Способ получения производных аминопропанола или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07C229/12 A61K31/216 A61P9/06 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных аминопропанола, обладающих блокирующей /3-рецептор активностью, в частности к способу получения производных аминопропанола общей формулы

1082317

взаимодействию с соединением формулыOCH CHOHCHglfflCHg (CH2)ftCOORj - низший алкил R2 и Ra - водород, нигзший апкил, ни ший алкенил, низший алкок сил, цианогруппа, (0) (СН2) CONHR4-группа, где R4 водород или низший алкил; п означает О или I т означает 0-3, или группа (CH2)NHCONHR4, где R4 и имеют указанные значения, или их солей. Известны производные аминопропанола, обладающие /J -адреноблокирующей активностью, такие как анаприли практолол СО Наиболее близкими по структуре к целевым продуктам являются производ ные аминопропанола формулы OC CHOHCHgHH- ) ,J. -л где R. - алкоксиалкил . оксиал алкил С-. 2 галоид, водород; R,, - водород, алкил С ,, R .и Rr - водород, алкоксил С , алкил , алкоксиалкил Сл J, цианогруппа, гидроксил, п целое число 0-3, Способ получения этих соединений заключается в том, что соединения. формулы OOH CHOHCH2NH CK- CCHg )аЦтг RI п. Ъ где R-j-R и п имеют указанные значе ния, а Z означает реакционноспособную,, этирифицированную в сложный эф гвдроксильную группу, подвергают где R . и R;- имеют указанные значения. у-о Целевые продукты вьщеляют в виде свободных соединений или солей и они могут быть использованы в качестве веществ, действующих на симпато-адреналовую систему С23. Целью изобретения является расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм, обладающих улучшенными свойствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных аминопропанола формулы (I), который основан на известной реакции С3 J и заключается в том, что соединение формулы Ч(Г J ocHgCH- снг где R и R, имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HzUCHgCCHgln COORj (III) где R и п имеют указанные значения, с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Процесс проводят в известных условиях, предпочтительно в среде растворителя при температуре кипения реакционной смеси. Пример . Получение слояшого эфира К-(3-(2-цианофенокси)-2-оксипрОпил -3-аминопропионовой кислоты. 15,36 г гидрохлорида сложного этилового эфира 3-аминопропионовой кислоты и 6,2 г гидроокиси калия перемешивают в 50 нп абсолютного этанола до нейтральной реакции, наблюдаемой по истечении одного часа. При нагревании с обратным холодильником добавляют 8,7 г 2-(2,3-эпоксипропокси) бензонитрила в 125 мл абсолютного этанола. Затем смесь нагревают с обратным холодильником, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в простом эфире, два раза промывают водой и экстрагируют 25 мл 2 н.хлористово31Дородной кислоты. Водную фазу экстра гируют хлористым метиленом. Фазу хлористого метилена сушат над сульфа том натрия, фильтруют и упаривают досуха. Получают 5,75 г сложного этилового эфира (2-цианофенокси)-2-оксипропил -3-аминопропионовой кислоты с точкой плавления 120°С (в виде гидрохлорида). Пример 2. Получение сложного этилового эфира N-f3-(2-N -метилкарбамоилметоксифенокси)-2-оксипропил 1-3-аминопропионовой кислоты, Это соединение получают в соответ ствии с примером I с применением 14,1 г гидрохлорида сложного этилово го эфира 3-аминопропионовой кислоты, 3,68 г гидроокси натрия и 12 г 2-(2, эпоксипропокси)-фенокси-М-метилацетамида в изопропаноле в качестве pacT ворителя. Сырое масло растворяют в хлористом метилене, три раза промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в 200 мл этилацетата, после чего добавляют 200 кп воды. Добавлением 2 н.хлористоводородной кислоты рН среды доводят до 5,0. Водную фазу от деляют, доводят до рН 9,0 добавлением 2 н.гидроокиси натрия, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток кристаллизуют пу тем обработки смесью простого диизопропилового эфира с простым диэтиловым эфиром (4:1). Получаемые кристал лы промьшают простым диэтиловым эфиром. Получают 1,3 г сложного этилово го эфира N- 3-C2-N -метилкарбамоилме токсифенокси)-2-оксипропилJ-3-аминопропионовой кислоты с точкой плавления 80 С (в виде основания). Пример 3. Получение сложного этилового эЛира N-Cз-(3-циaнoфeнокси)-2 -оксипропил -З-аминопропионовой кислоты. Это соединение получают в соответствии с примером 1 с применением 15,36 г гидрохлорида сложного этилового эфира 3-аминопропионовой кислоты, 8,7 г 3-(2,3-эпоксипропокси)бензонитрила и 4,0 г гидроокиси натрия. Сырое масло растворяют в 200 мл этил ацетата, два раза промывают водой и экстрагируют 2 н,хлористоводородной кислотой. Затем рН среды доводят до 9,5 и раствор экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют,и упа17дривают. Получают 2 г сложного этило- него эфира Н-Тз-(3-цианофенокси)-2-оксипропил -3-аминопропионовой кислоты с точкой плавления 93С (в виде основания). П р и.м е р 4. Получение сложного этилового эфира N- КЗ-С4-(2-М-изо- пропилуреидо)этилфеноксн}-2-оксипропил -3-аминопропионовой кислоты. Это соединение получают в соответствии с примером 1 с применением 14,0 г гидрохлорида сложного эт1шового эфира 3-аминопропионовой кислоты, 11,2 г Ы-{2- 4-(2,3-эпоксипропокси)фенил}этил}-N -изопропилмочевины и 3,2 г гидроокиси натрия. Сьфые кристаллы промывают водой и растворяют в смеси 500 мл воды с 25 мл 2 н.хлористоводородной кислоты (нерастворимые кристаллы фильтруют). Сложный этиловый эфир H-{3- 4-(2-N -изопропилуреидо) -этил фен о КС и) -2-оксипропил J-3-аминопропионовой кислоты кристаллизуют путем обработки водной 25 мл 2 н.гидроокиси натрия. Основание переводят в гидрохлорид путем растворения в ацетоне и добавления эксивалентного количества хлористоводородной кислоты. Получают 2,8 г сложного этилового эфира N-t.3-f4-(2-N-изопропилуреидо)этилфенокси}-2-оксипропилЗ 3-а }нопропионовой кислоты в виде гидрохлорида с точкой плавления 185с. Пример 5. Получение сложного этилового эфира (3-метилфенокси)-2-оксипропил -3-аминопропионовой кислоты. Это соединение получают в соответ ствии с примером 1 с применением 15,36 г гидрохлорида сложного этилового эфира З-аминопропионовой кислоть,8,2 г 1,2-эпокси-3-толш1оксипропана и 4,0 г гидроокиси натрия. Сырой продукт обрабатывают 200 мл воды и рН доводят до 3,0 добавлением 2 н.хлористоводородной кислоты. Раствор декантируют и промывают этилацетатом. Водную фазу обрабатывают бикарбонатом натрия и продукт экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Продукт перекристаллизовьшают из простого диизопропилового эфира. Получает 3,0 г сложного этилового эфира (3-метилфенокси)-2-оксипропил1-3-аминопропионовой кислоты с точкой плавления (в виде основания).

S10

Пример 6. Получение сложного :)тилового эфира Ы-СЗ-(2-аллил-4-кар6амоилметилфенокси;-2-оксипропил -3-аминопропионовой кислоты.

Это соединени е получают в соответствии с примером 1 с применением .10,8 г гидрохлорида сложного этилового эфира З-аминолропионовой кислоты, г 3-аллил-4-(2,3-эпоксипропок си)фенилацетамида и 2,84 г гидроокиси натрия. Сырой продукт кристаллизуют из этилацетата, Получают 1,7 г слояшого этилового эфира N-f3-(2-аллил-4-карбаминометилфенокси)-2 -оксипропил -3-аминопропионовой кислоты с точкой плавления 98°С (в виде основания),

Пример 7, Получение сложно,го этилового эфира N-C3-(2-nHaHO-4-метоксифенокси)-2-оксипропил -3-амннопронионовой кислоты.

Это соединение получают в соответствии с примером 1 с применением 6,9 г гидрохлорида сложного этилового эфира 3-аминопропионовой кислоты, 6,0 г 5-метокси-2(2,3-эпоксипропокси)-бензонитрила и 1,8 г гидроокиси натрия. Сырое масло обрабатывают простым эфиром и сложный этиловый эфир (2-циано-4-метоксифенокси)-2 оксипроцилj-3-аминопропионовой кис-лоты кристаллизуют.Выход 0,9 г, точка плавления 76 С (основание).

Пример 8. Получение сложного зтилового эфира N- З-СЗ-метоксифенокси)-2 оксипропилJ-3-аминопропионовой кислоты.

Это соединение получают в соответствии с примером 1 с применением 7 о 6 г гидрохлорида сложного этилового эфира 3-аминопропионовой кислоть, 4э5 г З-(З--метоксифенокси) 1 52-эпоксипропана и 2,0 г гидроокиси натрия. Сырой продукт промывают 150 мл воды и растворяют в 100 мп воды и 10 мл 2 н,: а10ристоводородной кислоты. По- , лучаемый раствор экстрагируют этиладетатом,,обрабатывают бикарбонатом натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу отделяют, сутат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. После крргсталлиэации получают 1,2 г сложного этилового эфира (3-метоксифенокси)-2--оксипропил -3-аминопропионовой кислоты с точкой лпaвлeниfi 72 С (основание) .

Пример 9, Получение сложного этилового эфира (2,3-диметилфе17 6

нокси)-2 оксипропил -3-аминопропионовой кислоты.

Это соединение получают в соответствии с примером 1 с применением 7,6 г гидрохлорида сложного этилового эфира 3-аминопропионовой кислоты, 4,5 г 3-(2,3-диметилфенокси)-1,2-эпоксипропана и 2,0 г гидроокиси натрия. Получаемый продукт переводят в ги,дрохлорид путем добавления эквивалентного количества хлористоводородного газа, Получа от 2,6 г сложного этилового эфира (2,3-диметилфенокси)-2-оксипропил -3-аминопропи оновой кислоты в виде гидрохлорида с точкой плавления 121С.

Пример 10, Получение сложного пропилового эфира (2-цианофенокси)-2-оксипропил3-3-аминопропионовой кислоты.

Это соединение получают в соответствии с примером 1 с применением

6.8г гидрохлорида сложного пропилового эфира 3 аминопропионовой кислоты, 5,5 г 2-(2J3-эноксипропокси)-бензонитрила и 1,8 г гидроокиси натрия. Сырое масло обрабатывают простым эфиром и после кристаллизации получают 1,5 г сложного пропилового эфира N-(3-(2-цианофенокс|1)-2-оксипропил J-3-аминопропионовой кислоты

с точкой плавления (в виде гидрохлорида) .

Пример 1 , Получение сложного пентилового эфира (2-цианофенокси)-2-оксипропил1-3-аминопропионовой кислоты.

Это соединение получают в соответствии с примером I с применением

6.9г гидрохлорида сложного пентилового эфира 3-аминопропионовой кислот 5.5 г 2-(2,3-зпоксипропокси)-бензонитрила и 1,8 г гидроокиси натрия. Сырое, масло обрабатывают простым эфиром и после кристаллизации получают 1,3 г сложного пентилового эфира (2-цианофенокси)-2-оксипропил -3-аминопропионовой кислоты с точкой плавления 9lc (в виде гидрохлорида) .

Ан;злогично примерам 1-11 получают следующие соединения;

сложный этиловый эфир 4-р4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-Ленил J-масляной кислоты с т.пл, 85 С (в виде р-НО-бензоата), выход 35%;

сложный метиловый эфир (2- кси-3-изопропиламиног1ропокси)-3-меток71сифенил -пропионовой кислоты с т.пл. (НС1), выход 32%; сложный пропиловый эфир (2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенипЛ-поопионовой кислоты с т.пл. 100 С(11С1), выход 32%; Биологическая активность целевых соединений, Указанные в таблице соединения в двух опытах иопытьшались на анесте зированных кошках (самцы и самки весом 2,5-3,5 кг), которым за I6 ч до начала опытов внутримышечно давали резерпин в количестве 5 мг/кг веса тела. Резерпин давался для устранения эндогенного симпатического контроля частоты сердцебиениГг и тонуса сосудистой гладкой мышцы. Кошки анестезировались пентобарбиталом (30 мг/кг веса тела, внутрибрюшино) и искусственно проветривались комнатным воздухом. В шее производилась двусторонняя ваготомия. Кровяное давление измерялось при помощи иглы, введенной в каротидную артерию и частота сердцебиений измеряласьна кардиотахометре, связанном с ЭКГ, В бедренную артерию одной задней ноги вводилась игла. Отбираемую кровь насосом подают в дистальную часть арте рии в постоянном количестве. Давлени перфузии (ДП) измерялось, причем изменение свидетельствуют об изменении периферического сосудистого сопротив ления в ноге. Опыт А. Максимальная частота серд цебиений и расширение сосудов определялись путем впрыскивания высокой дозы изрпреналина (2,0 мкмоль/кг). Затем определялась доза впрыскиваемого изопреналина, которая составляе 0,25 мкмоль/кг мин. Реакция сосудов на эту дозу изопреналина также соста ляла примерно 80% максимальной величины. Затем доза изопреналина впрыскивалась в течение 20 мин, причем между периодами впрыскивания делашис 20-минутные паузы. Исследуемое соединение внутривенно впрыскивалось через семь минут после впрыскивания изопреналина. Доза исследуемого соединения повышалас до достижения полной блокады реакции на изопреналин. Для каждой дозы исследуемого соединения снижение частоты сердцебиеНИИ, вызываемой подачей изопреналина определялось как процентная блокада по формуле: 178 снижение частоты сердцебиений, вызываемой изопреналином (биения/мин) 100 X контроль частоты сердцебие НИИ, вызываемой изопреналином (биения/мин) По значениям процентной блокады (для каждой дозы) и log дозы исследуемого соединения составлялись кривые, по которым определялась доза ЕД;50, т.е. доза, которая обеспечивает 50% максимальной блокады реакция на изопреналин во время впрыскивания исследуемого соединения реакция на изопреналин По значениям процентной блокады и log дозы исследуемого соединения составлялись кривые, по которым определялась доза ЭД:50. Затем можно было сравнивать дозу ЭД:50 для блокадь частоты сердцебиений с дозой ЭД:50 для блокады расширения сосудов и тем самым определять селективность для исследуемого соединения. Симпатомиметическая активность выявлялась как повышение максимальной частоты сердцебиений во время впрыскивания исследуемого соединения. Опыт Б. Максимальная частота сердцебиений и расширение сосудов определялись путем впрыскивания высокой дозы изопреналина {2,0 мкмоль/кг). Затем определялась доза впрыскиваемого изопреналина5 которая етлзывала примерно 80% максимальной частоты сердцебиений. Обычно эта доза составляла 0,4 мкмоль/кг7 Реакция сосудов на эту дозу изопреналина также составляла примерно 80% максимальной величины. Затем исследуемое соединение впрыскивалось в увеличивающихся дозах. При этом каждая доза давалась в течение 12 г-олн, а между дозами делались 18-минутные паузы. После каждой дачи исследуемого соединения впрыскивалась доза изопреналина. Дозу исследуемого соединения увеличивают логарифмически до достижения полной блокады реакции на изопреналин. Кроме того, определялся период полураспада плазмы. При этом определялось время от максимальной тормозящей активности каждой дозы исследуемо9 1082317О

го соединения до 50% восстаиовления.ставляет собой постоянное для выделеПо полученным значениям и log-дозекия значение. Затем период похгураспаисследуемого соединения составлялисьда плазмы (t 1/2) определялся согласкривые. Наклон полученной кривой оп-но отношению t 1/2 0,693/К.

ределялся с линейной регрессией. На-5 Результаты опытов А и Б приведены

клон равнялся 2,303/Kt, где Kt пред-в таблице,

, с tJ

Способ получения производных аминопропанола общей формулы ООН2СНОНСН2ШСН2(СНг) COOR где R - низший алкил; R J, и RA - водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкоксил, цианогруппа,. -

Как видно из таблицы преимуществом соединений по предлагаемому способу, в частности перед (3.,4-диметоксифенил)-этиламино)-1-(4-(3-метил) фенокси 1-пропанолом-2, является короткий период полураспада.