ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛСУЛЬФОКИСЛОТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1995 года по МПК C07C303/32 A61K31/185 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к производным арилсульфокислот, которые проявляют гипогликемическую активность и могут использоваться в медицинской практике в качестве антидиабетических средств.

Целью изобретения являются новые соединения, проявляющие гипогликемическую активность и обладающие низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается не описанными ранее производными арилсульфокислот общей формулы
, где R₁ H, CH₃, Cl, NO₂;
R₂ H, COOH, OH;
R₃ H, CH₃, Cl, NH₂, OH, NHCOOCH₃;
R₄ H, COOH, NO₂,
R₄R₅ (CH)₄;
R₅ H;
R₆= NHCH
NH(C_nH_2n+1)₂ N(C_nH_2n+1)₃. где n 2-4;
NH₂-NO₂
NHSO₂-NH-NH₂;
HN где n 1-3, NH₂(CH₂)_nCOOH, где n 3-5, а также гуанидин, мочевина, тиомочевина.

При этом следует отметить, что главным компонентом соединений, обеспечивающим гипогликемическую активность, является группировка SO₃H˙R₆, где R₆ аминокомпоненты из группы самых различных аминопроизводных; алифатических, ароматических, гетероциклических аминов, аминокислот и др.

Указанные соединения получают известным способом взаимодействием эквимолекулярных количеств арилсульфокислоты с соответствующим аминокомпонентом. Данные элементного анализа, температуры плавления, выходы синтезированных соединений, параметры ИК- и ПМР-спектров представлены в табл.1-5.

П р и м е р 1. Получение гуанидиновой соли 2,4-дихлор-5-карбоксибензолсульфокислоты (соединение).

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником с газоотводной трубкой, загружают 28,9 г (0,1 моль) 2,4-дихлор-5-хлорсульфонилбензойной кислоты, 80 мл дистиллированной воды и нагревают в бане до кипения. После полного растворения добавляют 0,5 г активированного угля и через 20 мин горячий раствор фильтруют и охлаждают до комнатной температуры. К полученному раствору сульфокислоты прибавляют свежеприготовленный раствор гуанидина основания. Для этого берут 11,93 г 80%-ного (9,55 г 100%-ного, 0,1 моль) гуанидина гидрохлорида, растворяют в 20 мг воды и отфильтровывают от нерастворимых в воде примесей, добавляют 4,0 г (0,1 моль) едкого натра, перемешивают до полного растворения.

После сливания двух растворов реакционную массу охлаждают до 0-5^оС и выдерживают при перемешивании несколько часов, затем отфильтровывают выпавший осадок, перекристаллизовывают его из воды. Получают 25,1 г гуанидиновой соли 2,4-дихлор-5- карбоксибензолсульфокислоты (1), выход 76,1%
Аналогично получают соединения 2-8, 15-19, 24-28. Константы и выходы указанных соединений приведены в табл.1, 3 и 5.

П р и м е р 2. Получение соли п-толуолсульфокислоты с γ-аминомасляной кислотой (соединение 9).

В стеклянном стакане растворяют 9,5 г (0,05 моль) п-толуолсульфокислоты в 10 мл воды, к полученному раствору прибавляют 5,2 г (0,05 моль) γ-аминомасляной кислоты, перемешивают и выдерживают при температуре 0-5^оС несколько часов. Отфильтровывают выпавший осадок и перекристаллизовывают из воды. Получают 5,6 г соли п-толуолсульфокислоты с γ-аминомасляной кислотой (9), выход 41%
Аналогично получают соединения 10-14, 20-23, 29, 30. Константы и выходы указанных соединений приведены в табл.2 и 4.

Острая токсичность заявляемых соединений изучена на белых мышах весом 18-20 г с определением величины ЛД₅₀ по Литчфилду и Уилкоксону при внутрибрюшинном введении соединений в водном растворе.

Гипогликемизирующая активность изучена на белых крысах с экспериментальным аллоксановым диабетом, вызванным однократным внутримышечным введением аллоксангидрата в дозе 165 мг/кг. Апробацию соединений начинали после развития устойчивой модели, о чем свидетельствовало появление полифагии, полидипсии, полиурии и стабильное повышение сахара в крови, содержание которого определяли ортотолуидиновым методом непосредственно до, а также через 5 ч после применения через рот в эквитоксической дозе, равной 0,1 ЛД₅₀, изучаемых веществ, а в контроле эквиобъемного количества воды.

Животных лишали пищи за 14 ч до опыта и на время его проведения, не ограничивая водный режим.

Поскольку заявляемые соединения не имеют аналогов в ряду пероральных антидиабетических средств, то в качестве эталонов сравнения были использованы пероральные противодиабетические средства всех известных классов, букарбан (производное сульфонилмочевины), тиформин (производное γ-аминомасляной кислоты и гуанидина) и глюкофаг (производное бигуанида).

Сравнительная характеристика острой токсичности и гипогликемической активности производных арилсульфокислот и эталонных препаратов приведены в табл.6.

В результате проведенных исследований показано, что все изученные производные сульфокислот обладают низкой токсичностью: соединения 3, 7, 8, 14, 21, 22, 24, 28-30 относятся к IV классу токсичности (малотоксичны), соединения 1, 2, 4-6, 9, 10-13, 15, 18-20, 23, 25 и 26 к V классу (практически нетоксичны), а вещества 16, 17, 27 к VI классу (относительно безвредны).

Все характеризуемые вещества менее токсичны, чем эталонный бигуанид глюкофаг (в 1,3-13 раз), а соединения 9, 11, 12, 16, 17, 23, 25-27 сравнимы или превосходят по данному показателю также букарбан и тиформин (в 1,1-3,1 раза).

Все изученные соединения обладают гипогликемической активностью различной степени выраженности. Умеренный противодиабетический эффект, сравнимый с таковым эталонных препаратов, присущ соединениям 2-5, 7-11, 13-19, 22, 25-27, 30, тогда как специфическое действие веществ 1, 6, 12, 20, 24, 28 и 29 превосходит их.

Дополнительным ценным свойством заявляемых соединений является простой (фактически одностадийный) способ их получения.

Таким образом, изученные производные арилсульфокислот перспективны в качестве потенциальных сахароснижающих средств и могут служить основой создания нового направления синтеза пероральных антидиабетиков.

Использование: в качестве гипогликемического средства. Сущность изобретения: продукт (R₁)(R₂)(R₃)(R₄)(R₅)C₆-SO₃H·R₆ где R₁-H, CH₃, Cl, NO; R₂-H, OH, COOH; R₃-H CH₃, Cl, OH, NH₂ NHCOOH₃; R₄-H COOH, NO₂, R₅-H или R₄R₅-(CH)₄; R₆ алифатические, ароматические, циклические и гетероциклические амины, аминокислоты, гуанидин, мочевина, тиомочевина. Реагент 1: арилсульфокислоты. Реагент 2: аминокомпонент. 6 табл.

Производные арилсульфокислот общей формулы

где R₁ H, CH₃, Cl, NO₂;
R₂ H, OH, COOH;
R₃ H, CH₃, Cl, OH, NH₂, NHCOOCH₃;
R₄ H, COOH, NO₂;
R₄,R₅ -(CH)₄-;
R₅H;
R₆ NH(C_nH_2n+1) ₂,N(C_nH_2n+1)₃,
где n 2-4,



где n= 1-3, NH₂(CH₂)_nCOOH, где n=3-5,
а также гуанидин, мочевина, тиомочевина, проявляющие гипогликемическую активность.