ПРОИЗВОДНЫЕ 3,4-ДИГИДРО- ИЛИ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО- β -КАРБОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛИ С ОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1996 года по МПК C07D471/04 A61K31/40 A61K31/44 

Изобретение относится к области новых биологически активных соединений - производных 3,4, -дигидро- или 1,2,3,4-тетрагидро-b-карболинов и их солей, обладающих антибактериальным действием, в результате чего они могут найти применение как лекарственные препараты в медицинской практике.

Использование в медицине препаpатов антибактериального действия, родственных по структуре заявляемому объекту, неизвестно.

Поиск новых эффективных антимикробных препаратов является актуальной современной химиотерапии бактериальных инфекций, что обусловлено рядом причин: устойчиво сохраняется на высоком уровне заболеваемость населения, вызванная бактериальной микрофлорой; наблюдается неуклонный рост популяций резистентных микроорганизмов к применяемым в настоящее время антибактериальным средствам (антибиотикам, сульфаниламидным препаратам и т.п. побочными действиями отдельных групп антибактериальных препаратов).

Целью изобретения являются новые химические соединения, проявляющие антимикробное действие, а также активные в отношении полирезистентных штаммов золотистого стафилококка, устойчивых к воздействию многих антибактериальных препаратов, применяющихся при стафилококковой инфекции.

Поставленная цель достигается неописанными ранее замещенными 3,4-дигидро- или 1,2,3,4-тетрагидро-b-карболинами общей формулы I

где R¹ алкил, галогеналкил, аралкил, фенил, арил;
R²-H; R² + R³ связь;
R³-H; ;
R⁴-H;
R⁵-H, Br, окси, алкокси
и их солями с органическими и неорганическими кислотами.

Соединения формулы I получают известным способом по схемам 1, 2 или 3.

По схеме I путем ацилирования производных 3-(2-аминоэтил)индола (II) ангидридами или хлорангидридами карбоновых кислот и последующей циклизации N-ацильных производных (III) под действием хлорокиси фосфора в сухом диоксане (Spath E. Lederer E. Ber. Bd. 63, S 2102, 1930; Петрова М.Ф. Каверина Н.С. ЖОХ, т.33, N 4, с.1333, 1973) получают соединения I.

Взаимодействие 3,4-дигидро--β-карболинов с минеральными или органическими кислотами дает устойчивые соли. Cхема 1.

где А органическая или неорганическая кислота.

Диметилирование производных 6-метокси-3,4-дигидро-β-карболинов в жестких условиях позволяет получить 6-оксизамещенные соответствующих 3,4-дигидро--β-карболинов 1.

Бромирование гидрохлоридов 3,4-дигидро--β-карболинов бромов в хлороформе приводит к получению смеси 6- и 7-бромзамещенных соединений I.

Ацилирование DL-триптофана (IV) кислотами в присутствии уксусного ангидрида (Dalgleish C.E. J.Chem. Soc. 137, 1952) или хлорангидридами карбоновых кислот по Шоттен-Бауману (Milne H.B. Peng C.H. J.Am.Chem. Soc. v.78, p.639, 1957) дает соответствующие амиды (V), которые в избытке ацилирующего агента при 50-55^oС циклизуются в 1-алкил-3,4-дигидров-b-карболин-3-карбоновые кислоты 1 по схеме 2 (Maclaren J.A. Aust. J.Chem. v.40, p.1716, 1987; там же, v. 42. p.813, 1989).

Взаимодействие 3-(2-аминоэтил)индола (II) с алифатическими или ароматическими альдегидами приводит к получению 1-замещенных 1,2,3,4-тетрагидро-β-карболинов и их солей 1 по схеме 3 (Supnieuki J. Misztal St. "Dissert. Pharmac. PAN", т.16, N 1, с.9, 1964; Буров Ю.В, Загоревский В.А. Жуков В.Н. Новикова Н.Н. Силенко И.Д. ХФЖ, т.17, N 8, с,936, 1983).

Ацилирование 1,2,3,4-тетрагидро-β-карболинов позволяет получить соответствующие N-ацильные производные 1.

Способ получения соединений по изобретению иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 3-(2-ациламиноэтил)индолов (типовой опыт).

К суспензии 0,04 моль соответствующего гидрохлорида 3-(2-аминоэтил)индола (II) в хлороформе и 0,13 моль тирэтиламина при интенсивном перемешивании и температуре 0-5^oС прибавляют раствор 0,04 моль ангидрида или хлорангидрида карбоновой кислоты в хлороформе. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 3-5 ч. По окончании реакции хлороформный раствор промывают водой, сушат, упаривают. Остаток растирают в гексане, отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают.

Выход и характеристики соединений III (1-14) приведены в табл.1.

Пример 2. Получение 1-замещенных 3,4-дигидро--β--карболинов 1 (типовой опыт)
К раствору 10 ммоль соответствующую амида (III) в диоксане прибавляют 30 ммоль хлорокиси фосфора, нагревают в токе азота до кипения и кипятят 1-2 ч. Реакционную массу охлаждают, упаривают в вакууме, прибавляют к остатку смесь концентрированной соляной кислоты и колотого льда, перемешивают в течение 1 ч. Реакционную массу подщелачивают 40% -ным раствором едкого натра до рН 10^oC12 и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенный органический раствор промывают водой, сушат и упаривают досуха. Остаток растворяют в изопропиловом спирте при нагревании, прибавляют активированный уголь, кипятят 15-20 мин, отфильтровывают от угля. Фильтрат упаривают, остаток растирают в гексане, отфильтровывают осадок.

Выход и характеристики полученных соединений 1 (10, 16, 18, 21, 23, 27, 28, 30) приведены в таблице 2.

Пример. 3 Получение производных 6-окси-3,4-дигидро--β--карболинов (типовой опыт).

Смесь 6 ммоль соответствующего 6-метокси-3,4-дигидро-β-карболина, 10 мл концентрированной соляной кислоты и 5 мл уксусной кислоты кипятят в токе газообразного хлористого водорода 6-7 ч. По окончании реакции реакционную массу упаривают в вакууме и выделяют соединение 1 (31-33) (табл. 2).

Пример 4. Получение смеси 6- и 7-бромзамещенных 3,4-дигидро-b-карболинов (типовой опыт).

К суспензии 5 ммоль гидрохлорид 3,4-дигидро-b-карболина в хлороформе прибавляют раствор 5,1 ммоль брома в хлороформе при 30±2^oС. Перемешивают реакционную массу при 25-30^oС в течение 3-4 ч, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой. Хлороформный раствор сушат, упаривают, остаток растирают в гексане, отфильтровывают осадок, получают соединения 1 (34, 35) (табл.2).

Пример 5. Получение (2-ациламино-3-индолил-3)-пропионовых кислот (типовой опыт).

К смеси 0,03 моль D,L-триптофана (IV) и 40 мл 2 н.раствора едкого натра при перемешивании и температуре 5-10^oС прибавляют 0,03^oC0,04 моль хлорангидрида карбоновой кислоты. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 8-10 ч, промывают эфиром. Водный щелочной раствор отделяют, подкисляют соляной кислотой до рН 1^oC2, отфильтровывают выпавший осадок, перекристаллизовывают и получают соединение V (1, 2), (табл.1).

Пример 6. Получение D,L-1-алкил-3,4-дигидро--β--карболин-3-карбоновой кислоты метансульфоната (типовой опыт).

Смесь 10 ммоль амида V, 25 мл пропионового ангидрида и 12 ммоль метансульфоновой кислоты перемешивают при 50-55^oС в течение 3-4 ч. По окончании выдержки реакционную массу охлаждают до 0-5^oС, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта, получают соединения 1 (36, 37) (табл. 2).

Пример 7. Получение 1-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро--β--карболинов (типовой опыт).

Смесь 10 ммоль основания соответствующего 3-(2-аминоэтил)индола (II) и 10 ммоль 3,5-дитретбутил-4-гидроксибензальдегида нагревают до 190-200^oС, выдерживают при этой температуре 15-20 мин, охлаждают до 75-80^oС, растворяют плав в этаноле, прибавляют 0,5 г активированного угля, через 15-20 мин отфильтровывают. Фильтрат упаривают, из остатка выделяют соединение I (38, 40), а далее получают соединение I (табл.2).

Пример 8. Получение 2-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидро--β--карболинов (типовой опыт).

Смесь 5 ммоль соответствующего 1-замещенного 1,2,3,4-тетрагидров--β--карболина, 14 ммоль триэтиламин, 6 ммоль пропионового ангидрида или хлорангидрида пальмитиновой кислоты в хлороформе перемешивают при комнатной температуре в течение 4-5 ч. Промывают реакционную массу водой, хлороформный раствор упаривают и из остатка выделяют целевое соединение I (41-43) (табл. 2).

Соли замещенных 3,4-дигидро-β или 1,2,3,4-тетрагидро-b-карболинов получают известным способом взаимодействием эквимолярных количеств оснований 3,4-дигидро- или 1,2,3,4-тетрагидро-b-карболинов с соответствующими органическими или неорганическими кислотами в водной или спиртовой среде, либо в избытке кислоты.

Токсичность веществ оценивали на белых нелинейных мышах путем определения максимально переносимой дозы (МПД) в мг/кг при однократном внутрижелудочном введении и последующем наблюдении за животными в течение 14 дней.

Заявляемые вещества являются умеренно токсичными соединениями.

Максимальная переносимая доза при внутрижелудочном введении мышам составляет 500 ^oC 1000 мг/кг.

Методом двукратных разведений в жидкой питательной среде (бульон Хоттингера) изучено антибактериальное действие в-карболинов. Микробная нагрузка для бактерий составляла 2,5 х 10⁵ клеток/мл. Максимальная концентрация заявляемых веществ 200 мкг/мл. Навески веществ предварительно растворяли в диметилсульфоксиде. Учет результатов проводили через 18 ч инкубации при 37^oС. Антимикробную активность веществ оценивали по абсолютным значениям минимальных бактериостатических концентраций (МБсК), полностью подавляющих рост тест-штаммов бактерий и выраженных в мкг/мл.

В проведенных экспериментах установлено, что b-карболины проявляют активность в отношении грамположительных и неактивны против грамотрицательных бактерий (табл.3). При этом необходимо отметить, что вещества активны против полирезистентных клинических штаммов золотистого стафилококка, устойчивых к воздействию многих антибактериальных препаратов, применяющихся при стафилококковой инфекции (табл.4).

Таким образом, заявляемые вещества 3,4-дигидро- или 1,2,3,4-тетрагидро--β--карболины обладают антибактериальным действием в отношении грамположительных бактерий. По сравнению с другими антибактериальными препаратами-β-карболины активны в отношении полирезистентных штаммов золотистого стафилококка. Внедрение в клиническую практику антибактериальных средств нового химического класса позволит применять их при инфекциях, вызванных бактериями, устойчивыми к применяющихся в настоящее время антибактериальным препаратам. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4 ТТТ5 ТТТ6 ТТТ7 ТТТ8 ТТТ9 ТТТ10 ТТТ11

Использование: синтез лекарственных препаратов, обладающих антибактериальным действием. Сущность изобретения: производные 3,4-дигидро- или 1,2,3,4-тетрагдиро-b--карболинов, замещенные алкилом, ацилом, карбоксилом, алкокси, гидркоис или бромом. Реагент 1: 3-(2-аминоэтил)индол. Реагент 2: соответствующий хлорнидрид карбоновых кислот. Условия реакции: в растворе хлораформа в присутствии триэтиламина при 0-5 ^o с последующей циклизацией под действием хлорокиси фосфора в сухом диаксане. 4 табл.

Производные 3,4-дигидро- или 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболинов общей формулы

где R₁ алкил, галоген(низший)алкил, замещенный гидроксилом и разветвленным низшим алкилом фенил(низший)алкил или фенилтио(низший)алкил, фенил, замещенный гидроксилом и разветвленным низшим алкилом;
R₂ водород, R₂ + R₃ связь;
R₃ водород, ацил;
R₄ водород, карбокси;
R₅ водород, бром, окси-, низшая алкоксигруппа,
или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие антимикробную активность.