Способ получения замещенных производных имидазола или их нетоксичных аддитивных солей с кислотами Советский патент 1988 года по МПК C07D405/04 A61K31/4164 A61K31/4178 A61P9/12 

Изобретение относится к способу получения новых )-замещенных прои водных имидазола и его неядовитых солей, которые являются новыми эффек тинными и селективньми антагонистами сб-рецепторов.

Цель изобретения - получение новы соединений, обладающих более высокой активностью, чем структурный аналог,

В приведенных ниже примерах значения химических сдвигов в Н и с ЯМР спектрах определены на приборе Брнг- кер WB 80 DC с применением в качестве внутреннего стандарта триметилсилана от которого и велся отсчет представленных химических сдвигов (5, ч. на млн). Соединения, показанные как основания, исследовали в дейтерирован- ном метаноле, дейтерировакном ацетон или дейтерированном хлороформе, в то время как значения для соединений, указанных как хлоргидраты, определяли в окиси дейтерия или дейтерированном метаноле. Масс-спектры по- лучали на приборе Kratos MS 80 Auto- couson.

Пример 1. 1. Получение 4(5)- -(2,3-ДИГИДРО-2-ЭТИЛ-1-ОКСИ-1Н-И.Н- ден-2-ил) имидазола,

а). Получение 4(5)-(2,3-дигидpo- -2-этил-1-oкco-1H-индeн-2-ил) имидазола .

2-Ацетил-1-инданон (62,2 г) (Lie- bigs Ann. Chem, 1906, 347, 112) ал- килируют этилбромидом (41,9 г) в ацетоне (370 мл) в присутствии карбоната натрия (18,9 г) с образованием 2-ацетил-2-этил-1-инданона (выход 39,4 г). Ацетил бромируют бромом (39,4 г) в метаноле (390 ) и подвергают конденсации до имидаэола путем.нагревания в формамиде (195 мп) нагревают при 170-180°С 4 ч. Затем реакционную смесь самопроизвольно охлаждают до комнатной температуры и переносят в охлажденную льдом разбавленную соляную кислоту. Смесь дважды промывают толуолом, водный слой подп1елачивают добавлением аммиака и несколько раз экстрагируют этил- ацетатом. Объединенные органические растворы сушат над безводным сульфатом магния и испаряют. Температура плавления полученного продукта реакции в виде основания составляет 126- 127 с (из этилацетата) . Выход 25,6 г.

с

ю

15 20 25

Q

35

дп

50

5

в). Получение 4(5)-(2,3-дигидро- -2-этил-1-окси-1Н-инден-2-ил) имидазола.

Карбонильную группу оксо-инден- -имидазола (14,5 г), полученного в стадии а), восстанавливают до спиртовой группы с помощью борогидрида натрия (1,21 г) в этаноле (100 нл). Продукт реакции является смесью цис- транс-стереоизомеров, очистку которых осуществляют с помощью жидкостной хроматографии.

Цис-изомер в виде хлоргидрата (т. пл. 184-185 с): Н ЯМР (80 МГц, МеОН - d4): 0,73 (ЗН, триплет)i ,86 (2Н, мультиплет)} 3,36 (2Н, мульти- плет); 3,61 (ЗН, синглет); 5,15 (1Н, синглет); 7,06 (1Н, дублет)J 7,2- 7,4 (4Н, мультиплет), 8,68 (1Н, дублет) .

Транс-изомер в виде хлоргидратл:

Н ЯМР (80 МГц, МеОН - ёц): 0,80 (ЗН, триплет); 1,84 (2Н, мультиплег); 3,15 (2Н, мультиплет); 3,24 (ЗН, синглет); 5,15 (Ш, синглет); 6,87 (1Н, дублет); 7,2-7,4 (4Н, мультиплет); 8,54 (1Н. дублет).

1.2. Получение 4(5)-(2,3-дигидро- -2-этил-1Н-инден-2-ш1) имидазола ,(соединение 9) .

Оксопроизводное, полученное в при мере 1.1 на стадии а или оксипроиэ- водное (12,0 г), полученное на стадии в, гидрируют в 2N растворе хло-т ристоводородной кислоты в присутствии 10%-ного палладия на угле при 70°С. После прекращения поглощения водорода реакционную смесь отфильтровывают и подщелачивают. Продукт реакции экстрагируют хлористым метиленом, .экстракт промывают водой, высушивают и вьэтаривают досуха. Остаток (7,7 г), который является продуктом реакции в виде основания, превращают в хлор- гидрат в этилацетате с помощью сухого хлористого водорода. Т. пл. 211- 215°С.

н ЯМР (8 МГц, CDClj, основание): 0,78 (т. 3H)j 1,88 (к. 2Н); .3,17 (к., 4Н); 6,75 (с., UI); 7,13 (с., 4Н); 7,53 (с., 1Н); 10,01 (с., 1Н).

Используя методику примера 1 были получены следующие соединения.

Пример 2. 4(3)-(2,3-Дигидро- -1Н-инден-2-ил) иьтдазол (соединение 1) .

Сьфой продукт А(5)-f2,3-дигидро- - 1Н-инден-2-ил) имидяяо.та очищают

вытеснительной хроматографией (система растворителей: хлористый метилен- метанол 9,5:0,5). Полученный 4(5)- -(2,3-дигидро-1Н-инден-2-Ш1) имидазол превращают в его хлоргидрат путем растворения основания в этилацетате и пропускания в раствор сухого хлористого водорода. Добавляя сухой эфир осаждают хлоргидрат.

Хлоргидрат 4(5)-(2,3-дигидро-1Н- -инден-2-ил)имидазола.

Мс: 184 (100 М); 183 (71, М-Н); 169 (89, M-CH)i 156 (32); 150(10); 147(12); 142(17); 141(10); 139(18); 129(20); 128(24);127(15); 119(12); 116(23), 115(36); 111(10) ;91(25); 77(8) 69(20).

Н ЯМР (80 МГц, МеОН - d,): 2,93- 3,83 5Н, м, Н , Н и Н 7,08-7,27 (4Н, м., ароматика); 7,35 (1Н, дд. им-5,4); 8,83 (1Н, д, 1 1,37 Гц, им-2).

ЯМР (2, МГц, МеОН - 64): 36,8 (ОФР, д., Сг); 39,71 (2 т., С и С,); 115,96 (д,, им- 5(4))-,. 125,32 (2 д., ароматика); 127,86 (2д., ароматика); 134,85 (д., им-2); 138,76, (с., им- -4(5)); 142,42 (2с., Cg и С,).

ПримерЗ. 4(5)-Дигидробенз- фуран-2-ил-имидазол (соединение 2).

Кристаллизируют из смеси толуол - изопропанол и затем в смеси изопро- панол-эфир превращают в его хлоргидрат. Получено 1,3 г продукта с т.пл. f77-178 c.

МС: 186(46%)i 186(13%)- 170(15%)j 169(100%); 159(5%); 158 (8%); 157 (7%)-, 146(16%): 142(43%), 131 (11%); 136(20%) ; .10S(10%).

П р и м е р 4. 4(5)-(2,3-Дигидро- -5-метил-1Н-инден-2-ил)имидазол (соединение 4). Т.пл. (НС1) 171-175°С.

Н ЯМР (80 МГц, CDClj, основание): 2,3 (с., ЗН); 2,8-3,8 (м., 5Н); 6,78 (с., 1Н); 7-7,1 (м., ЗН); 7,5 (с., 1Н), 9,9 (с., 1Н).

П р и м е р 5. 4(5)-(2,3-Дигидро- -2-этил-5-метил-1Н-инден-2-ил)имидазол (соединение 10).

Т.пл. 54-57 С (основание).

МС: 226(40%); 211(12%); 197(100%); 182(7%); 128(12%); 98(17%); 84(15%).

П р и м е р 6. 4(5)-(1,2,3,4-Тет- рагидронафт-2-ил)имидазол (соединение 11).

Сьфой 4(5)-(1,2,3,4-тетрагидро- нафт-2-ил)имидазол в. виде основания очищают вытеснительной хроматограг

5

0

0

5

фией (система растворителей: хлористый метилен-метанол 9,5:0,5). Т.пл. хлоргидрата 4(5)-(1,2,3,4-тетрагид- ронафт-2-ил)имидазола 168-177°С.

МС: 198(100,М); 197(64) ; 183(31)-, 170(22); 169(30); 130(22); 129(18); 128(23); 117(16); 116(10);115(30); 104(77); 103(23)-,98(12); 95(12)-, 91(16); 82(30); 81(15).

н ЯМР (80 МГц, МеОН - S 1,66- 2,46 (2Н, м., - CHjCH CH); 2,86-3,13 (5Н, м., 2хА CHj и -CHjCHCHj), 7,12 (4Н, с., ароматика). 7,34 (.1Н, м., им-5(4)), 8,85 (1Н, д., l 1,54 Гц, им-2).

С ЯМР (20 МГц, МеОН - d): 29,23 (ОФР, т.) 29,63 (т.); 32,53 (д); 35,5 (т.); 115,84 (д.); 126,89 (д.); 127,19 (д.); 129,92 (2д.); 134,7 (д.), 135,43 (с.); 136,52 (с.); 139,45 (с.).

Пример 7. 4(5)-(2,5-Дигидро- -2-метил-1Н-инден-2-ил)имидазол (соединение 8).

Очисткой сырого основания вытеснительной хроматографией (хлористый метилен-метанол 9,75:0,25) получают чистый продукт. Т.пл. основания 167-170°С.

4(5)-(2,3-Дигидро-2-метил-1Н-ин- ден-2-ил)имидазол, основание.

МС: 198 (44, М); 197 (13, М-Н) ; 183 (100, M-CH,)i 129(14); 128(18); 115(22); 91(28); 77(11).

н ЯМР (80МГц, CDCl): 1,48 (ЗН, с., СН,) АВ квартет: 5д 298,УВ 3,32, ,39 Гц (4Н, 2хСНр; 6,78 (Ш, с., им-54), 7,16 (4Н, с., ароматика); 7,54 (1Н, с., им-2); 8,74 (1Н, с., Ш).

П р и м е р 8. 4(5)-(5-Бром-2,3- -дигидробензфуран-2-ил) имидазол (соединение 3).

Сырой продукт растворяют в теплой воде, нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат подщелачивают гидроокисью натрия и выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт превращают в смеси изопропанол-эфир в его хлоргидрат, т. пл. 187-188 с.

Фармакологическая активность предлагаемых соединений определялась следующими методами.

oil-Антагонизм in vitro, g oij -Антагонизм выявляли с помощью изолированных, стимулируемых элект11И- чеством выводов сосудов мьпоей (Mars- hali и др. - Вг. I. Pharmac., 1978, 62, 147, 151). В такой модели «t,-aro5

0

5

0

нист (детомидин) блокирует стимулируемое электричеством мышечное сокращение и действие ог.2 антагониста видно при его введении перед введением агониста и определением значения рЛ Известные oij-антагонисты, такие, как идозоксан и синтелабосоединение использовали в качестве контрольных соединений (gB. пат. 2068376 и пат. EZ № 2542 738 соответственно).

Для получения информах щи о селективности по отношению к oi, - иы ре- цепторам антагониста выявляли его способность ингибировать или стимули ровать ot, -рецепторы с помощью изолированной заднепроходной мышцы крысы. Контрольнь1ми соединениями в этом случае являлись фенилэфрин - известный о(-агонист и празосин - известный с(ч антагонист. Для определения о -антагонизма фенил фрином вызывали сокращение мышцы и вышеуказанным способом определяли значение рА изучаемого соединения. Действие oi,-агониста вьфажается в значениях D (отрицательный логарифм молярной концентрации соединения, вызывающего 50% . максимального сокращения).

Полученные результаты приведены в табл. 1 .

Центральный сх блокирующий эффект испытуемых, соединений in vivo выявляется использованием двух методик-. Как известно, оС -антагонисты вызьша- ют сокращение зрачка (Mydriasis) у крыс и этот эффект передается через ,-рецепторы центральной нервной системы. Анестезированной крысе внутривенно вводят стандартную дозу де- томидина. Затем внутривенно вводят увеличенные дозы испытуемого антагониста и выявляют изменение в сокращении зрачка, вызванное детомидином. Определяют значение ЕД, т.е. дозы, вызьшающей 50% изменения.

Полученные результаты приведены в табл. 2.

с4г-Антагонизм в центральной нерв- ной системе выявляли исходя из способности антагониста ингибировать вызванное детомидином успокоение у мышей, что проводили измерением увеличения времени сна (действие барби- турата), вызванного детомидином. Действие дётомидина, как известно, передается путем активизации оС -рецепто- ра. Действие антагониста может быть

выявлено его введением перед введением дётомидина (150 мг/кг в. б.). Полученные результаты приведены в табл. 3.

Формула изобретения

Способ получения замещенных производных имидазола общей формулы

0

5

5

где R

- водород или низший С4-С4-алкилX - , -0-;

,Н, СН, или Hal, Н. СН,.

f 5

ИЛИ ИХ нетоксичных

с кислотами

тем

аддитивных солей , отличающийся что соединение общей формулы

О

1 9 11т

К,

R

С-СНз . R О

имеют указанные значе30 ния,

35

подвергают галогенированию и последующему взаимодействию полученного соединения общей формулы III

О R.

R

..Hal

40

45

О

где X, R(-R имеют указанные значения с формамидом, получая сочинение общей формулы IV

2

KYt

Н

где X, R, -R имеют указанные значения,

которое либо подвергают гидрогенизации в присутствии в качестве катализатора Pd/C с образованием соединения общей формулы I, либо подвергают взаимодействию с NaBH с образованием соединения формулы V ОН

где X, R|-R, имеют указанные значения с последующим его гидрированием с

помощью Pd/C.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных произЛ)дных имидазола формулы 2ч Н где R, - водород или низший алкил С,- X - , -CHjCH или -0-, Rj- И, СИ, или Hal, R, - Н, СИ,, или их нетоксичных аддитивных солей с кислотами. Цель - разработка нового способа получения новых соединешп. Получение их ведут из соединения формулы Б О В С-СНз II О где RO К, R имеют указанные значения, галогенированием и последунлцим взаимодействием полученного соединения с формамидом. Полученное соединение подвергают либо гидрогенизации в присутствии в качестве катализатора Pd/C, либо взаимодействию с НаВЙ4 с последующим гидрированием с помощью Pd/C. 3 табл.

ij-Антагонизм in vivo.

Идазоксан

синтелабосоединение

Таблица 1

Та6лица2

100

-20 -60 -100 Не измерялось

редактор И.Рыбченко

Составитель Г.Жукова Техред м.Ходанич

Заказ 4699/58

Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

10 Таблица 3

-5

-30

-60

-70 -85

Корректор И.Муска

Подписное