КОМПОЗИЦИИ, КОРРИГИРУЮЩИЕ ВКУС КОНТРАСТНЫХ СРЕДСТВ Российский патент 2019 года по МПК A61K9/14 A61K9/16 A61K9/50 A61K47/30 A61K47/36 A61K49/04 A61K49/06 A61K49/18 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки US №61/911950, поданной 4 декабря 2013 года, включенной полностью в данное описание посредством ссылки.

Область техники

В настоящей заявке предложены пероральные композиции твердых частиц, состоящие из йодированного визуализирующего агента и по меньшей мере одного корригирующего вкус агента, демонстрирующие улучшенные биодагезивные свойства, и также используемые для визуализации желудочно-кишечного тракта.

Уровень техники

Сульфат бария и йодированные контрастный среды являются примерами контрастных веществ, используемых для улучшения компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной (MP) визуализации или традиционной рентгенографической (рентген) диагностики. В области применения рентгенографии желудочно-кишечного тракта, контрастные вещества должны обеспечить однородное покрытие слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, без взаимодействия с кишечной секрецией и без всасывания. Вследствие низкой растворимости в воде, сульфат бария обычно используют, чтобы сделать видимым пищевод, желудок, тонкий и толстый кишечник. Но сульфат бария в основном имеет неприятный вкус, который зависит от точного состава раствора сульфата бария, который глотает пациент. Кроме того, присутствие сульфата бария придает напитку чувство легкого кислого жжения. Прием внутрь раствора сульфата бария часто рассматривают как худшую часть рентгенографического исследования пациентами.

Йодированные контрастные вещества, такие как йогексол (iohexol) и йопамидол (iopamidol), являются водорастворимыми веществами, в основном используемыми внутривенно (например, для улучшения визуализации кровеносных сосудов и лимфатических узлов). Вследствие их растворимости в воде, йодированные контрастные вещества в основном не использовали для рентгенографии верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Краткое описание изобретения

В широком аспекте, в изобретении предложены композиции, состоящие из йодированного визуализирующего агента и по меньшей мере одного корригирующего вкус агента. Данные композиции пригодны для перорального приема и обладают оптимизированными биоадгезивными свойствами, а также другими характеристиками, такими как время транзита, сцепление, размер частиц, площадь поверхности, вязкость и вкус/вкусовая привлекательность, что делает их особенно применимыми для рентгенографии верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, в одном аспекте изобретения предложены пероральные композиции, состоящие из йодированного визуализирующего агента и по меньшей мере одного корригирующего вкус агента, где йодированный визуализирующий агент и корригирующий вкус агент сформированы в виде твердых частиц.

В другом аспекте, в изобретении предложены пероральные композиции, как описано в данном описании, полученные способом, включающим:

(а) подачу расплавленной смеси, включающей один или более йодированных визуализирующих агентов и один или более корригирующих вкус агентов, в сопло;

(б) распыление указанной расплавленной смеси с получением капель; и

(в) охлаждение указанных капель с получением частиц.

В другом аспекте, в изобретении предложены пероральные композиции, как описано в данном описании, полученные способом, включающим:

(а) смешивание одного или более йодированных визуализирующих агентов и одного или более корригирующих вкус агентов в растворителе или в смеси растворителей с получением раствора или суспензии;

(б) подачу и распыление указанного раствора или суспензии в сушильную камеру с получением капель; и

(в) сушку указанных капель с получением частиц.

В еще одном аспекте, в изобретении предложены способы визуализации желудочно-кишечного тракта пациента, включающие введение пациенту пероральных композиций по изобретению. В изобретении также предложено применение пероральных композиций по изобретению для визуализации желудочно-кишечного тракта.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 представлена экспериментальная установка распылительной кристаллизации для распылительной сушилки лабораторного масштаба в режиме открытого цикла.

На Фиг. 2 представлена экспериментальная установка сухого распыления, в качестве примера распылительной сушилки полупромышленного масштаба (со вторичной стадией сушки).

На Фиг. 3 представлены изображения, полученные микроскопией в поляризованном свете (МПС) инкапсулированного йопамидола, полученного распылительной кристаллизацией с использованием Precirol® ATO5.

На Фиг. 4 представлено изображение, полученное сканирующим электронным микроскопом (СЭМ), инкапсулированного йопамидола, полученного распылительной кристаллизацией с использованием Precirol® ATO5.

На Фиг. 5 и на Фиг. 6 представлено изображение МПС и СЭМ, соответственно, дисперсий йопамидола, полученных распылительной сушкой с использованием Eudragit L-100 (поли(сополимер метакриловой кислоты и метилметакриалата).

На Фиг. 7 представлено изображением СЭМ дисперсий йопамидола, полученных распылительной сушкой с использованием ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦАС).

На Фиг. 8 представлено изображение СЭМ дисперсий йогексола, полученных распылительной сушкой с использованием Eudragit L-100 (поли(сополимер метакриловой кислоты и метилметакриалата).

На Фиг. 9 представлено изображение СЭМ дисперсий йогексола, полученных распылительной сушкой с использованием ГПМЦАС.

На Фиг. 10 и Фиг. 11 представлены изображения МПС и СЭМ, соответственно, микроинкапсулированного йопамидола, полученного распылительной сушкой с использованием ГПМЦАС.

На Фиг. 12 представлено изображение СЭМ микроинкапсулированного йопамидола, полученного распылительной сушкой с использованием Eudragit L-100.

На Фиг. 13 представлено изображение СЭМ микроинкапсулированного йогексола, полученного распылительной сушкой с использованием ГПМЦАС.

На Фиг. 14 представлены величины сцепления веществ по изобретению, измеренные на порошковом реометре FT4 при 300 мг йода/мл.

На Фиг. 15 представлено изображение СЭМ микроинкапсулированного йопамидола, полученного распылительной сушкой с помощью ультразвукового сопла с использованием ГПМЦАС.

Подробное описание изобретения

Перед началом описания раскрытых веществ и способов, следует понимать, что аспекты, описанные в данном описании, не ограничены конкретными воплощениями или конфигурациями и, конечно, как таковые могут быть различны. Также следует понимать, что терминология, используемая в данном описании, предназначена только для описания конкретных аспектов и, если конкретно в данном описании не указано иное, не является ограничивающей.

В свете настоящего изобретения, способы и активные вещества, описанные в данном описании, могут быть сконфигурированы специалистом в данной области техники, в соответствии с заданными параметрами. В основном, раскрытые способы и вещества позволяют обеспечить улучшения в области визуализации, в частности в области визуализации желудочно-кишечного тракта. Например, в определенном аспекте, пероральные композиции по изобретению обладают оптимизированными свойствами, такими как время транзита, сцепление, биоадгезия, размер частиц, площадь поверхности, вязкость, осмотическое давление и вкус/вкусовая привлекательность. В определенных воплощениях, композиции по изобретению также обладают улучшенной эффективностью инкапсуляции. В других воплощениях, композиции по изобретению являются изоосмотическими или гипоосмотическими.

Пероральные композиции по изобретению включают йодированный визуализирующий агент и по меньшей мере один корригирующий вкус агент, где йодированный визуализирующий агент и корригирующий вкус агент сформированы в виде твердых частиц.

Для специалиста в данной области техники ясно, что водорастворимый йодированный визуализирующий агент может быть определен в организме после его введения. В одном воплощении, йодированный визуализирующий агент является органическим или полимерным соединением, которое содержит один или более йодных заместителей. Особенно подходящие йодированные визуализирующие агенты, включают, но не ограничены ими, йопамидол (1-N,3-М-бис(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-5-[(2S)-2-гидроксипропанамидо]-2,4,6-трийодбензол-1,3-дикарбоксамид, также известный как йопамиро (lopamiro), исовуе (Isovue), йопамирон (lopamiron) и ниопам (Niopam)), йогексол (1-N,3-N-бис(2,3-дигидроксипропил)-5-[N-(2,3-дигидроксипропил)ацетамидо]-2,4,6-трийодбензол-1-3-дикарбоксамид, также известный как омнипак (Omnipaque)) или йодиксанол (5-{N[3-(N-{3,5-бис[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-2,4,6-трийодфенил}ацетамидо)-2-гидроксипропил]ацетамидо}-1-N,3-N-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодобензол-1,3-дикарбоксиамид, также известный как визипак (Visipaque)). Как будет ясно специалисту в данной области техники, могут быть использованы другие йодированные визуализирующие агенты. В конкретном воплощении, йодированным визуализирующим агентом по изобретению является йопамидол или йогексол. В других воплощениях, йодированным визуализирующим агентом по изобретению является йопамидол. В еще одном воплощении, йодированным визуализирующим агентом по изобретению является йогексол.

Йодированные визуализирующие агенты могут быть обеспечены в разных количествах, в зависимости, например, от требуемых конечных свойства пероральных композиций. Например, в определенных воплощениях, йодированный визуализирующий агент, как описано в данном описании, присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 90 масс. % пероральной композиции. В определенных воплощениях, йодированный визуализирующий агент, как описано в данном описании, присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 85 масс. %, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 80 масс. %, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 75 масс. %, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 70 масс. %, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 60 масс. %, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 масс. %, или от приблизительно 10 до приблизительно 90 масс. %, или от приблизительно 10 до приблизительно 85 масс. %, или от приблизительно 10 до приблизительно 80 масс. %, или от приблизительно 10 до приблизительно 75 масс. %, или от приблизительно 10 до приблизительно 70 масс. %, или от приблизительно 10 до приблизительно 60 масс. %, или от приблизительно 10 до приблизительно 50 масс. %, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 масс. %, или от приблизительно 1 до приблизительно 50 масс. %, или от приблизительно 5 до приблизительно 50 масс. %, или от приблизительно 20 до приблизительно 50 масс. %, или от приблизительно 30 до приблизительно 50 масс. %, или от приблизительно 40 до приблизительно 50 масс. %, или от приблизительно 10 до приблизительно 45 масс. %, или от приблизительно 20 до приблизительно 45 масс. %, или от приблизительно 10 до приблизительно 40 масс. %, или от приблизительно 20 до приблизительно 40 масс. %, или до 10 масс. %, или до приблизительно 20 масс. %, или до приблизительно 30 масс. %, или до приблизительно 40 масс. %, или до приблизительно 50 масс. %. В одном воплощении, йодированный визуализирующий агент присутствует в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 75 масс. % в расчете на пероральную композицию. В другом воплощении, йодированный визуализирующий агент присутствует в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 90 масс. % в расчете на пероральную композицию. В еще одном воплощении, йодированный визуализирующий агент присутствует в количестве до приблизительно 50 масс. % в расчете на пероральную композицию.

В одном воплощении, корригирующий вкус агент выбирают из поверхностно-активного вещества, сахара, ароматизирующего вещества и полимера. Корригирующий вкус агент может быть различным в зависимости от требуемых композиций. В некоторых воплощениях, пероральные композиции по изобретению также могут включать одно или более вспомогательное вещество. Подходящие вспомогательные вещества могут быть выбраны из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, липидов или восков, жирных кислот, Сахаров, ароматизирующих веществ и полимеров. Вспомогательные вещества могут быть различными в зависимости от требуемых композиций.

Выбор походящих корригирующих вкус агентов и/или подходящих вспомогательных веществ и используемого количества для пероральной композиции по настоящему изобретению может быть осуществлен специалистом в данной области техники на основании опыта и с использованием обычных испытаний и экспериментов.

Поверхностно-активные вещества, липиды или воски, и жирные кислоты, подходящие для использования в пероральных композициях по изобретению, включают, но не ограничены ими, гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтилен-производные касторового масла, сложный моноэфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана, полиоксиэтиленалкиловые простые эфиры, полиоксиэтиленалкилариловые простые эфиры, сложный эфир полиэтиленгликоля и жирной кислоты, сложный моноэфир алкиленгликоля и жирной кислоты, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, сложный моноэфир сорбитана и жирной кислоты, полиоксиэтиленглицеролтририцинолеат, полиоксил-35-касторовое масло (Cremophor®), полиоксиэтиленглицеролоксистеарат, сложный моноэфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана, ПЭГ-200 (полиэтиленгликоль) монолаурат, ПЭГ-200 дилаурат, ПЭГ-300 дилаурат, ПЭГ-400 дилаурат, ПЭГ-300 дистеарат, ПЭГ-300 диолеат, пропиленгликоль монолаурат, D-альфа-токоферилполиэтиленгликоль-1000 сукцинат, моностеарат сахарозы, дистеарат сахарозы, монолаурат сахарозы, дилаурат сахарозы, сорбитан монолаурат, сорбитан моноолеат, сорбитан монопальнитат, сорбитан стеарат, глицерил бегенат (Compritol®), гидрогенизированное пальмовое масло, гидрогенизированное хлопковое масло, ланолин, моно-, ди- и триалкил глицериды, полиэтиленгликоль стеарат и полиэтиленгликоль дистеарат, макроголглицериды лауриновой кислоты (например, Gelucire®), глицерил пальмитостеарат (Precirol®), цетиловый спирт, полиглицерил диизостеарат, глицерил стеарат, пальмитиновая кислота, стеариловый спирт, стеариновая кислота, стеариновая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота и малеиновая кислота, ланолин, желтый воск, Карнаубский воск, парафиновый воск, микрокристаллический воск, полоксамеры, полисорбаты, лаурилсульфат натрия или их сочетания.

Сахара и ароматизирующие вещества, используемые в пероральных композициях по изобретению, включают, но не ограничены ими, аспартам, сжимаемый сахар (compressible sugar), декстраты, декстран, декстрин, декстроза, мальтодекстрин, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, декстроза, лактоза, маннитол, глюкоза сахароза, мальтоза, сахарин натрия, сорбитол, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, карбонат магния, оксид магния, ксилит и ароматизаторы, такие как банан, виноград, ваниль, вишня, эвкалиптовое масло, ментол, апельсин, масло перечной мяты, малина, клубника и арбуз.

В пероральные композиции могут быть включены один или более полимеров. Полимеры позволяют обеспечить биоадгезивную прочность и вносят вклад в другие свойства пероральной композиции. Специалисту в данной области техники известно, что полимеры вносят вклад в биоадгезивную прочность, вязкость и свойства пероральных композиций. Таким образом, специалисту в данной области техники ясно, что выбор полимера будет влиять на выбор других компонентов, таких как другие вспомогательные вещества. Специалист в данной области определит соответствующий выбор полимера и необходимое количество путем проведения обычных испытаний и экспериментов.

Полимеры подходящие для использования в пероральных композициях по изобретению, включают, но не ограничены ими, N-виниллактам, сополимер N-виниллактама, сложный эфир целлюлозы, простой эфир целлюлозы, полиалкиленоксид, полиакрилат, полиметакрилат, поли(метакриловая кислота), поли(метилметакрилат), полиакриламид, поливиниловый спирт, полимер винилацетата, олигосахарид, полисахарид, гомополимер N-винилпирролидона, сополимер N-винилпирролидона, сополимер N-винилпирролидона и винилацетата, сополимер N-винилпирролидона и винилпропионата, графт-сополимер полиэтиленгликоля/поливинилкапролактама/поливинилацетата (например, Soluplus®), поливинилпирролидон, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиалкилалкилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат целлюлозы, сукцинат целлюлозы, фталат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (например, ГПМЦАС), полиэтиленоксид, полипропиленоксид, сополимер этиленоксида и пропиленоксида, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (например, Eudragit® L 100), сополимер бутилметакрилата и 2-диметиламиноэтилметакрилата, поли(гидроксиалкилакрилат), сшитая полиакриловая кислота (например, Carbopol®), поли(гидроксиалкилметакрилат), сополимер винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат, каррагенан, галактоманнан или ксантановая камедь или их сочетания.

Пероральные композиции, описанные в данном описании, могут быть обеспечены с множеством различных размеров частиц, в зависимости, например, от способов, используемых для их получения и требуемого конечного применения. Например, в определенных воплощениях, пероральная композиция, как описано в данном описании, имеет размер частиц в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 500 мкм, или от приблизительно 1 до приблизительно 400 мкм, или от приблизительно 1 до приблизительно 300 мкм, или от приблизительно 1 до приблизительно 250 мкм, или от приблизительно 1 до приблизительно 200 мкм, или от приблизительно 5 до приблизительно 500 мкм, или от приблизительно 5 до приблизительно 400 мкм, или от приблизительно 5 до приблизительно 300 мкм, или от приблизительно 5 до приблизительно 250 мкм, или от приблизительно 10 до приблизительно 500 мкм, или от приблизительно 10 до приблизительно 250 мкм, или от приблизительно 50 до приблизительно 500 мкм, или от приблизительно 50 до приблизительно 400 мкм, или от приблизительно 50 до приблизительно 300 мкм, или от приблизительно 50 до приблизительно 250 мкм, или от приблизительно 100 до приблизительно 250 мкм, или от приблизительно 1 до приблизительно 100 мкм, или от приблизительно 2 до приблизительно 100 мкм, или от приблизительно 5 до приблизительно 100 мкм, или от приблизительно 1 до приблизительно 50 мкм, или от приблизительно 2 до приблизительно 50 мкм, или от приблизительно 5 до приблизительно 50 мкм, или от приблизительно 10 до приблизительно 50 мкм, или от приблизительно 20 до приблизительно 50 мкм, или от приблизительно 30 до приблизительно 50 мкм, или от приблизительно 5 до приблизительно 40 мкм, или от приблизительно 5 до приблизительно 30 мкм, или от приблизительно 5 до приблизительно 25 мкм, или от приблизительно 5 до приблизительно 20 мкм, или от приблизительно 2 до приблизительно 40 мкм, или от приблизительно 2 до приблизительно 30 мкм, или от приблизительно 2 до приблизительно 25 мкм, или от приблизительно 2 до приблизительно 20 мкм. В различных воплощениях, пероральная композиция, как описано в данном описании, имеет размер частиц до приблизительно 5 мкм, или до приблизительно 10 мкм, или до приблизительно 20 мкм, или до приблизительно 40 мкм, или до приблизительно 50 мкм, или до приблизительно 75 мкм, или до приблизительно 100 мкм, или до приблизительно 150 мкм, или до приблизительно 200 мкм, или до приблизительно 250 мкм, или до приблизительно 300 мкм, или до приблизительно 400 мкм, или до приблизительно 500 мкм в диаметре. В конкретных воплощениях, пероральная композиция, как описано в данном описании, имеет размер частиц в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 50 мкм в диаметре. В других конкретных воплощениях, пероральная композиция, как описано в данном описании, имеет размер частиц в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 50 мкм в диаметре. В других воплощениях, пероральная композиция, как описано в данном описании, имеет размер частиц в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 100 мкм в диаметре. В конкретных воплощениях, пероральная композиция, как описано в данном описании, имеет размер частиц в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 300 мкм. В других конкретных воплощениях, пероральная композиция, как описано в данном описании, имеет размер частиц в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 250 мкм. В других воплощениях, пероральная композиция, как описано в данном описании, имеет размер частиц в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 250 мкм. Специалист в данной области техники может, в свете способов, описанных в данном описании, обеспечить требуемый размер частиц пероральной композиции.

Подобным образом, частицы пероральной композиции, описанные в данном описании, могут быть обеспечены с множеством различных площадей поверхности, в зависимости, например, от способов, используемых для их получения и требуемого конечного применения. Площади поверхности, измеряют с использованием способ измерения площади поверхности Брунауэра-Эммета-Теллера (БЭТ). В определенных воплощениях, пероральные композиции, как описано в данном описании, имеют площадь поверхности в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 400 м²/г, или от приблизительно 1 до приблизительно 400 м²/г, или от приблизительно 5 до приблизительно 400 м²/г, или от приблизительно 10 до приблизительно 400 м²/г, или от приблизительно 50 до приблизительно 400 м²/г, или от приблизительно 70 до приблизительно 400 м²/г, или от приблизительно 100 до приблизительно 400 м²/г, или от приблизительно 200 до приблизительно 400 м²/г, или от приблизительно 300 до приблизительно 400 м²/г, или от приблизительно 1 до приблизительно 300 м²/г, или от приблизительно 10 до приблизительно 300 м²/г, или от приблизительно 50 до приблизительно 300 м²/г, или от приблизительно 70 до приблизительно 300 м²/г, или от приблизительно 100 до приблизительно 300 м²/г, или от приблизительно 200 до приблизительно 300 м²/г, или от приблизительно 100 до приблизительно 250 м²/г, или от приблизительно 1 до приблизительно 200 м²/г, или от приблизительно 10 до приблизительно 200 м²/г, или от приблизительно 50 до приблизительно 200 м²/г, или от приблизительно 70 до приблизительно 200 м²/г, или от приблизительно 100 до приблизительно 200 м²/г.В других воплощениях, пероральные композиции, как описано в данном описании, имеют площадь поверхности в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 м²/г, или от приблизительно 1 до приблизительно 10 м²/г, или от приблизительно 2,5 до приблизительно 10 м²/г, или от приблизительно 5 до приблизительно 10 м²/г, или от приблизительно 0,5 до приблизительно 9 м²/г, или от приблизительно 0,5 до приблизительно 8 м²/г, или от приблизительно 0,5 до приблизительно 7 м²/г, или от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 м²/г, или от приблизительно 0,75 до приблизительно 9 м²/г, или от приблизительно 0,75 до приблизительно 8 м²/г, или от приблизительно 0,75 до приблизительно 7 м²/г, или от приблизительно 0,75 до приблизительно 5 м²/г, или от приблизительно 1 до приблизительно 9 м²/г, или от приблизительно 1 до приблизительно 8 м²/г, или от приблизительно 1 до приблизительно 7 м²/г, или от приблизительно 1 до приблизительно 5 м²/г, или от приблизительно 1,5 до приблизительно 7 м²/г, или от приблизительно 1,5 до приблизительно 5 м²/г, или от приблизительно 2 до приблизительно 7 м²/г, или от приблизительно 2 до приблизительно 5 м²/г, или от приблизительно 0,5 до приблизительно 4 м²/г, или от приблизительно 0,75 до приблизительно 4 м²/г, или от приблизительно 1 до приблизительно 4 м²/г, или от приблизительно 1,5 до приблизительно 4 м²/г, или от приблизительно 2 до приблизительно 4 м²/г, или от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 м²/г, или от приблизительно 0,75 до приблизительно 3 м²/г, или от приблизительно 1 до приблизительно 3 м²/г, или от приблизительно 1,5 до приблизительно 3 м²/г, или от приблизительно 2 до приблизительно 3 м²/г, или от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5 м²/г, или от приблизительно 0,75 до приблизительно 2,5 м²/г, или от приблизительно 1 до приблизительно 2,5 м²/г, или от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 м²/г, или от приблизительно 2 до приблизительно 2,5 м²/г, или до приблизительно 1 м²/г, до приблизительно 2 м²/г, или до приблизительно 3 м²/г, или до приблизительно 4 м²/г, или до приблизительно 5 м²/г, или до приблизительно 10 м²/г, или до приблизительно 50 м²/г, или до приблизительно 100 м²/г, или до приблизительно 200 м²/г, или до приблизительно 300 м²/г. В одном воплощении, пероральная композиция, как описано в данном описании, имеет площадь поверхности от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 м²/г. В еще одном воплощении, пероральная композиция, как описано в данном описании, имеет площадь поверхности от приблизительно 1 до приблизительно 5 м²/г. В другом воплощении, пероральная композиция, как описано в данном описании, имеет площадь поверхности от приблизительно 2 до приблизительно 4 м²/г. Специалист в данной области техники может, в свете способов, описанных в данном описании, обеспечить требуемую площадь поверхности пероральным композициям.

Частицы пероральной композиции, описанные в данном описании, могут обладать различным сцеплением частицы с частицей и максимальной биоадгезивной прочностью, в зависимости, например, от способов, используемых для получения частиц, и заданного конечного применения. Сцепление частицы с частицей и максимальную биоадгезивную прочность измеряют с использованием реологического способа. Например, в определенных воплощениях, пероральная композиция, как описано в данном описании, обладает сцеплением частицы с частицей и максимальной биоадгезивной прочностью в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 кПа, или от приблизительно 0,01 до приблизительно 400 кПа, или от приблизительно 0,01 до приблизительно 300 кПа, или от приблизительно 0,01 до приблизительно 250 кПа, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 кПа, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 250 кПа, или от приблизительно 10 до приблизительно 500 кПа, или от приблизительно 10 до приблизительно 400 кПа, или от приблизительно 10 до приблизительно 300 кПа, или от приблизительно 10 до приблизительно 250 кПа, или от приблизительно 50 до приблизительно 250 кПа. В различных воплощениях, пероральная композиция, как описано в данном описании, обладает сцеплением частицы с частицей и максимальной биоадгезивной прочностью по меньшей мере приблизительно 5 кПа, или по меньшей мере приблизительно 10 кПа, или по меньшей мере приблизительно 50 кПа, или по меньшей мере приблизительно 100 кПа, или по меньшей мере приблизительно 150 кПа, или по меньшей мере приблизительно 200 кПа, или по меньшей мере приблизительно 250 кПа, или по меньшей мере приблизительно 300 кПа, или по меньшей мере приблизительно 400 кПа, или приблизительно 500 кПа. В конкретных воплощениях, пероральная композиция, как описано в данном описании, обладает сцеплением частицы с частицей и максимальной биоадгезивной прочностью в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 300 кПа. В других конкретных воплощениях, пероральная композиция, как описано в данном описании, обладает сцеплением частицы с частицей и максимальной биоадгезивной прочностью в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 кПа. В других конкретных воплощениях, пероральная композиция, как описано в данном описании, обладает сцеплением частицы с частицей и максимальной биоадгезивной прочностью в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 250 кПа. В других воплощениях, пероральная композиция, как описано в данном описании, обладает сцеплением частицы с частицей и максимальной биоадгезивной прочностью в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 250 кПа. Специалист в данной области техники может, в свете способов, описанных в данном описании, обеспечить заданное сцепление частицы с частицей и максимальную биоадгезивную прочность пероральной композиции.

В примере воплощения, йодированный визуализирующий агент является йопамидолом или йогексолом, и по меньшей мере один корригирующий вкус агент выбирают из поверхностно-активного вещества и полимера.

В другом примере воплощения, йодированный визуализирующий агент является йопамидолом, и по меньшей мере один корригирующий вкус агент выбирают из поверхностно-активного вещества и полимера.

В еще одном примере воплощения, йодированный визуализирующий агент является йогексолом, и по меньшей мере один корригирующий вкус агент выбирают из поверхностно-активного вещества и полимера.

В примере воплощения, йодированный визуализирующий агент является йопамидолом или йогексолом, и по меньшей мере один корригирующий вкус агент выбирают из ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, поли(сополимера метакриловой кислоты и метилметакриалата) и глицерилпальмитостеарата.

В другом примере воплощения, йодированный визуализирующий агент является йопамидолом, и по меньшей мере один корригирующий вкус агент выбирают из ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, поли(сополимера метакриловой кислоты и метилметакриалата) и глицерилпальмитостеарата.

В другом примере воплощения, йодированный визуализирующий агент является йогексолом, и по меньшей мере один корригирующий вкус агент выбирают из ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, поли(сополимера метакриловой кислоты и метилметакриалата) и глицерилпальмитостеарата.

В одном аспекте изобретения обеспечивают способ получения пероральных композиций, включающий:

а) подачу расплавленной смеси, включающей один или более йодированных визуализирующих агентов и один или более корригирующих вкус агентов в сопло;

(б) распыление указанной расплавленной смеси с получением капель; и

(в) охлаждение указанных капель с получением частиц.

В одном воплощении, способ по изобретению, включает расплавление одного или более йодированного визуализирующего агента, возможно включающего одно или более вспомогательное вещество, перед стадией (а) с получением расплавленной смеси. Температуру расплавленной смеси определяют на основании физико-химических свойств смеси (например, температуры плавления). Типичные температуры плавления могут составлять от 20 до 250°С. Для обеспечения смешивания компонентов, а также снижения их вязкости могут быть использованы дополнительные механические силы, такие как сила сдвига.

В одном воплощении распыление происходит в сопле. Подачу расплавленной смеси в сопло осуществляют через нагретый трубопровод для обеспечения соответствующей температуры. Сопло также нагревают для регулировки температуры расплавленной смеси в ходе распыления. Типы сопел подходящих для использования в изобретении, включают, но не ограничены ими, ротационные сопла, сопла высокого давления, пневмосопла (fluid nozzle) и ультразвуковые сопла. Специалист в данной области техники сделает соответствующий выбор системы формирования капель, используя обычные испытания и эксперименты.

Контролируемое охлаждение может быть ускорено потоком газа или жидкости. В одном воплощении поток газа или жидкости находится при начальной температуре от приблизительно -40 до приблизительно 100°С. Температура входящего газа определяет скорость охлаждения расплавленных капель и, следовательно, должна быть отрегулирована в зависимости от испытуемой системы. Специалист в данной области техники установит, что температуру необходимо выбирать так, чтобы обеспечить затвердевание капель менее чем за приблизительно 20 с.

В одном воплощении, поток газа или жидкости является прямоточным или противоточным относительно направления распыления расплава. В другом воплощении поток газа или жидкости представляет собой поток газа. Газом, подходящим для использования, может быть азот, воздух, диоксид углерода или их смеси. В другом воплощении, поток газа или жидкости представляет собой поток газа, объединенного с потоком жидкости. Жидкостью, подходящей для применения, может быть жидкий диоксид углерода или жидкий азот.

В другом аспекте изобретения обеспечивают способ получения пероральных композиций по изобретению, включающий:

(а) смешивание одного или более йодированного агента и одного или более корригирующих вкус агентов в растворителе или в смеси растворителей с получением раствора или суспензии;

(б) подачу и распыление указанного раствора или суспензии в сушильную камеру с получением капель; и

(в) сушку указанных капель с получением частиц.

Сушка может быть ускорена потоком газа. В одном воплощении, сушку осуществляют при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 300°С. Специалист в данной области техники установит, что температуру необходимо выбирать так, чтобы при сушке капель обеспечить требуемые частицы.

В одном воплощении подачу осуществляют в сопло. Типы сопел, подходящих для использования в изобретении, включают, но не ограничены ими, ротационные сопла, сопла высокого давления, пневмосопла и ультразвуковые сопла. Специалист в данной области техники сделает соответствующий выбор системы формирования капель с использованием обычного испытания и эксперимента.

Контролируемая сушка может быть ускорена потоком газа или жидкости. В одном воплощении поток газа или жидкости находится при начальной температуре от приблизительно 25 до приблизительно 100°С. Температура входящего газа определяет скорость сушки расплавленных капель и, следовательно, должна быть отрегулирована в зависимости от испытуемой системы. Специалист в данной области техники установит, что температуру необходимо выбирать так, чтобы обеспечить затвердевание капель менее чем приблизительно за 20 с. Газом, подходящим для применения, может быть азот, воздух, диоксид углерода и их смеси.

В одном воплощении, поток газа или жидкости является прямоточным или противоточным относительно направления распыления расплава. В другом воплощении, поток газа является горячим азотом.

В одном аспекте, в изобретении обеспечивают применение пероральных композиций, как описано в данном описании, для визуализации желудочно-кишечного тракта. Специалист в данной области техники, установит, что визуализация желудочно-кишечного тракта включает, как визуализацию всего желудочно-кишечного тракта, так и визуализацию одного или более отдельных органов, которые составляют желудочно-кишечный тракт. Например, в одном воплощении обеспечивают визуализацию всего желудочно-кишечного тракта. В другом воплощении, обеспечивают визуализацию одного или более отдельных органов желудочно-кишечного тракта. В конкретном воплощении изобретения обеспечивают пероральные композиции для визуализации верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В одном воплощении, верхние отделы желудочно-кишечного тракта включает пищевод, желудок и двенадцатиперстную кишку. В другом воплощении, обеспечивают визуализацию пищевода и желудка. В еще одном воплощении, обеспечивают визуализацию только желудка. В другом конкретном воплощении изобретения обеспечивают пероральные композиции для визуализации нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Специалист в данной области техники определит соответствующую дозу и время введения препарата для достижения требуемого эффекта.

Определения

Следующие термины и выражения, используемые в данном описании, имеют указанные значения.

На протяжении описания, если в контексте не указано иное, слова «включает» и «содержит» и их вариации (например, «включают, включающий», «содержит», «содержащий») следует понимать как, подразумевающие включение определенного компонента, признака, элемента или стадии или группы компонентов, признаков, элементов или стадий, но не исключающие какого-либо другого компонента, признака, элемента, или стадии, или группы компонентов, признаков, элементов или стадий.

Как используют в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают множественное, если в контексте не указано иное.

Диапазоны могут быть выражены в данном описании как от «приблизительно» одного конкретного значения и/или до «приблизительно» другого конкретного значения. Когда указан такой диапазон, другой аспект включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Подобным образом, когда значения выражают в виде приближений, посредством использования слова «приблизительно» перед ними, следует понимать, что конкретное значение образует другой аспект. Также следует понимать, что предельные значения каждого из диапазонов являются значимыми как относительно другого предельного значения, так и независимо от другого предельного значения.

Все процентные содержания, отношения и пропорции в данном описании, являются массовыми, если не указанное иное. Массовое процентное содержание (массовый %, также как масс. %) компонента, если не указано иное, представлено в расчете на общую массы композиции или состава, в которую включен компонент (например, в расчете на общее количество композиции). Все величины мол. % представлены в расчете на моли действующих компонентов.

Термин «желудочно-кишечный тракт», как используют в данном описании, относится к ряду полых органов, соединенных в магистраль ото рта до ануса. Полыми органами, составляющими желудочно-кишечный тракт, являются рот, пищевод, желудок, тонкая кишка, толстая кишка (которая включает прямую кишку) и анус. Термин «верхние отделы желудочно-кишечного тракта», как используют в данном описании, относится ко рту, пищеводу, желудку и, возможно, двенадцатиперстной кишке. Термин «нижние отделы желудочно-кишечного тракта», как используют в данном описании, относится к тонкой кишке, толстой кишке и анусу.

Термин «полимер», как используют в данном описании, является синонимом «сополимеру», «гетерополимеру» и «чередующемуся сополимеру» и означает большую молекулу (макромолекулу), состоящую из повторяющихся последовательностей одного или более чередующих мономерных звеньев. Части молекулы обычно соединены с помощью ковалентных химических связей.

Примеры

Способы изобретения также проиллюстрированы следующими примерами, которые не следует понимать как ограничивающие объем и сущность изобретения конкретными методиками и этими примерами.

Пример 1: Основные способы

Эффективность инкапсуляции Precirol®

Для оценки морфологии и эффективности микроинкапсуляции все полученные твердые вещества исследование с помощью сканирующей электронной микроскопии с дисперсионной рентгеновской спектрометрией (СЭМ-ЭДС). Такой способ позволяет определить конкретные атомы на поверхности порошков (0,2-10 мкм глубиной). Рассчитывая массовое процентное содержание йода, определенного на поверхности веществ (от общей массы определенного йода, кислорода и углерода), и сравнивая с величинами, определяемыми в стандартной физической смеси контрастного вещества и вспомогательного вещества, можно оценить эффективность инкапсуляции. В последующих примерах, эффективность инкапсуляции 0% масс./масс. означает уровни определенного йода, которые являются ожидаемыми в физической смеси, и эффективность инкапсуляции 100% масс./масс. означает, что определяют отсутствие йода. Отрицательные величины эффективности инкапсуляции означают, что на поверхности частиц определено больше контрастного вещества, чем ожидаемые величины в физической смеси. Содержание молекулярного йода в йопамидоле и йогексоле составляет 49% масс./масс. и 46% масс./масс. от общей молекулярной массы, соответственно.

Анализ площади поверхности по Брунауэру-Эммету-Теллеру

Уравновешивая каждый из порошков, полученных при разных давлениях азота, можно рассчитать количество газа, которое поглощено на поверхности частиц (теория адсорбции Ленгмюра). Затем рассчитывают общую площадь поверхности материалов посредством приближения наклона и точки пересечения с осью у линии, проведенной от разных точек равновесия.

Осмотическое давление

При исследовании осмотического давления измеряют движущую силу раствора для перемещения молекул воды через мембрану в среде от одной стороны к другой. Рассматривая мембрану как эпителиальную ткань пищевода, высокая осмоляльность означает потери воды из окружающих тканей в ЖК тракт.

Образцы разводили до 300 мг йода/мл (мг I/мл), чтобы выполнить измерения осмотического давления в осмометре. В случае, когда образец не образует водную фазу для загрузки ячейки образца, разбавление осуществляли с получением 15 мг I/мл. Измеряли осмоляльность порошков, полученных с помощью микроинкапсуляции с использованием распылительной кристаллизации и распылительной сушки, и сравнивали с чистыми контрастными веществами.

Реология порошка

Сцепление порошка измеряли, оценивая реологию полученных веществ. Использовали порошковый реометр модели FT4, выпускаемый Freeman, для проведения исследования напряжения сдвига. Затем рассчитывали коэффициент сцепления порошков построением кругов напряжений Мора по кривой, полученной по экспериментальным нормальным точкам в зависимости от напряжения сдвига. Измерения осуществляли на порошах, набухших в воде при концентрации 300 мг I/мл (стандартная доза, используемая при визуализации ЖК тракта).

Расплав/Раствор/Приготовление суспензии

В зависимости от системы возможно три способа приготовления: (1) активный фармацевтический ингредиент (АФИ) суспендировали в расплаве вспомогательных веществ; (2) АФИ суспендировали в растворе, в котором предварительно растворяли вспомогательные вещества; и (3) как АФИ, так и полимер растворяли в общей системе растворителей. Приготовление (1) использовали для содействия распылительной кристаллизации, тогда как приготовление (2) и/или (3) использовали для содействия распылительной сушке.

Приготовление (1): расплавы приготавливали в нагретом лабораторном химическом стакане, при этом для регулировки температуры использовали систему рециркуляции тепловой текучей среды. В химический лабораторный стакан помещали магнитную мешалку для содействия ходу процесса и получения однородной суспензии. Осуществляли следующую процедуру:

(а) взвешивали вспомогательное вещество (Precirol® или Gelucire®) и перемещали в химический стакан;

(б) увеличивали температуру до 80°С; и

(в) после полного расплавления вспомогательного вещества, контрастное вещество суспендировали в расплаве при перемешивании.

Приготовление (2): суспензии распылительной сушки приготавливали в стеклянной колбе, используя магнитную мешалку для получения однородной суспензии. Осуществляли следующую процедуру:

(а) технологический растворитель взвешивали в чистую, тарированную маркированную колбу подходящего размера;

(б) взвешивали полимер/вспомогательное вещество и перемещали в указанную колбу при перемешивании;

(в) после полного растворения полимера, взвешивали контрастное вещество и перемещали в указанную колбу при перемешивании; и

(г) раствор перемешивали до получения однородной суспензии контрастного вещества.

Получение (3): раствор распылительной сушки приготавливали в соответствии со следующей процедурой:

(а) технологический растворитель взвешивали в чистую, тарированную маркированную колбу подходящего размера;

(б) взвешивали полимер и перемещали в указанную колбу при перемешивании;

(в) после полного растворения полимера, взвешивали контрастное вещество и перемещали в указанную колбу при перемешивании; и

(г) раствор перемешивали до полного растворения твердых веществ.

Пример 2: процедура распылительной кристаллизации

Лабораторную распылительную сушилку, оборудованную двухпоточным соплом с отверстием 1,2 мм, использовали для проведения испытаний распылительной кристаллизации с использованием Precirol®. Собирали систему рециркуляции тепловой текучей среды для поддержания температуры химического стакана и нагрева подающей линии наконечника сопла. Работу блока распылительной кристаллизации осуществляли в режиме открытого цикла, т.е. без рециркуляции кристаллизующего газа. Упрощенная схема оборудования распылительной кристаллизации представлена на Фиг. 1.

Поток охлаждающего азота устанавливали на уровне 0,45 м³/мин (приблизительно 30 кг/ч). Перед началом работы, блок стабилизировали с помощью газа, устанавливая температуру на входе - Т_вход - на уровне расчетной рабочей температуры.

После стабилизации, расплав подавали в распылительную сушилку для начала работы. Подачу расплава осуществляли, устанавливая избыточное давление в химическом стакане. Давление подачи - Р_подачи - задавали равным приблизительно 0,7 МПа (7 бар).

После распыления соплом, капли расплава охлаждали и отверждали в сушильной камере, с помощью прямоточного азота. После выхода из камеры, поток, содержащий охлажденный продукт, поступает в циклон, в котором твердые частицы отделяют от газа и собирают в стекленную колбу. В конце работы, подачу останавливали, поддерживая поток газа для осуществления регулируемой остановки блока.

Продукт, собранный из циклона, взвешивали и рассчитывали выход в виде массового процентного содержания отвержденного продукта относительно всех начальных твердых веществ.

Пример 3: процедура распылительной сушки

Тот же самый лабораторный блок, оборудованный двухпоточным соплом с отверстием 0,8 мм для высушенных распылением дисперсий или отверстием 1,2 мм для микроинкапсулирования суспензий, использовали для проведения испытаний распылительной сушки. Работу блока распылительной сушки осуществляли в режиме открытого цикла, т.е. без рециркуляции осушающего газа. Упрощенная схема оборудования распылительной сушки представлена на Фиг. 2.

Поток осушающего азота устанавливали на уровне 0,45 м³/мин (приблизительно 30 кг/ч). Перед началом работы, блок распылительной сушки i) стабилизировали с помощью осушающего газа, устанавливая температуру на входе - Т_вход - на уровне расчетной рабочей температуры; и затем ii) стабилизировали с помощью соответствующего растворителя, устанавливая поток подачи - F-подачи - на уровне соответствующего количества растворителя, которое ожидают распылить в ходе работы. В ходе стабилизации с помощью растворителя, Т_вход регулируют так, чтобы достичь заданной величины температуры на выходе - Т_выход - работы.

После стабилизации температуры, раствор/суспензию подавали в распылительную сушилку для начала работы. Подачу растворителя стабилизации и раствора, осуществляли посредством использования перистальтического насоса, регулируя скорость потока подачи - F_подачи.

После распыления соплом, капли раствора/суспензии высушивали в сушильной камере, с помощью прямоточного горячего азота. После выхода из камеры, поток, содержащий высушенный продукт, поступает в циклон, в котором твердые частицы отделяют от газа и собирают в стекленную колбу. В конце работы, подачу заменяли на растворитель стабилизации для промывки линии подачи и для осуществления регулируемой остановки блока.

Продукт, собранный из циклона, взвешивали и рассчитывали выход в виде массового процентного содержания влажного продукта относительно всех твердых веществ в растворе/суспензии, подаваемой в распылительную сушилку.

Также осуществляли микроинкапсулирование с помощью распылительной сушки с использованием ультразвукового сопла.

Пример 4: Процедура вторичной сушки

Вещества, собранные после распылительной сушки вторично высушивали, чтобы снизить остаточное содержание растворителей ниже стандартных пределов (Этанол: 5000; Метанол: 3000 частей на млн.; Ацетон: 5000 частей на млн.). Вторичную сушку каждой партии осуществляли в течение 24 часов, в вакууме в среде азота, при температуре 60°С.

Пример 5: Инкапсулирование йопамидола посредством распылительной кристаллизации

В таблице 1 представлены условия распылительной кристаллизации, соответствующий выход способа и свойства препаратов, содержащих йопамидол, с использованием Precirol®.

В испытании 3 наблюдали забивание сопла. Т_вход увеличивали, чтобы снизить разницу температур вблизи сопла и избежать забивания, но безрезультатно. В конце каждого испытания значительное количество вещества оставалось в химическом стакане, что вело к низкому выходу. Как известно специалисту в данной области техники, выход можно легко повысить посредством увеличения размера партии и/или минимизируя количество материала, которое остается в химических стаканах, и/или добавляя более эффективный механизм сбора в устройство.

Результаты микроскопии в поляризованном свете (МПС) представлены на Фиг. 3, которая показывает, что частицы являются сферическими и их размер составляет от 2 мкм до 50 мкм. Результаты сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) представлены на Фиг. 4. Изображения СЭМ показывают частицы с неровной поверхностью, с некоторым количеством кластеров. Не полагаясь на какую-либо теорию, полагают, что нарушение целостности может быть вследствие электронного луча и/или подготовки образов перед исследованием и/или результатом низких температур плавления ингредиентов.

Эффективность инкапсулирования составляла 72,7% и 22,5% для образцов, содержащих 20 и 40% контрастного вещества, соответственно. Данные результаты показывают, что микроинкапсулирование йопамидола посредством распылительной кристаллизации обеспечивают хорошую эффективность инкапсулирования, особенно при низких отношениях йопамидол/вспомогательное вещество.

Вещества, полученные посредством распылительной кристаллизации, показали низкую площадь поверхности, что является результатом большого размера частиц. См. таблицу 1, общую площадь поверхности. Более того, снижение эффективности инкапсулирования для более высокой загрузки йопамидола означает, что большее количество частиц йопамидола, которые имеют диаметр приблизительно 3 мкм, не инкапсулированы, что приводит к большей площади поверхности.

Образец, содержащий 20% масс./масс. загрузки йопамидола, также исследовали на осмотическое давление. Осмотическое давление снижается для инкапсулированного вещества по сравнению с исходными йодированными визуализирующими агентами.

Пример 6: Дисперсии йопамидола с помощью распылительной сушки

В таблице 2 представлены условия распылительной сушки, соответствующий выход способа и свойства препаратов, содержащих йопамидол, с использованием Eudragit L-100 (поли(сополимер метакриловой кислоты и метилметакриалата).

Изображения, полученные с помощью МПС, представлены на Фиг. 5, которые показывают, что размер частиц составляет от 2 мкм до 10 мкм. Изображения, полученные с помощью СЭМ, представлены на Фиг. 6 и показывают частицы неправильной формы. Кроме того не наблюдали разрушения.

Пример 7: Дисперсии йопамидола с помощью распылительной сушки

В таблице 3 представлены условия распылительной сушки, соответствующий выход способа и свойства препаратов, содержащих йопамидол, с использованием ГПМЦАС (ацетатсукцината гипромеллозы, также ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, также ГПМЦ-АС).

Изображения, полученные с помощью СЭМ, представлены на Фиг. 7 и показывают частицы неправильной формы с размером частиц приблизительно 10 мкм.

Пример 8: Дисперсии йогексола с помощью распылительной сушки

В таблице 4 представлены условия распылительной сушки, соответствующий выход способа и свойства препаратов, содержащих йогексол, с использованием Eudragit L-100. На Фиг. 8 представлены изображения, полученные с помощью СЭМ.

Пример 9: Дисперсии йогексола с помощью распылительной сушки

В таблице 5 представлены условия распылительной сушки, соответствующий выход способа и свойства препаратов, содержащих йогексол, с использованием ГПМЦАС.

Наблюдали сферические частицы диаметром до 50 мкм во всех испытаниях, и результаты представлены на Фиг. 9.

Пример 10: Инкапсулирование йопамидола с помощью распылительной сушки

В таблице 6 представлены условия распылительной сушки, соответствующий выход способа и свойства препаратов, содержащих йопамидол, с использованием ГПМЦАС. Условия реакции были модифицированы для поддержания однородно суспендированного йопамидола в ходе работы.

Изображения, полученные с помощью МПС, представлены на Фиг. 10, которые показывают, что размер частиц составляет от 2 мкм до 20 мкм для испытаний 1 и 2, и до 150 мкм для испытания 3. Изображения, полученные с помощью СЭМ, представлены на Фиг. 11 и показывают частицы неправильной формы.

Пример 11: Инкапсулирование йопамидола с помощью распылительной сушки

В таблице 7 представлены условия распылительной сушки, соответствующий выход способа и свойства препаратов, содержащих йопамидол, с использованием Eudragit L-100.

Изображения, полученные с помощью СЭМ, представлены на Фиг. 12.

Пример 12: Инкапсулирование йогексола с помощью распылительной сушки

В таблице 8 представлены условия распылительной сушки, соответствующий выход способа и свойства препаратов, содержащих йогексол, с использованием ГПМЦАС.

Изображения, полученные с помощью СЭМ, показывают размер частиц до 10 мкм для испытания 1 и испытания 2, и меньше для испытания 3. Сферические частицы диаметром приблизительно 30 мкм наблюдают во всех испытаниях, при уменьшении количества для испытания 3 (Фиг. 13).

Пример 13: Анализ результатов примеров 9-12 Высокую эффективность инкапсулирования получали почти для всех микроинкапсулированных веществ, полученных распылительной сушкой. Также, все вещества, полученные микроинкапсулированием с помощью распылительной сушки, имели аналогичные площади поверхности, которые были относительно невелики.

Величины осмоляльности измеряли для разных композиций, чтобы оценить улучшения, полученные по сравнению с чистыми контрастными веществами. Осмоляльность (мосмоль) йопамидола и йогексола измеряли при концентрации 300 мг I/мл и 15 мг I/мл (таблица 9) и сравнивали с осмоляльностью крови.

Микроинкапсулированные вещества по изобретению, полученные способами распылительной сушки, снизили осмотическое давление более чем на 50%. Кроме того, некоторые вещества по изобретению имели осмотическое давление ниже предела определения оборудования.

Сцепление набухших микроинкапсулированных образцов в воде 300 мг I/мл (стандартная доза, используемая при визуализации ЖК тракта) оценивали с применением порошкового реометра (FT4, выпускаемого Freeman). Результаты представлены на Фиг. 14. Не опираясь на какую-либо практическую теорию, полагают, что увеличение способности к сцеплению с содержанием АФИ находится в соотношении с полной концентрацией АФИ, которую устанавливали на уровне 300 мг I/мл.

Пример 14: Инкапсулирование йопамидола распылительной сушкой с помощью ультразвукового сопла

Для оценки влияния размера капель на эффективность микроинкапсулирования испытания распылительной сушки повторяли с применением ультразвукового сопла. В таблице 10 представлены условия распылительной сушки, соответствующий выход способа и свойства препаратов, содержащих йопамидол, с использованием ГПМЦАС. На Фиг. 14 представлены изображения, полученные с помощью СЭМ.

Пример 15: Инкапсулирование йопамидола распылительной сушкой с помощью ультразвукового сопла

В таблице 11 представлены условия распылительной сушки, соответствующий выход способа и свойства препаратов, содержащих йопамидол, с использованием Eudragit L-100. На изображениях, полученных с помощью СЭМ, видны частицы диаметром до приблизительно 100 мкм. Более того, изображение СЭМ также показали, что большая часть АФИ, была захвачена внутрь оболочки частиц.

Пример 16: Микроинкапсулирование йопамидола распылительной сушкой с помощью ультразвукового сопла

В таблице 12 представлены условия распылительной сушки, соответствующий выход способа и свойства препаратов, содержащих йопамидол, с использованием ГПМЦАС. На Фиг. 14 представлены изображения, полученные с помощью СЭМ.

Пример 17: Инкапсулирование йопамидола распылительной сушкой с помощью ультразвукового сопла

Система растворителя, используемого для повышения растворимости Eudragit L-100, при поддержании йогексола (XR02) в суспензии, была ацетоном при 3,0% масс/масс деионизированной воды. В таблице 13 представлены условия распылительной сушки, соответствующий выход способа и свойства препаратов, содержащих йогексол, с использованием Eudragit L-100.

Следует понимать, что примеры и воплощения, описанные в данном описании, представлены только с целью иллюстрации, и различные модификации и изменения в их свете будут понятны специалистам в данной области техники, и их следует также включить в объем настоящего изобретения и в объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, перечисленные в данном описании, тем самым включены посредством ссылки для всех целей.

Группа изобретений относится к визуализации желудочно-кишечного тракта. Пероральная композиция содержит йодированный визуализирующий агент и по меньшей мере один корригирующий вкус агент, где йодированный визуализирующий агент инкапсулирован в корригирующем вкус агенте с получением твердых частиц, где йодированный визуализирующий агент представляет собой водорастворимое органическое или полимерное соединение, которое содержит один или более йодных заместителей, и где корригирующий вкус агент выбран из одного или более полимера, поверхностно-активного вещества и сахара. Также раскрыты способы получения композиции, её применение для визуализации желудочно-кишечного тракта и способ визуализации желудочно-кишечного тракта пациента, включающий введение пациенту пероральной композиции и проведение указанной визуализации методами диагностики. Группа изобретений обеспечивает композиции с улучшенными свойствами, такими как когезия и осмотическое давление. 5 н. и 26 з.п. ф-лы, 15 ил., 13 табл., 17 пр.

1. Пероральная композиция для визуализации желудочно-кишечного тракта, содержащая йодированный визуализирующий агент и по меньшей мере один корригирующий вкус агент, где йодированный визуализирующий агент инкапсулирован в корригирующем вкус агенте с получением твердых частиц, где йодированный визуализирующий агент представляет собой водорастворимое органическое или полимерное соединение, которое содержит один или более йодных заместителей, и где корригирующий вкус агент выбран из одного или более полимера, поверхностно-активного вещества и сахара.

2. Пероральная композиция по п. 1, в которой визуализирующий агент представляет собой йопамидол, йогексол или йодиксанол.

3. Пероральная композиция по п. 1 или 2, в которой визуализирующий агент присутствует в количестве до 90 мас.%.

4. Пероральная композиция по п. 1, в которой один или более корригирующих вкус агентов выбран из поверхностно-активного вещества и полимера.

5. Пероральная композиция по п. 4, в которой один или более корригирующих вкус агентов выбран из ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты и метилметакриалата и глицерилпальмитостеарата.

6. Пероральная композиция по п. 4, в которой корригирующий вкус агент представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.

7. Пероральная композиция по п. 4, в которой корригирующий вкус агент представляет собой сополимер метакриловой кислоты и метилметакриалата.

8. Пероральная композиция по п. 1, также дополнительно включающая одно или более вспомогательных веществ, где указанное вспомогательное вещество выбрано из группы, состоящей из полимеров, поверхностно-активных веществ, липидов или восков, жирных кислот и сахаров.

9. Пероральная композиция по п. 1, в которой диаметр частиц составляет от 1 до 500 мкм.

10. Пероральная композиция по п. 1, в которой частицы имеют площадь поверхности, измеренную способом Брунауэра-Эммета-Теллера (БЭТ), от 0,5 до 100 м²/г.

11. Пероральная композиция по п. 1, в которой частицы обладают сцеплением частицы с частицей и максимальной биоадгезивной прочностью, измеренной с помощью порошкового реометра, до 500 кПа.

12. Пероральная композиция по п. 1, в которой композиция является изоосмотической или гипоосмотической.

13. Способ получения композиции по любому из пп. 1-12, включающий:

(а) подачу расплавленной смеси, включающей один или более йодированных визуализирующих агентов и один или более корригирующих вкус агентов в сопло;

(б) распыление указанной расплавленной смеси с получением капель; и

(в) охлаждение указанных капель с получением частиц.

14. Способ по п. 13, включающий расплавление одного или более йодированных визуализирующих агентов, возможно включающих одно или более вспомогательных веществ, перед стадией (а).

15. Способ по п. 14, в котором указанное расплавление осуществляют при температуре от 20 до 250°С.

16. Способ по любому из пп. 13-15, в котором сопло является соплом ротационной конфигурации, соплом конфигурации высокого давления, пневмосоплом или соплом ультразвуковой конфигурации.

17. Способ по п. 13, в котором охлаждению способствуют потоком газа или жидкости.

18. Способ по п. 17, в котором поток газа или жидкости находится при начальной температуре от -40 до 100°С.

19. Способ по п. 17, в котором поток газа или жидкости является прямоточным или противоточным относительно направления распыления расплава.

20. Способ по п. 17, в котором поток газа или жидкости представляет собой поток газа, включающего азот, воздух, диоксид углерода или их смеси.

21. Способ по п. 17, в котором поток газа или жидкости представляет собой поток газа, объединенный с потоком жидкости, включающей жидкий диоксид углерода или жидкий азот.

22. Способ получения композиции по любому из пп. 1-12, включающий:

(а) смешивание одного или более йодированных агентов и одного или более корригирующих вкус агентов в растворителе или смеси растворителей с получением раствора или суспензии;

(б) подачу и распыление указанного раствора или суспензии в сушильную камеру с получением капель; и

(в) сушку указанных капель с получением частиц.

23. Способ по п. 22, в котором сушку осуществляют при температуре от 20 до 300°С.

24. Способ по п. 22, в котором подачу осуществляют в сопло, которое является соплом ротационной конфигурации, соплом конфигурации высокого давления, пневмосоплом или соплом ультразвуковой конфигурации.

25. Способ по п. 22, в котором сушке способствуют потоком газа.

26. Способ по п. 25, в котором поток газа включает азот, воздух, диоксид углерода или их смеси.

27. Способ по п. 26, в котором поток газа представляет собой горячий азот.

28. Применение пероральной композиции по любому из пп. 1-12 для визуализации желудочно-кишечного тракта.

29. Применение по п. 28, в котором желудочно-кишечный тракт представляет собой верхние отделы тракта.

30. Способ визуализации желудочно-кишечного тракта пациента, включающий введение пациенту пероральной композиции по любому из пп. 1-12 и проведение указанной визуализации методом диагностики, выбранным из группы, включающей: компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную (MP) визуализацию или традиционную рентгеновскую (рентген) диагностику.

31. Способ по п. 30, в котором желудочно-кишечный тракт представляет собой верхние отделы тракта.