетонитриле или изопропаноле при нагревании. 1 табл., 4 пр.

Изобретение относится к способу получения новых производных бензонитрила

формулы оfrrt

0-СН j-CHtOHKH N CH g-S-Rc I

где Ra - неразветвленный Сг-Сб-аякил;

Rc - нёразветвленный Сг-С4-алкил;

р-0-2;

S-2-5/

или их солей, которые обладают антиаритмическим действием.

В литературе описано получение алки- лированных аминов из эпоксисоединений и аминов 1.

... Известны близкие аналоги, например 2- {2-{окси-/(3-этилтио)пропил/амино пропокси бензонитрил (Н;244/15) и 2- 2- окси-/(2- Этилтил)этил/амино проЬокси -бензонитр- ил (Е 244/14). обладающие антиаритмическим действием 2.

Целью изобретения является разработка способа получения, основанного на известной вышеописанной реакции, новых производных бензочитрила, обладающих противоаритмиче- ским действием и которые бы обладали эффективным действием типа Класса III, в отличие от известных аналогов, являющихся обычными бета-адреноблокаторами (антиаритмическая активность Класса II).

Соединения формулы I получают взаимодействием эпоксисоединения формулы п °-сн2- 1

со со о со

4

со

со

с амином формулы III

а(

HN-(CH2VS RC;

где Ra, Re, s и р имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли,

П р и м е р 1. 4- 3- этил/4-(этилтио)бу- тил/амино -2-оксипропокси}-бензонитрил.

2 г этил-4-(этилтио)бутил амина и 2,17 г 4-{оксиранил-меток си) бензонитрила перемешивают в 25 мл изопропанола и нагревают с обратным холодильником ночь. Смесь выпаривают и остаточное масло растворяют в 2 м. хлористоводородной кислоте. Этот кислотный водный слой промывают 3 порциями эфира, а затем хлористоводородную соль продукта экстрагируют как спаренные ионы 3 порциями дихлорметана. Органический слой, содержащий ионную пару, подщелачивают 2 м. гидроокисью натрия, и органический слой, теперь содержащий основную форму продукта, высушивают над сульфатом натрия, выпаривают и .очищают колоночной хроматографией.

Выход: 3,7 г указанного в заготовке соединений.

ЯМР: 13 С в CDCIa: 11,67, 14,65, 25,81. 26,31, 27,18, 31,40. 47,57, 53,16, 56,08, 65,69, 70,54, 104,03, 115,20, 118.97, 133,79, 162,01, ч/млн.

Пример 2. 4- 3- этил/3-(пропилсуль- финил)пропил/амино -2-оксипропокси -бе нзонитрил-соль, образованная присоединением хлористоводородной кислоты

К раствору 4- 3- этил/3-(пропилсульфи- нил)пропил/-амино -2-оксипропокси -бен зонитрила (1,06 г) в метиленхлориде (3 мл) добавляют насыщенный раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире (3 мл) и далее - диэтиловый эфир (7 мл). Растворитель декантируют от полученного масла, которое промывают диэтиловым эфиром (3x10 мл) и высушивают в вакууме.

Выход: 1,1 г в виде масла.

ЯМР: С в двуокиси дейтерия относительно диоксэна (67,4 ч/мин) 8,74, 9,17, 13,29, 16,67. 18,23, 18.37, 18,47,48.01,49,23; 49.35, 50,97, 51,10, 51,73, 53.32, 53,66,55.30, 64.77. 64,94, 70,45, 104,01, 116,36. 120.90, 136,36, 162,58 ч/млн.

П р и м е р 3. 4- 3- этил/3-(пропилсуль- финил)пропил/амино -2-оксипропокси -бе нзонитрил-соль. полученная присоединением бифенил-2,2-диилкислого фосфата

4-{3- этил/3-(пропилсульфинил)пропил /амино -2-оксипропокси -бензо нитрил а (0,35 г) и бифенил-2,2-диилкислого фосфата

(0,25 г) растворяют в метиленхлориде (2 мл). Добавление диизопропилового эфира (10 мл) дает бесцветный осадок. Растворитель декантируют, и твердый осадок промывают

диэтиловым эфиром. Выход: 0,54 г (90%) бесцветных кристаллов, т. пл. 147°С.

ЯМР:13С в GDCb: 8,68, 13,25, 16.23, 18,14, 48,38,48,47, 49,44,52,50. 54,49,54,57, 56,14, 64,36, 69,96, 104,63, 115,39, 118,39,

121,64, 124,95, 129,42, 129,71, 133,98, 149,89, 149,96, 161,40 ч/млн.

Пример 4. 4- 3-{этил/3-(пропилсуль- фонил)пропил/амино -2-оксипропокси -бе нзонитрил.

5 Раствор 4-(оксиранилметокси)-бензо- нитрил (0,2 г 1,13 ммоль) и этил-(3-пропип- сульфинил)-пропиламина (0,2 г, 1,33 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) нагревают с обратным холодильником всю ночь. Растворитель вы0 паривают, и остаток растворяют в хлористоводородной кислоте, промывают эфиром, затем подщелачивают гидроокисью натрия и экстрагируют метиле.нхлоридом, что дает 0,33 г указанного в заголовке соединения.

5 ЯМР: 13С в 11,31, 11,41, 13,35,

16,30,20,46,20,64,47.71.47,76,49.65.50.15.

- 52,38, 52,86, 54,65, 54,65.54,78, 56,41,56.45,

66,09, 70,53, 70,61, 104,24, 115,29, 119,04,

133,92, 162,00.

0 Соединения-аналоги сравнили с соединениями настоящего изобретения. В качестве критерия была выбрана потенциальная длительность монофазного воздействия .(MAP).

5 Оценка тестируемых соединений проводилась согласно следующей методике.

Морские свинки весом от 600 до 100Q грамм были использованы. До начала эксперимента животные по крайней мере одну

0 неделю жили в виварии. Здесь у них выл

свободный доступ к пище (Ewos K1 пилюли) и водопроводной воде. Анестезию проводили путем внутрибрющной инъекции пенто- барбитала (Nembuta ®) 40-50 мг/кг массы,

5 и в одну сонную артерию вводились катетеры для записи давления крови и определения содержания газа в крови; в одну яремную вену - для инфузии лекарственных средств. Для измерения температуры тела в

0 прямую кишку вводили термометр, и живо- . тное помещали в обогреваемую корзинку (Swetron 3654M), держа его там, чтобы ректальная температура находилась в температурном интервале 37,5-38,5°С.

5 Проводили трахеотомию и искусственную вентиляцию животного комнатным воздухом, используя для этих целей небольшой аппарат искусственного дыхания для животных, стараясь при этом сохранить содержание газов на нормальном для особи уровне.

Для уменьшения автономных влияний оба блуждающих нерва были перерезаны в районе шеи, а также за 15 мин до начала эксперимента внутривенно вводили 0,5 мг/кг массы пропанолола. Левый вентрикуляр- ный эпикард был подвергнут левосторонней торокатомии, и обычный электрод для записи возможного монофазного действия был установлен и оставлен в таком положении до тех пор, пока принимаемый сигнал записывался, после чего его переносили в другое новое место. В левом предсердии для стимуляции были установлены биполярные электроды. Были использованы также круговые плоские электроды для записи электрокардиограмм.

Стимуляцию осуществляли с помощью обычного стимулятора постоянного тока при постоянной частоте примерно нормального синусного ритма в течение 1 мин, - каждые 5 мин на протяжении исследования.

Кровяное давление записывали, используя датчик кровяного давления Statham на полиграфе Grass, и одновременно контролировали частоту пульса на протяжении всего эксперимента. MAP сигнал и отведение 11 электрокардиограммы были записаны на Mingograph с чернильным самописцем (Siemens-Elems, Sweden). Все сигналы записывались на кассетное устройство (ТЕACR-71) для последующего анализа по обычной компьютерной программе в течение последних 20 с каждого акта стимуляции, а также последних 20 с следующей минуты синусного ритма.

Процедура тестирования включала две основных контрольных.записи, следующих через 5 мин, в течение стимуляции и синусного ритма. После второй контрольной записи методом инфузии вводили тестируемое соединение в объеме 2 мл в течение 30 с через катетер яремной вены. Через 3 мин начинали стимуляцию и делали новую запись. Следующая доза тестируемого соединения вводилась через 5 мин после предыдущей. В течение одного эксперимента вводилось до десяти последовательных доз. Записанные результаты экспериментов были разобраны позже и 10-секундный период каждой части записанной ленты .вводился в компьютер для дальнейшего анализа другими словами, проводили определение MAP длительности при 75% репо- ляризации (МАРД75) в течение периода стимуляции.

Значение двух контрольных записей было взято за точку отсчета (нулевую точку) и результаты, записанные после введения последовательных доз тестируемого соединения, выражали как процентное изменение этого значения. Можно построить кривые зависимости доза-ответ для МАРД75 в координатах (значение в процентах накопленная доза, введенная перед каждой записью). В качестве показателя, используемого для экспериментального выражения антиаритмической эффективности Класса III тестируемого соединения, был взят отрицательный логарифм дозы

0 (моль/кг массы внутривенно), которая продляла МАРД75 на 20% (Д20 MAP). Эти значения Д20МАР были рассчитаны методом линейной интраполяции.

В качестве контрольных были проведе5 ны опыты с обьемом, содержащим 0,2 микромоля винной кислоты, разбавленной изотоническим раствором, на 1 кг массы. Всего было поставлено 5 контрольных опытов.

0 От двух до пяти опытов проводилось с соединениями данного изобретения, растворенными в эквимолярном количестве винной кислоты и разбавленными до используемой концентрации изотоническим

5 раствором.

Для опыта были проведены с соединениями Н 244/15 и Н 244/14. Эти соединения были растворены в эквимолярном количестве винной кислоты и разбавлены до ис0 пользуемой концентрации изотоническим раствором. Значение рН всех растворов поддерживалось на уровне не ниже 4 путем добавления 1М раствора NaOH.

Активность Класса HI выраженная как

5 Д2оМАР приведена в таблице.

Соединения настоящего изобретения пролонгировали длительность MAP на 20% при значении накопленной дозы, такой низкой, как мол/кг, В противоположность

0 им соединения Н 244/14 и Н244/15 оказались неэффективными в пролонгировании длительности MAP после кумулятивных доз. Известные соединения ссылки проявляют себя как соединения, не обладающие эф5 фективным антиаритмическим действием Класса III.

Таким образом, заявители приходят к выводу о том, что соединения Н 244/14 и Н 244/15 являются обычными бета-адреноб0 локаторами (Антиаритмическая активность Класса II), не обладающими каким-либо значительным влиянием на возможную длительность действия (Антиаритмическая активность Класса III).

5

В противоположность им соединения данного изобретения обладают весьма эффективным действием типа Класса III без какого-либо значительного действия по Классу II антиаритмической активности.

Таким образом, соединения настоящего изобретения могут проявлять свою антиаритмическую активность по электрофизиологическому механизму, в основном отличающегося от механизма действия бе- та-адреноблокаторов, каковыми являются Н 244/14 и Н 244/15. При пролонгировании возможной длительности действия и, как следствие, резистентное™ сердечной мышцы, лекарственные средства антиаритмического Класса III могут оказаться эффективными в отношении аритмий, вызываемых так называемым механизмом Повторного возвращения импульса в один и тот же участок миокарда. Можно, таким образом, ожидать, что эти лекарственные средства будут оказывать терапевтическое действие при аритмиях различного рода, как при предсердной аритмии, так и при вентрикулярной аритмии, причиной которых является циркуляция возбуждения, т.е. повторное возвращение импульса в один и тот же участок миокарда. Соединения, являющиеся бета-адреноблокаторами (антиаритмические средства Класса И), с другой стороны, оказывают терапевтическое действие на аритмии, зависящие от симпатического тонуса и связанной с ним активацией бета-адренорецепторов.

Таким образом, лекарственные препараты Класса III могут быть эффективны при лечении аритмий, при которых соединения Класса II оказываются неэффективными.

Ф о р м у л а и з о б р ет е н и я

а ;

Д-снгсн(онЬснгЛ-(сн2)544

юг ;

где Ra - неразветвленный С1-С5-алкил;

Re - неразветвленный С1 С4-алкил;

р 0-2;

-. 5 2-5, . ,.-., : . . :; . или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы

5CN

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

10

0

Фс

HN-(CH 5-S-RC,

где Ra, Re, s и р имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

2Ч Способ по п. 1,отличающийся тем, что (3-пропилсульфинил)про- пил амино-2-оксипропокси -бензонитрил

получают взаимодействием 4-(оксираниме- токси)-бензонитрила с этил-(3-пропилсуль- финил)-пропиламином при нагревании в растворителе, таком как ацетонитрил.

7. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что получают соединения 4- 3-этил - 3-(пропилтио)пропил амино -2-оксипропок- си бензонитрил, 4- 3- этил/3-(пропилсуль- фонил)пропил/амино}-2-оксйпропокси}-бензонитрил; (этилтио)бутил ами- но -2-оксипропокси бензонитрил, этил/4-(этилсульфинил)бутил/амино -2-ок- сипропокси -бензонитрил, хлористоводородную соль 4- 3- этил/3-(пропилсульфинил)пропиламино -2-оксипропокси бензон- итрила. соль присоединения бифенил-2,2- диилгидрофосфата и (3-{nponHfl- сульфинил)пропйл амиНо}-2-оксипропокси бен- зонитрила.