Способ получения аморфной формы цефуроксимаксетила Советский патент 1986 года по МПК C07D501/34 A61K31/546 

2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем,- что используют органический растворитель, выбранный из группы, включающей ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, спирт, сложный эфир и хлоруглеводород, или их гомогенную смесь, или его гомогенную смесь с водой.

3.Способ по пп. 1 и 2, о т л ич.а ющи и с я тем, что получают аморфную форму цефуроксим-аксетила

в виде смеси R- и- S-изомеров при соотношении R-и S-изомеров (0,9-1,1):

4.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что осуществляют распылительную сушку. .

5.Способ по п. 4, отличающийся тем, что распылительную -сушку осуществляют в присутствии инертного газа, такого как азот,

6.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что осуществляют сушку на валике.

7.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что осуществляют сушку вымораживанием.

8.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что осуществляют сушку осаждением растворителя.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОЙ ФОРМЫ ЦЕФУРОКСИМ-АКСЕТИЛА, содержащего не более 5 мас.% примесей в виде R- или S-изомера или смеси R- и S-изЬмеров, отличающийся тем, что соответствующий изомер цефуроксим-аксетила в кристаллической форме растворяют в органическом растворителе или в гомогенной смеси органических растворителей, или в гомогенной смеси органического растворителя с водой и полученный раствор с концентрацией цефуроксим-аксетила 1-30 мас.% сушат или удаляют из него растворитель путем вытеснения с вьщелением целеО) вого продукта. Алина $ааны

1

Изобретение относится к получению новой структурной формы антибиотика цефалоспоринЪвого ряда, а именно аморфной формы цефуроксим-аксетила - 1-ацетоксиэтилового эфира (6R, 7К)-3-карбамоилоксиметил-7(г)-2-(фурил-2)-2-метоксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты обладающей активностью против грамположительных и гра мотрицательных микроорганизмов.

V

Цель изобретения - получение новой аморфной формы цефуроксим-аксетила, обладающей более высокой эф.фективностью и повьш1енной адсорбционной способностью.

С помощью синтезов 1 и 2 получают исходные продукты.

Синтез 1. Цефуроксим-натрий,, Хлорсульфонилизоцианат (226 мл) добавляют к раствору триэтиламина (10 мл) в метилацетате ( л),, Полученньй прозрачньй раствор охлаждают до -15°С и-на протяжении 10 мин добавляют суспензию (6R, 7К)-3-гидроксиметил-7- (2)-2-(фур-2-ил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (763 г) в метилацетате (2,3 л), предварительно охлажденном до -15°С. Остаточное твердое вещество ополаскивают метилацетатом (700 мл). Смесь перемешивают при -5°С в течение 30 мин, причем через 10 мин получают прозрачньй раствор.

К реакционной смеси быстро добавляют воду (1,2 л) при 8с и температура быстро поднимается до 10 С, а за-, тем медленно до 17 С. Смесь перемешивают в течение 60 мин при 15°С

с получением густой белой суспензии. Добавляют метилацетат (3,6 л) с последующим постепенным добавлением раствора гидроокиси натрия (288 г)

в воде (5,2 л). Это дает прозрачную двухфазную смесь при 26 С, имеющую

рН 2,35. 1

Слои разделяют и верхний органический слой промывают раствором хлористого натрия (600 г) в воде (2 л). Два водных слоя последовательно промывают метилацетатом (2 л). Органические слои сливают в единую массу,

перемешивают с древесным углем марки Норит SX Плюс (76 г) в течение 30 мин и фильтруют через слой продукта Найфло-Суперсел, причем слой промывают метилацетатом (1,5 л).

Фильтрат и смыв комбинируют и перемешивают при 20 С при одновременном доставлении на протяжении 20 мин раствора 2-этилгексаноата натрия (338 г) в смеси метилацетата (2 л) и воды

(40 мл) с получени€м белой суспен зии, имеющей рН 5,5. Суспензию перемешивают в течение 10 мин и фильтруют, осадок на фильтре промывают метилацетатом (5-1 л), отсасьтают до сухого состояния и сушат при 30 Г в вакууме в течение 24 ч с получени ем цефуроксим-натрия (851,9 r)J + 60, (с 0.5, 0,1 М, рН4, буфер); Л„а1сс () 273 нм;() примеси 2,0% по данным жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Синтез 2. Кристаллический цефуро сим-аксетил. (К5)-1-Ацетоксиэтилбромид (12,5 г добавляют к перемешиваемой смеси цефуроксим-натрия (20 г) в диметилацетамиде (110 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при +1 в течение 90 мин и добавляют карбонат калия (0,5 г). Перемешивание продолжают в течение 2 ч при 1-3 С Лри добавле нии реакционной смеси к интенсивно перемешиваемой смеси этилацетата (200 мл) и водного 3%-ной бикарбона та натрия (200 мл) для разрушения возможного избыточного 1-ацетоксиэтилбромида. Через 1 ч органический слой (1,5% Д -изомера по данным ЖХВД) отделяют, промывают нормальной (н) хлористоводородной кислотой (100 мл) и водным 20%-ным хлористым натрием, содержащим 2% бикарбоната натрия (30 мл). Все три водные фазы последовательно промывают этилацета том (100 мл). Скомбинированные орга нические экстракты перемешивают в течение 30 мин с древесным углем (марка Норит SX Плюс, 2 г), фильтруют через слой кизельгура, который промывают этилацетатом (225 мл).. Скомбинированный фильтрат и смыв упаривают в вакууме до 150 г и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч до установления устойчивой кристаллизации. На протяжении 45 мин добавляют диизопропиловый эфир (250 мл) для завершения кристаллизации и перемешивание продолжают еще 1 ч. Продукт собирают фильтрованием, промывают смесью (2:1) диизопропилового эфира и этилацетата (150 мл) и сушат в течение 2 дн в вакууме при 50 С с получением кристаллического цефуроксим-аксетила (19,3). Содержание растворителя (ГЖХ) 0,2 мас.%; примеси (ЖХВД) 1,8%; отношение между изомерами.(ЖХВД) 1,09:1; o6 f (l% в диоксане) + Ef (278 мм, МеОН) 389. Индивидуальные R- и S-изомеры 1-ацетоксиэтилового зфира цефурокси 714 ма обозначены как А и В (названия изомеров А и В не установлены). Значения, приведенные для Е и , не скорректированы по содержанию растворителя. Пример 1. 10%-ньй (мае ./об.) ацетоновый раствор смеси R- и S-изомеров цефуроксим-аксетила пропускают через аппарат Ниро Мобайл Майнор Спрей Драйер (микрораспылительная сушилка), производства фирмы Ниро-Копенгаген, Дания, использующий воздух в качестве сушильного газа и вращающийся распылитель на скорости около 35000 об/мин. Температуры на вводе ивыпуске газа составляют 124 и 70 С соответственно. Достигают извлечение 75 мас.% продукта распылительной сушки. Микроскопически внешний вид продук та типичен для продуктов распылительной сушки (полые сферы). Анализом методом ЖХВД установлено: 97 мас.% продукта и 2,0 мас.% примесей, что пересчитано на сухое вещество с учетом измеренного содержания растворителя 0,15 мас.% (ГЖХ), и содержания воды 0,8 мас.% (прибор фирмы Карл Фишер). Отношение изомеров 1,04:1 (ЖХВД). ИК-спектр (нуджол): макс 34803210 (NH, NH -комплекс), 1782 (fJ-лактам), 1760 (ацетат), 1720 (4сложноэфирная группа), 1720 и 1594 (карбамат), 1676 и 1534 см (7-амидо);Мд (диоксан) + 38 (МеОН) 398. Рентгеновский анализ порошка в капилляре диаметром 0,3 мм по методу ебая-Шерера в камере диаметром 114,6 мм при экспозиции в течение 3 ч излучением СиК дает простое гало (отсутствие кристаллов, что одтверждает аморфный характер проукта) . Пример 2. Смесь R- и S-изоеров цефуроксим-аксетила (20,25 г) астворяют в ацетоне (200 мл) при емпературе окружающей среды. Растор осветляют пропусканием через печенное стекло и прокачивают через аспылительную форсунку для двух теучих сред, используя азот под давлеием 1 кг/см в качестве распьшительой среды, в стеклянную сушильную амеру распылительно-сушильного апарата типа Мини-Спрей НО, используя смесь воздуха и азота (1: 1) в качес ве высушивающего газа, Температуры газа на вводе и на выпуске соответ ственно составляют 75 и 55°С, Получают 14,1 г (70,5%) аморфного материала, содержащего 1,1 мас.% ацетона (ГЖХ).. Примеси (по данным ЖХВД) 1,7 масЛ, включая 0,2 мас.% цёф-2ем-срединения. Отношение изомеров 1,03:1.

ИК-спектр (нуджол) аналогичен приведенному -на чертеже; cijj, (диокоан) +35° i ЕJ (МеоН) 386.

Пример 3. 15%-ный ацетоновый раствор цефуроксим-аксетила (смесь R- и З-изомеров 1:1) пропускают через распылительную сушилку замкнутого цикла, использующую азот в качестве рециркуляционного газа и вращающийся распылитель на скоросметилированный

80 72 спирт

Ацетонитрил

75

Тетрагидрофуран 63 Метилацетат

Хлороформ (безводный)

64 70 72

Ацетон/водаЭтилацетат/вода

Метилацетат/вода64

Метанол/вода67-70

Метанол/ацетон63

Этанол/ацетон83

Ацетон/метилацетат63

Ацетон85-90

ти 24000 об/мин. Температуры газа на вводе и выпуске составляют соответственно 105 и 70 С. Рециркулируе мый газ охлаждают для удаления основной массы испаренного ацетона. Степень извлечения аморфного продукта 90% при содержании ацетона 1,0 мас.% (ГЖХ) и воды 0,7 мас.% (прибор Карл Фишер), уровень содержания примесей 1,3 мас.% (ЖХВД).

ИК-спектр (нуджол) (пластинки КБ г) приведен на чертеже .ot (диоксан) +38°; Е, (МеОН) 398.

Примеры 4-17. Получение

аморфного цефуроксим-аксетила Данные представлены в табл. 1. Методики этих примеров аналогичны методике примера 2. ИК-спектры (нуджол) каждого из продуктов аналогичны представленному на чертеже.

Т а б л и ц а 1

70 63

65 55

54 75

1,02:1 1,6 Чистый В 0,9 +9

387 Пример 18. Раствор очищенного кристаллического 1-ацетоксиэти лового эфира цефуроксима (изомер А) (77 г) в ацетоне (1,8 л) при 45°С подвергают распылительной сушке по методике примера 2 через распылител ную форсунку для двух текучих сред при давлении распыляющего азота 0,5 кг/см. Температура газа на вво де 85-90°С, а на вьшуске - около 75 С. Продукт (39 г) имеет содержание ацетона 0,15 мас,% и примесей (по данным ЖХВД) 2,8 мас.%. ИК-спектр (нуджол) подтверждает аморфный характер продукта. Рентгеновский анализ порошка дает несколь ко слабосветящихся линий, которые свидетельствуют о присутствии немно гочисленных кристаллов. «J-n (диокЕ; (МеОН) 386. сан) +64 ; Пример 19. Смесь R- и S-из меров цефуроксим-аксетила (10 г) растворяют в горячем ацетоне (70 мл и упаривают в вакууме до пеноподобн го продукта. Его разрушают и сушат в течение ночи в вакууме при 40 С с получением 9,8 г цефуроксим-аксетила. По данным ИК-спектра (нуджол) (аналогичен приведенному на чертеже) и микроскопического изучения продукт аморфньй. Содержание ацетона (гах) 2,9%, содержание примесей (по данным ЖХВД) 3,4 мас.%, а отношение изомеров 1,14:1. Используя приведенную методику, чистый аморфньш цефуроксим-аксетил получен также с использованием в качестве растворителей ИМС, метанола и этилацетата. Пример 20. Смесь R- и S-из меров цефуроксим-аксетила (5 г) взятых 1:1, растворяют в кипящем этилацетата (200 мл) и концентрирую при атмосферном давлении до 70 мл. Раствор сохраняют в горячем состояНИИ и добавляют каплями на протяжении 27 мин к интенсивно перемешиваемому петролейному эфиру (т.кип. 6080°Ci 560 мл), температура которого поддерживается ниже Зс. После добавления суспензию перемешивают еще 10 мин, фильтруют, проводят вытеснительную промывку петролейным эфиром (т.кип. 60-80 С) и сушат в течение ночи в вакууме при 50 С с получением 4,5 г аморфного цефуроксим-аксетила Содержание растворителя (ГЖХ) 0,25 мас. (% в диоксане) (МеОН) 388. Микроскогшческое изучение подтверждает аморфный характер продукта. Пример 21. Смесь R-и S-изомеров цефуроксим-аксетила (6 г) взятых 1:1, растворяют в кипящем дихлорметане (240 мл), оставляют охлаждаться и фильтруют. Фильтрат ректифицируют до объема 55 мл при атмосферном давлении и по каплям добавляют на протяжении 42 мин к интенсивно перемешиваемому диизопропиловому эфиру (195 мл), охлажденному ниже 3 С. После добавления суспензию перемешивают в течение ещеМ5 мин, фильтруют, промывают диизопропиловым эфиром (100 мл) и сушат в течение ночи в вакууме при 50 С с получением 5,5 г аморфного цефуроксим-аксетила. Микроскопическое изучение сввдетельствует о присутствии менее 1% кристаллического материала, fut (1% в диоксане) +36°-, 387 (МеОН). Содержание растворителя (ГЖХ) 1/. Пример 22. Холодную воду подают с расходом 750 мл/мин в 5-литровый пластиковьй стакан, снабженный горизонтальной щелью сразу же под своим верхним краем. Воду дополнительно перемешивают с помощью лопастной мешалки (600 об/мин) при одновременном пробулькивании потока азота при расходе 12 л/мин. Раствор смеси R- и S-изомеров цефуроксимаксетила (200 г), растворяют в теплой (45 С) смеси ацетона (600 мл) и воды (66 мл) и добавляют с помощью перистальтического насоса при постоянном расходе на протяжении 13 мин в образующуюся воронку воду. Осажденный аморфный цефуроксим-аксетил переносят через горизонтальную щель в виде пены и собирают. Аморфный цефуроксим-аксетиловый продукт сразу е собирают и сушат до постоянной массы в вакууме при 55 С с получением 170 г продукта. Содержание растворителя (ГЖХ) меее 0,01 мас.%, примеси (по данным ХВД) 1,8%; отношение изомеров 1,J4: 1-, (1% в диоксане) + j;(MeOH) 395. Данные рентгеновг« 1 О / л ,лг1 ОЛС п кой кристаллографии свидетельствут о существенной аморфности продука при наличии небольшого содержаия кристаллического материала. Пример 23. Смесь R- и S-изомеров цефурокьим-аксетила (100 г), взятого 1:1, растворяют при перемешивании в ацетоне (1 л) и подогревании до 40 С. Валики сушильного аппарата наг)ревают до 75°С, по кожуху пропускают пар (давление 2 бара) и в аппарате создают вакуум 737 мм рт.ст. В условиях скорости вращения валиков 175 об/мин приготовленный раствор цефуроксим-аксетила засасывают с рас ходом около 200 мл/мин. Продукт снимают раклей с валиков и собирают со степенью извлечения 94 мас.%. При меси (по данным ЖХВД) 1,1. Mac.%J содержание растворителя (ГЖХ) 1,6мас. Данные рентгеновской кристаллографии и ИК-спектров (нуджол) показыва ют, что материал аморфен. ИК-спектр в нуджоле аналогичен приведенному на чертеже. Пример 24. Раствор смеси R- и S-изомеров цефуроксим-аксетила (10 г), взятых 1:1, в диоксане (100 мл) подвергают сублимационной сушке с получением продукта (10,7 г) который содержит 5,5 мас;% диоксана после просеивания на сите 40 меш (диаметр отверстия 0,21 мм) и сушки в печи в вакууме при 50 С в течение 20 ч. ИК-спектр (нуджол) аналогичен приведенному на чертеже. Данные ИК-спектроскопии и микроскопичес.кого изучения подтверждают аморфный характер продукта, «с (1% в диоксане) +37°; (МеОН) 388. Пример 25. Суспензию цефуроксим-натрия (20 г) в диметилацетамиде (100 мл) охлаждают до 14 С и добавлясют (RS) 1-ацетоксиэтилбромид (10 мл). Смесь перемешивают при в течение 45 мин прежде, чем добавить безводньй карбонат калия (0,5 г). После перемешивания в тече ние еще 45 мин добавляют этиладетат (200 мл) и 3%-ный раствор бикарбо ната натрия (200 мл). Смесь Перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и двум фазам дают возможность разделяться. Водны слой промывают этилацетатом (100мл) Затем два органических слоя последовательно промывают 1 М хлористоводородной кисло,той (100 мл) и 20%-ным раствором хлористого натрия (30 мл). Скомбинированные органичес кие слои перемешивают с древесным углем (2 г) в течение 30 мин до фильтрования. Фильтрат концентрируют в вакууме до 176 мл. К концентрату добавляют воду (,9 мл) и все выливают в перемешиваемьй бензин (т.кип. 60-80°С) (1;,76 л) на протяжении 15 мин. Осажденный продукт отфильтровывают и промывают смесью бензина (105 мл) и этилацетата (12 мл), а затем еще. раз бензином (118 мл). После сушки в вакууме при 40 С получают цефуроксим-аксетил (17,9 г). Растворители (ГЖХ): этилацетат 1,6%, бензин 1,5%} примеЬи (ЖХВД) 4,.% отношение изомеров 1,06:1 (МеОН) 364. ИК-спектр (нуджол) типичен для аморфного материала . Пример 26. Ацетон (2000 мл), воду (324 мл) и ИМС (36 мл) добавляют с перемешиванием в колбу с последуюшдм добавлением 600 г смеси R- и S-изомеров цефуроксим-аксетила, взятых 1:1. Содержимое колбы нагревают до 42 С и перемешивают до растворения твердого вещества. Непосредственно перед употреблением раствор охлаждают до 20 С. Б осадительный сосуд добавляют воду (2000 мл) и перемешивают при 800 об/мин. Азот подают в раствор в центре воронки, создаваемой мешалкой, с расходом 10 л/мин. Воду (850 мл/мин) и раствор цефуроксим-аксетила (115 мл/мин) добавляют одновременно в зону турбулентного потока в осадителе. Перелив из осадителя направляют на сито с размером отверстий 125 мкм, где осажденньй продукт в виде аэрирован.ной суспензии удерживается, а проходящие через него прозрачные растворы направляются на выброс. Собранный на сите осажденный продукт переносят на фильтр, на котором предусмотрена фильтровальная бумага для дальнейшего обезвоживания. Обезвоженный продукт осушают в вакууме при 45 С до тех пор, пока содержание влаги не будет ниже 1%. Получают 410 г цефуроксим-аксетила. ИК-спектр (нуджол) подтверждает существенно аморфньш характер продукта. Готовят слегукмцие фармацевтические препараты. Таблетки Составмг на таблетку Цефуроксим300,00 (эквивааксетиллентно 250 мг (цефуроксима) П Крахмал . 1500 (фирма Колоркон) (прежелатинизированный . крахмал) 161,5 Крахмалогликолятнатрия 20,0 Лаурилсульфат натрия 10,0 Полиэтиленгликоль 6000 (микронизованный}) 7,5 Двуокись кремния 1,О Общая масса 500,0 Методика приготовления. Полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия, крахмалогликолят натр и двуокись кремния пропускают чер сито 60 меш (размер отверстия 0,25 мм) и смешивают с небольшим количеством активного ингредиента Затем все это смешивают с крахмал и остальными ингредиентами и табл точньй лист получают прямым пресс ванием. Таблеточные листы дробят, пропускают через сито 20 меш (раз отверстия 0,8 мм) и результирующи гранулы прессуют, используя нормал ные вогнутые пуансоны, с получени таблеток массой 500 мг. На таблетки затем может быть н сена пленке производных целлюлозы с добавлением пластификаторов, окрашивающих веществ и консервантов если это необходимо, с использован ем методов нанесения из водных или органических растворителей. В качестве альтернативы предварительной стадии подготовки загото вочного вырубного листа смесь може быть уплотнена с помощью валков ил смесь может быть сразу же спрессов на в таблетки.. Капсулы Состав мг на капсулу Цефуроксим300,00 (эквива аксетил лентно 250 мг цефуроксима)

Микрокристаллическая цел24,75 люлоза

Состав

(на дозу S мл)

Количество, мг 71 Гидрированное растительноемасло4,0 Лаурилсульфат натрия 9,0 Двуокись кремния 1,25 Методика приготовления. Активный ингредиент уплотняют прикать1ванием валиком, после чего пропускают через сита, последовател. но, 20, 30 и 60 меш (размер отверстия 0,8, 0,5 и 0,25 мм). Остальные ингредиенты пропускают через сито 60 меш вместе с небольшим количеством активного ингредиента, а затем смешивают с остальным активным ингредиентом. После этого смесью заполняют капсулы из твердого желатина с наполнением массой 339 мг. Порошок для оральной суспензии (в саше) Состав (на Количество, мг ЦефуроксимаксетилЛаурилсульфат натрия Гидроксипропил-метилделлюлозаАпельсиновый экстракт распылительной150 Клещевиновый До 2220 Методика приготовления. Лаурилсульфат натрия, гидроксиропил-метилцеллюлозу и вкусовое ещество растирают .с активным инредиентом. Эту смесь затем дополительно смешивают с клещевиновым ахаром, добавляяпоследний в две тадии. Точная навеска может быть атем наполнена в подходящую емкость, апример саше из подходящей ламиниованной фольги, и герметизирована авариванием. Перед употреблением орошок разводят добавлением приблиительно 15 мл воды незадолго до риема. Суспензия в масле