Способ получения производных бензонитрила Советский патент 1993 года по МПК C07C317/28 C07C323/26 A61K31/10 

СП

с

Сущность изобретения: продукт - производные бензонитрила формулы: (CN)- Ph-X-(CH2)n-Y-CH2-N(RaHCY2)s-S(0)p-Rc, где X О, СНОН, СН2, CONH; n 0-2, Y (СН2)т, где т 0-1. или СНОН; Ra- Cr-Cs- алкил или гидрокси- Ci-Cs-злкил; -Re - Ci- Cs- алкил, незамещенный или замещенный фтором, окси-, метокси-, этокси-или СОМНа- группой фенил; р 0-1, s 2-4, используемых для лечения аритмии. Получают взаимодействием производного галоген- или амино-производных бензонитрила с га- логен-или амино-производных сульфида или сульфоксида. Пр. 11.1 табл.

Изобретение направлено на способ получения новых фармакологически активных соединений.

Цель изобретения - получение веществ, используемых для лечения острых, а также длительных по времени приступов сердечной аритмии различного происхождения.

Известны соединения формулы:

-ОСНгСНОНСНгИН-А-Х-ИЧ

,

в которой R1 представляет собой, алкил, или циклоалкил или арил R2 представляет собой атом галогена, группу CN или NOa, А представляет собой алкиленовый радикал с содержанием от 2 до 6 атомов углерода, и X представляет собой -S-. -SO-, или 502-ради- кал. Эти соединения обладают / -адренер- гиче-;ким блокирующим действием.

Известны наряду с другими, соединения формулы: coCHjHQ-ОСНг(ЖОНСНгКСН2СНгЖ1$Ог- и соединения формулы:

ОСНгСНОКСНгШН2СНг}Ш$ОгСНгСНгСНз . СОННг

Эти соединения ооладаюг р:адренэр- гическим блокирующим действием.

Настоящее изобретение касается получения новых соединений, используемых для лечения, а также длительных по времени приступов сердечной аритмии различного происхождения.

Противоаритмические средства данного изобретения дают меньшие побочные эффекты, чем уже существующие Противоаритмические лекарства. Данные

00

CJ

о

04 4Х К

СА)

соединения должны быть, например, свободным от отрицательного инотропного эффекта, и эти соединения могут даже быть положительного инотропными. Кроме того данные соединения должны разделять антиаритмический эффект от эффектов .центральной нервной системы и желудочнокишечного эффекта.

Соединения, получаемые согласно способу данного изобретения имеют общую формулу I:

X-WHiVY-CHz-N-WH s-g-R, ;

ОНа (CJL ;

где X - О, СН2, СНОН, или CONH,

п - целое число равное 0,1 или 2,

Y представляет собой (СН2)т, где т - целое число равное 0 или 1, или СНОН, $ Ra .- представляет собой гидроксиал- кильную группу с прямой или разветвленной цепью и 1-3 атомами углерода в цепи или алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с содержанием 1-5 атомов углерода,

RC - представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с содержанием 1-4 атома С, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы фтора, гидрокси, метоксй, этокси- или СОМЙ2- групп, фенильную группу;

р- целое число равное 0 или 1; .

s - целое число равное 2, 3 или 4, при условии, что, когда X представляет собой 0, тогда RC представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы фтора, гидрокси, метоксй, этокси, или СОМНа-групп.

Алкильные группы в соединениях I, которые имеют прямую углеродную цепь, представляют собой, например, метил, этил-н-пропил, н-бутил.

Алкильные группы в соединениях 1, которые имеют разветвленную углеродную цепь, представляет собой, например, изо- пропил, вто рбутил, изо-бутил, трет-бутил.

Алкильные группы в соединениях I, которые замещены гидрокси группой, представляют собой например, СН2-ОН, СН2-СН2-ОН, ч ОН ОНОН

CH-CHj CH-CHi-CHj СНг-СН-СН}

ОН ОНV-N

Cty-CHj-CHi I СН-СН7-СНг-СН3:ОН

Vn9Н

СН2-СН-СН2-СН, Сн2 СН2-СН2-бнг

Замещенная фенильная группа в соединениях I замещена одним заместителем в положении орто, мета, или пара, или двумя заместителями в одинаковом или различ- 0 ном положении - 2,3-положении, 2.4-поло- жении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении, или тремя заместителями - в одинаковом или различном положении - 2,3,4-положении, 5 2,3,5-положении, 2,3,6-положении и 2.4,5- положении.

Предпочтительными соединениями являются следующие:

4- 3-/3 этил/3-(фенилтио)пропил/ами- 0 но/-2-гидроксипропокси бензонитрил

4-/3-/этил/3-(фенилсульфинил)пропил/ амино-2-гидроксипропокси/бензонитрил

4-/2-/этил/3-(пропилтио)пропил/ами- но-1-гидроксиэтил/бензонитрил 5 4-/2-/этил/3-(пропилсульфинил)пропил/ амино/-1-гидроксиэтил/бензонитрил

2-//3-//3-(4-цианофенокси)-2-гидрок- Сипропил/этиламино/пропил/тио/бенза- мид

0 4-/3-/этил/3-/4-гидроксифенил)тио/ пропил /амино/-2-гидроксипропокси/бен- зонитрил

4-/4-/(2-гидроксиэтил)/3-(пропилтио) пропил/амино/бутил/-бензонитрил 5 4-/4-/{2-гидроксиэтил)/3-(пропилсуль- финил)пропил/амино/бутил-бензонитрил

4-//3-/этил/3-(пропилтио)пропил/ами- но/-2-гидроксипропил/амино/-бензонит- рил

0 4-//3-/этил/3-(пропилсульфинил)про- пил/амино/-2-гидроксипропил/амино/- бензонитрил

4-циано-М-/Ы -изопропил-N -(3-про- пилтио)пропил/аминоэтилбензамид 5 4-/3-/этил/3-/(4-гидроксифенил)суль- финил/пропил/амино/-2-гидроксипролок- си/-бензонитрил

4-/3-/этил/3-/(3-фторфенил)тио/про- пил/амино/-2-гидроксипропиокси/-бензо- 0 нитрила. .

Более предпочтительными соединениями являются: 4-/3-/этил/3-(фенилтио)про- пил/амино/-2-гидроксипропокси/бензонит- рил; 4-/3-/этил/3-(фенилсульфенил)про- 5 пил/амино-2-гидро/ксипропокси/бензонит- рил: 4-/3-/этил/3-/(4-оксифенил)тио/про- пил/амино/-2-гидроксипропокси/бензонит- рил; 4-/4-/(2-гидроксиэтил)/3-(пропил- тио)пропил/амино/-бутил/бензонитрил; 4-/4- /(2-гидроксиэтил)/3-(пропилсульфинил)пропил/эмино/бутил/бензонитрил; 4- /3/Зэтил/3-/(4-гидроксифенил)сульфинил- /пропил/амино/-2-гидроксипропокси/-бен - зонитрил.

Особенно предпочтительными соеди- нениями являются:

4-/4-/(2-гидроксиэтил)/3-(пропилтио) пропил/амино/-бутил/-бензонитрил и

4-/4-/(2-гидроксиэтил)/3-{пропилсуль- финил)пропил/амино/бутил/бензонитрил.

Согласно настоящему изобретению, способ получения соединений формулы I. осуществляют с помощью реакции соединения формулы II:

X-(CHOnY-Cfy-7,

СК20

в которой Z представляет собой отщепляемую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилокси- или тозилоксиИЛИ Группу лтгг

25

Ra

где:

Ra - имеет указанные выше значения с соединением формулы III:30

(0)р Z-(CH2)s-$-R(

где: Re, Z, s и р имеют вышеуказанные значения.

Данная реакция обычно протекает в подходящем органическом растворителе, таком как ацетонитрил, изопропанол, или N.N-диметилформамид. Вводится подходящее органическое или неорганическое основание, такое как триэтиламин или карбонат калия. Затем смесь нагреваются до 40-100°С до тех пор, пока реакция не завершается, после чего продукт может быть выделен и очищен общепринятыми способами.

Изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 1. 4-/3-/этил/3-(фенил- тио)пропил/амино/-2-оксипропокси бензо- нитрил

а) (этиламино)-2-оксипропокси - бензонитрил

86,0 г 4-/оксипропилметокси/бензо- нитрила растворяют в 250 мл эцетонитрилэ и смешивают с 29,7 г этиламина в автоклаве. Смесь нагревают в кипящей водяной бане в течение ночи, выпаривается и остаточный

5

10

15

0

5

0

5

0 5

0

5

продукт выпаривания растворяется в 2 Мол. соляной кислоте. Этот кислотноводный слой промывают двукратно простым эфиром, подщелачивается 10 мол. гидратом окиси натрия и экстрагируется тремя порциями дйхлорметана.

Соединение огранические слои высушиваются над сульфатом натрия и выпариваются. Твердый остаточный продукт двукратно перекристаллизовывается из смеси диизопропиловый; эфир: ацетонитрил (9:1).

Выход 57 г 4-/3-(этиламино)-2-оксипро- покси/-бензонитрила,

ЯМР 13С в CDCb: 14,88. 43,93, 51.28, 67,60, 70,77. 104,31. 115.26, 119,00, 133,53. 161,93 ч/млн.

Ь) 4-/3-/этил/3-(фенилтио)пропил/ами- но/-2-оксипропокси/-бензонитрил

5,0 г 4-/3-(этиламино)-2-оксипропок- си/бензонитрила и.4,0 г 1-хлор-3-/фенил- тио) пропана растворяется в 70 мл ацетонитрила и смешивается с С.4 г карбоната калия и 8,0 г иодида натрия. Г.месь нагревается с обратным холодильником з течение ночи, фильтруется, выпаривается, и остаточный продукт выпаривания растворяется в 2 мол соляной кислоте. Этот водно- кислотный слой промывается двумя порциями простого диэтилового эфира, подщелачивается 10 мол гидрата окиси натрия и экстрагируется тремя порциями дйхлорметана. Соединенные слои дйхлорметана высушиваются над сульфатом натрия и выпариваются. Маслянистый остаточный продукт очищается в хроматографической колонке на силикагеле.

Выход указанного в названии соединения 2,1 г

ЯМР 13С в 11,04, 26,86, 31,42. 47,90. 52,32, 56,48, 65.66, 70,50, 104,22, 115,25, 119,02, 126.05. 128,88, 129,23, 133,88, 133,95.. 161,90 ч/млн.

Пример 2. 4-/3-/этил/ЗЧФенилсуль- финил)пропил/амино/-2-оксипропокси/ бензонитрил

4 грамма 4-/3-/этил/3-(фенилтио)про- пил/амино/-2-оксипропокси/бензонитри - ла и 1 г пара-толуолсульфокислоты перемешиваются в 50 мл этанола. Смесь охлаждается до -10°С, и вводится небольшими порциями 2,1 грамма мета-хлорбензойной кислоты. Смесь перемешивается в течение получаса при -10°С, и в течение одного часа при комнатной температуре, и затем выпаривается. Остаточный продукт выпаривания растворяется в дихлорметане и промывается тремя порциями карбоната натрия и двукратно водой и затем высушивается над сульфатом натрия, фильтруется и выпаривается. Остаточный продукт выпаривания 3,8 г масла очищается в хроматографической колонке и получается 3,1 г указанного в названии соединения.

ЯМР 13С в CDCb: 11, 37, 11,49, 19,97, 20,19,48,52,52,14,52,48,54,72,55,02,56,25. 56,32, 66,08, 66,14, 70,55, 70762, 115,26, 119,03. 123,84. 129,19, 130,02. 133,87, 144,03, 144,31, 162,00 ч/млн.

П р и м е р 3„4-/2-/этил/3-{пропил- тио)пропил/амино/-1-оксиэтил/-бензонит- рил

1,5 грамма 4-/2-(этиламино)-1-оксиэ- тилЛбензонитрила и нагреваются с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтруется и выпаривается, и остаточный продукт выпаривания растворяется в 2 мол соляной кислоте. Водно-кислотный слой промывается двукратно простым эфиром, подщелачивается 10 Мол, гидратом, окиси натрия и экстрагируется тремя порциями дихлорметана.

Соединенный органический слой высушивается над сульфатом натрия, фильтруется и выпаривается. Остаточное масло, 2,2 г, отделяется методом хроматографии 6 колонке. Получается 1,7 г указанного в названии соединения.

ЯМР С в CDCIs: 11,31, 13,05, 22,51, 26,68,29,43, 33,92,47,04,51,81, 61,85, 68,54, 110,51, 118,39, 126,04, 131,60, 147,92 ч/млн.

П р и м е р 4. 4-/2-/зтил/3-(пропилсуль- финил)пропил/амино/-1-оксиэтил/-бензо- нитрил

0,9 грамма 4-/2-/этил/-3-(про.пил-: тио)пропип/амино/-1-оксиэтил/-бензонит- рила окисляются 0,7 граммами мета хлор- бензойной кислоты аналогично примеру 2.

Выход: 0,7 г указанного в названии соединения.

ЯМР С в CDCIa: 10.95, 11,07. 12,93, 15,84, 20,10, 20,22,47.03,49,35, 49,63, 51,64, 51,98, 54,01, 54,11, 61,49, 69.94, 110,36, 118,42, 126,17, 131,55,148.04,148.14 ч/млн.

Пример 5. 2-//3-//3-(-цианофёнок- си)-2-оксипропил(этиламино)-пропил/тио /бензамид

5,5 грамма 2-/3-хлорпропилтио/бенза- мида, 5,3 грамма 4-/3-(этиламино)-2-оксип- ропокси/-бензонитрила, 66 г карбоната калия и. 7.2 иодида натрия смешивают в 100 мл ацетонитрила и нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней. Смесь фильтруется и выпаривается и остаточный продукт выпаривания растворяется в 1 мол, серной кислоте. Волно-кислотный слой затем двукратно промывается простым эфиром, подщелачивается 10 Мол, гидратом окиси натрия и экстрагируется дихлормета- ном. Органический слой высушивается над

сульфатом натрия, обрабатывается активным углем, фильтруется и выпаривается. Остаточный продукт выпаривания, 8,7 г, выделяется путем обработки в. хроматографической колонке.

Выход: 4,5 г указанного в названии соединения.

ЯМР С в CDCIa: 11,10,26,90,41,48,47,37, 50,28, 58,04, 66,06, 70,38, 103,56, 114,99,

0 118,781, 120,09, 124,22, 125,77, 126,15, 141.45, 133.49, 139,72, 161,79, 164.98 ч/млн. Пример 6.

4-/3-этил-/3-/(4-оксифенил)тио/пропил /амино/-2-оксипропокси/бензонитрил.

5 5,0 грамма 4-/3-(этиламино)-2-оксипро- покси/бензонитрила и 4,0 грамма 4-/(3- хлорпропил)тио/фенола растворяют в 70 мл ацетонитрила и смешивают с 6.4 грамма карбоната калия и 8,0 граммами иодида ма0 трия. Смесь нагревается с обратным холодильником в течение ночи, фильтруется, выпаривается и остаточный продукт и выпаривания растворяется в 2 мол. соляной кислоте. Этот водно-кислотный слой промы5 вается двумя порциями простого диэтило- вого эфира, подщелачивается 10 мол, . гидратом окиси натрия и экстрагируется тремя порциями дихлорметана. Соединенные слои дихлорметана высушиваются над

0 сульфатом натрия и выпариваются. Маслянистый остаточный продукт очищается в хроматографической колонке с силикаге- лем.

Выход: 2,6 г указанного в названии сое5 динения.

ЯМР13С в СОС1з: 11.56, 26,46, 33,76, 47,60, 51,94. 55.90, 65,90, 70,52, 103,95, 115,33, 11.6,15. 116,16, 118,97, 125,46, 133,32. 134,08, 155,71, 162,07 ч/млн.

0 Пример 7. 4-/4-/(2-оксиэтил)/3-/пропилтио/пропил/амино/-бутил/бензонитрил.

5,0 г /4-/4/(2-оксиэтил)амино/бутил/бензонитрила и 4,9 г 1-бром-3-/пропилтио/пропана растворяют в 50 мл

5 изопропанола. Вводят 6.3 г карбоната калия, и смесь нагревается с обратным холодильником в течение ночи, а затем нагревается с обратным холодильником в течение ночи, а затем фильтруется и выпа0 ривается. Маслянистый остаток очищается в хроматографической колонке.

Выход: 4,3 грамма указанного а названии соединения. ЯМР13С в 13,17, 22,64, 26,45,

5 26.76. 28,35; 29,64, 34.04, 35.49. 52,44,53,32, 55,52, 58,40, 109,32, 118,69, 128,67, 131,80, 147,77 ч/млн.

Пример 8. 4-/4-/(2-оксиэтил)/3-{про- пилсульфинил)пропил/амино/бутил/бен- зонитрил

3,1 г 4-/4-/(2-оксилэтил)/3-/пропил- тио/пропил/амино/бутил/бензонитрила окисляется 2,2 граммами мета-хлорнадбен- зойной кислоты аналогично примеру 2.

Выход указанного в названии соедине- ния составляет 0,8 грамма,

ЯМР 13С в CDCb: 13,27, 16,18, 20.45, 26,48, 28,52. 35,7, 50,01,52,84, 53,48, 54.57. 55,82, 58.Ш70, 109,54, 118,88, 129,02, 132,01, 147.84 ч/млн. .....

Пример 9. 4-4naHO-N-/N -изопропил- М -(3-пропилтио)пропил/амино-этилбенза

МИД

a)N-ацетил-М -изопропил-N -бензил- диаминоэтан

Раствор 19,2 грамма (0,1 моля) N-аце- тил-N -бензилдиаминоэтана и 12,3 г (0;1 ммоля)2-бромпропана в 150мл ацетонитрила нагревается с обратным холодильником вместе с 1:5 г тонко измельченного К2СОз в течение ночи. Раствор фильтруется и выпаривается досуха.,

Выход продукта 23,5 г (0,1 ммоля, 100%) в виде желтого масла.

ЯМР13С в CDCIa: 1X89 , 23,03, 37,40, 48,06, 49,87, 53,69, 126,85; 128,29, 128,48, 140,75, 169,71 ч/млн.

b)N-aueTHfl-N -изопропилдйаминоэтан Враствор23,5г(0 ммоля -аЦетил-Ы-изо- пропил-М -бензилдиаминоэтана в 200 мл этанола вводят 1,5 грамма Pd/C (5%) и раствор подвергается гидрогенизации, при атмосферном давлении (2.3 литра поглощаемого На). Раствор фильтруется и выпаривается досуха.

Выход: 14,5 грамма (0,1 мол, 100%) бледно-желтого масла.

ЯМРгзС в СОС1з: 21,07, 23.13, 38,09, 45.67.49,74, 171,09.. с) М-ацетил -йзопропил-М -/3-про- пилтио/пропилдиаминоэтан

Раствор 14,5 г (0.1 моля) Ы-ацетил-М - изопропилдиаминоэтана и 19,8 г (0,1 ммоля) Ьбром-/3-пропилтио/пропана нагревается с обратным холодильником в течение ночи с 18 г (0,13 ммоля) КаСОз в 200 мл ацетонит- рила. Раствор фильтруется и выпаривается досуха. .

Выход: 15,0 г (58 ммолей, 58%) коричневато-желтой маслянистой жидкости. - Спектр ЯМР13С в CDCIa: 13.44. 17.89. 22,93,23,35.28,60.29.90,34,41,37,54.43,00, 48,54.49,54, 169,85 ч/млн.

d) Ы-изопропил-Ы/пропилтио/пропил- диаминоэтан

Раствор 15,0 (58 ммолей) М-ацетил-N - изопропил-N- -/3-пропилтио/пропилдиами- ноэтана и 3,83 г (58 ммолей, 85%) КОН в 100 мл и н-бутанола нагревается с обратным холодильником в течение 20 ч. Бутанол уда-

ляется путем выпаривания и остаточный продукт выпаривания растворяется в воде. Водный раствор экстрагируется простым эфиром (4x50 мл). Эфирная фаза высушивается (над N32S04) и выпаривается досуха.

Выход: 10,2 г (47 ммолей, 81 %;) желтого масла..-.,.

ЯМР13С в CDCIa: 13,35, 17,49, 23.11, 28,97, 2:9,72., 34,11, 40,53. 48,85, 49,96, 52,58

e)4-unaHO-N-/N -изопропил-N -/3-про- пилтио/пррпил/аминрэтилбензамид

В охлажденную (-5°С) суспензию 6,8 г (46,2 ммоля) 4-циано-бензойной кислоты в 100.мл;этилацетата вводят 6;3 2 г (36,2 ммоля) изобутилхлорформата в течение получаса. Полученная суспензия перемешивается дополнительно в течение получаса, и затем вводится 10,1 г грамма (46,2 ммоля) N-изо- пропил-Ы-./пропилтиоАпропилдиаминоэта- . на при температуре -5°С. После перемешивания в тецение одного часа прозрачный раствор вливается в воду, и смесь экстрагируется простым эфиром (4 х50 мл). Эфирный раствор высушивается (над NaaSO) и выпаривается. Полученный продукт очищается в хроматографической колонке (силикагель, СН2С(2/метанол 9:1).

Выход: 10,1 г (29,1 ммоля, 63%) очень бледно-желтой маслянистой жидкости.

ЯМР13С в 13,37, 17,82, 22,82, 28,30, 29,90, 34,39, 37,67, 47,55, 48,45,49,46, 114,74, 117,99, 126,52, 132,31, 138,65, 165,23.

Пример 10. 5-/3-/этил/3-/(4-оксифе- нил)сульфинил/пропил/амино/-2-оксипро- покси/-бензонитрил

a)4-/3//3-//4-(ацетолокси)фе- нил/тио/пропил/этиламино-2-окси-пропо- кси/бензонитрил.

В раствор гидрата окиси натрия (0,9 грамма, в 25 мл диоксана) вводят 4-/3- /этил/3-/(4-оксифенил)тио/пропил/амино/ -2-оксипропокси/бензонитрил (3,4 грамма, 8.8 ммолей) и бисульфит тетрабутиламмо- ния. В данный раствор по каплям вводят ацетилхлорид (0,78 г, 100 ммолей), растворенный в диоксане (10 мл). Раствор перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч. После фильтрации и выпаривания остаточный продукт растворяется в хлористом метилене, обрабатывается древесным углем и фильтруется через Целит. Растворитель выпаривается. В результате получается указанное в названии соединение с выходом 3,8 грамма.

b)4-/3-/этил-/3-/(4-оксифенил)сульфи- нил/пропил/амино/-2-оксипропокси/-бен- зонитрил

Раствор 4-/3-//3-/4-(ацетилокси)фе- нил/тио/пропил/-этиламино/-2-оксипропокси/-бензонитрила (3,80 г, 8,8 молей) и толуол -4-сульфокислоты (1,67 г, 8,8 ммолей) в этаноле (100 мл) перемешивается и быстро охлаждается до -15°С. К охлажденному раствору добавляется раствор 3-хлорнадбен- зойной кислоты (2,05 г, 8,8 ммолей) в этаноле (10 мл). Раствор перемешивается при комнатной температуре в течение 2ч. Вводится гидрат окиси натрия (8,8 грамма, 0,22 ммоля) и раств,рр перемешивается в течение 1 ч. Величина рН доводится примерно до 7 посредством соляной кислоты. После выпаривания полученный остаток. продукт в.ыпаривания обрабатывается 2 мол. соляной кислоты и промывается диэти- ловымэфиром. Водно-кислотный слой обра- батывается раствором гидрата окиси натрия до величины рН 9. и экстрагируется тремя порциями этилацетата. Соединенные этилацетэтные фракции высушиваются над сульфатом натрия и выпариваются.. Маслянистый остаточный продукт выпаривания очищается и хроматографической колонке на силикагеле.

Выход: 0.9 г указанного в названии соединения,

ЯМР13€ в CDCIa: 11,29, 11,40, 20,34, 20,52,47.53, 52,09, 52,37,54,47, 54,72,56,06, 66,21, 70,42, 70,46, 104,09.115,28, 116.70, 119,08, 126,35, 131,68, 131,82, 133,94, 160,41. 161,98,186,69

При м е р 11. 4-/3-/этил/3-/(3-фторфе- нил)тио/пропил/амино/-2-оксипропокси/ -бензонитрил

а) 1-хлор-3-/(3-фторфенил)тио/пропан

Суспензия 1-бром-З-хлорпропана (65 грамма, 41 ммолей), 3-метркаптофторбензо- ла(5,3 грамма, 41 ммолей) и карбоната калия (11,3 грамма), в ацетонйтриле (60 мл) нагревается с обратным холодильником в течение ночи. Суспензия фильтруется и выпаривается. Остаточный продукт выпаривания рас- твбряется в хлористом метилене, промывается гидратом окиси натрия, высушивается над сульфатом натрия и выпаривается

Выход: 8,4 грамма указанного в названии соединения.

ЯМР13С в CDCIs: 30.29, 31,55, 43,12, 112,76, 112,84, 113,01. 115,44, 115,63, 124,36, 130,21.138,32,138,90,161,89,162.88.

Ь)4-/3-/этил/3-/(3-фторфенил)тио/про- пил/амино/-2-оксипролокси/бензонитрил

Суспензия 4/(3-этиламино)2-окси/бен- зонитрила (5 г 23 ммоля) и 1-хлор-/(3-фтор- фенил)тио/пропана (4,65 г, 23 ммоля) и карбоната калия (6,35 грамма) в ацетонйтриле (70 мл) нагревается с обратным холодильником в. течение ночи. Данная суспензия фильтруется и выпаривается. Остаточный

0

5

0

5

продукт выпаривания растворяется в 2 мол. соляной кислоте, промывается диэтиловым эфиром и экстрагируется хлористым метиленом (3x876 мл). Экстракт обрабатывается 2 мол. гидрата окиси натрия, происходит разделение фазы, и органическая фаза высушивается над сульфатом натрия и выпаривается.

Выход, 6,85 грамма указанного в названии соединения.

ЯМР13С в СОСЪ: 11,43, 26,22, 30,77, 47,48. 52.13, 56,05, 65,94, 70,43, 103,87, 112,27 112,44,114,74,114,93, 115,08.118,88, 112,78, 129,22, 129,82, 133,64, 138,99, 161,87, 163,58..

Для того чтобы продемонстрирова. преимущества заявляемого способа, сравнивали свойства новых соединений в соответствий с настоящим изобретением со свойствами некоторых других соединений.

Для такого сравнения было выбрано два характерных представителя соединений, а именно: соединение, называемое далее Н 244/15, и соединение называемое далее Н 244/14.

Н 244/15

Н 244/14

Сравнение вышеуказанных соединений с соединениями в соответствии с настоящим изобретением производилось путем определения продолжительности монофаЗ- ного потенциала действия.

Оценку испытывавшихся соединений осуществляли следующим методом.

Испытания проводили на морских свинках весом 600-1000 г. В течение как минимум недели до начала испытаний животных

содержали в виварии, где у них все время была пища и водопроводная вода. Для анестезии животным вводили внутрибрюшин- но пентабарбитал (нембутал ®) в количестве 40-50 мг/кг после чего имвводили катетеры

в сонную артерию для регистрации кровяного давления и определения состава газа в крови и в яремную вену для введения лекарственного препарата. Для контроля температуры в прямую кишку вводили термистор

и животных помещали на грелку-матрац, который нагревали таким образом, чтобы температура в прямой кишке находилась в пределах 37.5-38,5°С.

Делали трахеостомию и искусственно проветривали животных комнатным воздуом с помощью маленького аппарата искус- венной вентиляции легких для животных ля поддержания состава газа крови в нормальных пределах.

Путем торакотомии с левой стороны открывали левый вентикулярный эпикард и помещали в нем электрод специальной конструкции для регистрации монофазного потенциала действия, оставляли там до тех пор, пока не получали приемлемый сигнал. Если же такой сигнал получить не удавалось, что перемещали электрод в другое положение. Биполярные электроды для электрокардиостимуляции закрепляли с помощью зажимов на левом предсердии. Кроме того, на конечностях закрепляли электроды для снятия ЭКГ.

Электрокардиостимуляцию осуществляли с помощью импульсов длительностью 2 мс, величина которых вдвое превышала диастолитический порог, генерируемых стимулятором постоянного тока специальной конструкции, с постоянной частотой, примерно равной синусному ритму. Стимуляцию проводили в ходе исследований проводили в течение минуты каждые пять минут.

Кровяное давление в ходе опыта записывали с помощью датчика давления на полиграфе. Одновременно регистрировали частоту сердечных сокращений.

Сигнал MAP и отведение П ЭКГ записывали на самописце. Все сигналы записывали на кассетном самописце для последующего анализа с помощью специальной компьютерной программы в течение последних 20 с каждой серий электрокардиостимуляции и последних 20 с следующей минуты синусного ритма.

В программу испытаний в процессе электрокардиостимуляции и синусного ритма входила запись двух фазовых контрольных изменений в течение 5 мин. После второй контрольной записи через катетер в шейной вене в течение 30 с осуществляли вливание 0,2 мл испытуемого соединения. Через три минуты после вливания начинали электрокардиостимуляцию и снова проводили измерения. Через пять минут после первой дозы вводили следующую дозу ис- пытуемого соединения. В ходе одного опыта вводили до десяти доз.

Записанные результаты опытов воспроизводили позже и ленту длиной, соответствующей 10-ти секундному периоду каждой части записанной последовательности, вводили в компьютер для последующего анализа, т.е. осуществлялось вычисление продолжительности MAP при 75% реполяризации (MAP D 75) в процессе электрокардиостимуляции.

Значения этих двух контрольных измерений принимались за нуль, и величины, полученные после последовательного введения доз испытуемого соединения выражались в процентах изменения этой величины. Откладывая эти величины в процентах в зависимости от общего количества

0 введенного перед соответствующим измерением испытуемого соединения, можно было получить кривые зависимости MAP D 75 от величины дозы. За величину характеризующую противоаритмическую актив5 ность соединений, относящихся к классу III,

принимали отрицательный логарифм дозы

(моль/гкг, при внутреннем введении), при

которой MAP D 75 увеличивалась на 20%

. (Dao MAP). Значения D20 MAP рассчитывали

0 путем линейной интерполяции.

Кроме того, проводили 5 контрольных опытов с наполнителем, в качестве которого использовали винную кислоту, разбавленную физиологическим раствором. Дозиров5 ка его составляла 0,2 мкмоля/кг.

С соединениями в соответствии с настоящим изобретением было проведено 2-5 опытов. Исследуемые соединения растворяли в эквимолекулярном количестве винной

0 кислоты и разбавляли физиологическим раствором до нужной концентрации.

Два опыта было проведено с соединениями Н 244/14 и 244/15. Эти соединения растворяли в эквимолекулярном количестве

5 винной кислоты и разбавляли физиологическим раствором до нужной концентрации.

рН всех растворов устанавливали с помощью 1 М NaOH, равным не менее 4.

Активность соединений, относящиеся к

0 классу Ml, характеризуемая значениями Dao MAP, приведена в таблице.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением увеличивают продолжи- тельность MAP на 20% при средней

5 введенной дозе моля/кг (пример 8), тогда как с помощью соединений Н 244/14 и Н 244/15 не удалось добиться увеличения продолжительность MAP после введения всего их количества. Таким образом, следу0 ет признать, что эти сравнительные соединения не обладают присущей соединениям класса III противоаритмической активностью.

Исходя из вышесказанного, следует

5 сделать вывод, что сравнительные соединения Н 244/14 и Н 244/15 представляют собой обычные бета-адреноцепторные блокирующие агенты (противоаритмическая активность II класса). Они не оказывают существенного влияния на потенциальную

продолжительность (противоаритмическая активность III класса). В отличие от этого соединения в соответствии с настоящим изобретением являются высокоактивными агентами III класса.

Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением оказывают противоаритмическое действие по электрофизиологическому механизму, коренным образом отличающемуся от механизма бета-адреноцепторных блокирующих препаратов, каковыми являются соединения Н 244/14 и Н 244/15. Увеличивая продолжительность потенциала действия и тем самым повышая резистентность сердца, противоартитмические препараты III класса оказываются весьма эффективными при лечении аритмии, причиной которой является так называемая циркуляция возбуждения. Эти препараты, таким образом могут оказаться эффективными -при лечении различного вида аритмии, как предсердной, так и желудочковой, протекающих по механизму циркуляции возбуждения. Соединения же, обладающие бета-адреноцепторной блокирующей активностью (противоаритмиче- ские препараты II класса, перспективы для лечения аритмии, связанной с симпатическим н тонусом и возникающей в результате бета-адреноцепторной активности. Таким образом, препараты III класса погут оказаться эффективными при лечении пациентов, страдающих аритмией, лечение которой невозможно с помощью лекарственных препаратов II класса.

Формула изобретения Способ получения производных бензо- нитрила формулы I

X-(CH2)n-Y-GH -K-CCH2)8-S- Rci (И)В. (0)Р /

где X - О, СНОН, С№ или CONH; п 0-2;

Y - -{СН2)т. где т - 0-1, или -СНОН;

Ra - прямой или разветвленный Ci-Cs- алкил или прямой или разветвленный Ci- Cs-гидроксиалкил;

Re - прямой или разветвленный Сг-Сд- алкил или незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси-, метокси-, этокси- или СОМНа- груплы, фенил;

р-0-1;

s - 2-4,

при условии, что если X - 0, то RC - незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси-, ме токси-, этокси- или СОМНа-группы, фенил, отличающийся тем, что соединение формулы II

0

5

0

где X -, Y и п имеют указанные значения;

Z - бром, хлор, йод. мезилокси-, този- локсигруппа или группа -Ra-NH, где R8 имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединени- ем формулы III

г-чсвд&-§-йе

(0)р

где Re. Z, s и р имеют указанные значения. 2. Способ по п. 1,отличающийся тем, что получают соединения формулы I, гдеХ-О.СНОН. СН2 или CONH; У - (CHajm, где m 0-1 или -СНОН; R8 - метил, этил, пропил или оксиэтил; Re-этил, пропил или незамещенный или замещенный заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси-, метокси- или этоксигрупп, фенил; р 0-1; 8 3.