Способ очистки этилендиаминотетра(метиленфосфоновой кислоты) или 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(метиленфосфоновой кислоты) Советский патент 1993 года по МПК C07F9/38 

ел

с

Использование: в производстве замещенных метиленфосфоновой кислоты. Сущ- ность изобретения: способ предусматривает очистку соответствующей сырой этилендиа- минотетра(метиленфосфоновой кислоты) (Н0)2 P(0)ЈNCH2CH2N P(OXOH)2b или 1,4,7,10 -тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(ме- тиленфосфоновой кислоты) путем растворения в водном растворе гидроокиси аммония. Затем обрабатывают полученный раствор ЗМ HCI, нагрееэют реакционную смесь до 35-105°С в течение времени, достаточного для того, чтобы началось осаждение аминометиленфосфоновой кислоты, отфильтровывают ее кристаллы и промывают их, 3 з.п.ф-лы.

Многие органические аминофосфоно- вые кислоты и их соли являются хорошо известными соединениями, особенно, .по причине их использования при халатообра- зовании ионов металлов. Некоторые из этих органических аминофосфоновых кислот и их солей используют в качестве пороговых ингибиторов.

Известен способ получения аминомети- ленфосфоновых кислот, который заключается в том, что нагревают водный раствор этилендиамина и прибавляют к нему раствор натриевой соли хлорметиленфосфоно- вой кислоты и избыточное количество основания, например, №аСОз, с целью поддержания рН на уровне от 10 до 11,5, После прибавления по крайней мере етехиометри- ского количества фосфорилирующего реагента, то есть, достаточного для образования полностью фосфорилированной соли амина (то есть, натриевой соли этилендиа- минотетра (метиленфосфоновой кислоты), известной как NaE ДМТР;, раствор нагревают с обратным холодильником при температуре его кипения в течение периода времени от одного до пяти часов. Затем раствор охлаждают и нейтрализуют до рН от 6 до 7 и упаривают до сухости с тем, чтобы выделить желаемую этилендиаминотетрэ (метиленфосфоновую кислоту), (известную как ЕДТМР).

Было обнаружено (2), что намного более высокие выходы искомого продукта достигаются прибавлением амина к смеси фосфористой и хлористоводородной кислот, где НзРОз присутствует в избытке относитель00

со

00

со ю

со

о амина. Используют концентрированную ористоводородную кислоту, предпочтиельно, около 2,2 моль HCI на моль амина. Более высокое количество кислоты привело ы к повышению количества воды в системе, то является нежелательным фактором. В реакционную смесь не прибавляют никакой дополнительной воды, что, по-видимому, является причиной получения высоких выходов, поскольку во всех других способах используют воду и разбавленные кислоты.

Реакционную смесь нагревают до кипения, а затем обрабатывают формальдегидом..

Известно, что определенные метилен- фосфорилированные амины пригодны для визуализации и других радиофармацевтических применений, когда они образованы в комплексы как хелаты с радиоактивными металлами. Использование соединений для таких целей предполагает наличие материалов, обладающих наивысшей степенью чистоты.

Обнаружено, что даже при использовании предпочтительных процессов известного уровня техники образуются примеси, например, N-метилированные производные, в которых водород в аминогруппе замещен метильной группой, а не частью метиленфосфоновой кислоты.

Некоторые полиаминометиленфосфоно- вые кислоты, имеющие достаточно высокую степень чистоты для радиофармацевтического применения, получены перекристаллизацией путем (1) растворения сырого продукта в основании, (2) подкислением минеральной кислотой, например, .НС), с целью переосаждения фосфоновой кислоты, (3) фильтрацией при низкой температуре и (4) промывкой полученных кристаллов (3).

Несмотря на то, что способ получения аминофосфоновых кислот с высокой степенью чистоты является известным, способ достижения еще более высокой степени чистоты таких продуктов составляет предмет изобретения. Предлагаемый способ включает определенные методики для осуществ- ления перекристаллизации с получением желательных продуктов с высокой чистотой. Неожиданно обнаружен способ кристаллизации, который приводит к получению определенных высокоочищенных (99+%) аминометиленфосфоновых кислот, например, этилендиаминтетра (метиленфосфоновой кислоты), известной как ЕДТМР и 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1,4,7,10-тетра (метиленфосфоновой кислоты) (известной как ДОТМР), ЕДТМР и ДОТМР могут быть (каждая) образованы в комплексы различных металлов с получением фармацевтических продуктов. Другие аминофосфоновые кислоты нелегко очистить подобным способом вследствие их высокой растворимости в воде при низких

значениях рН. Например, предлагаемым способом нельзя очистить диэтилентриаминпен- та-(метиленфосфоновую кислоту) (известную как ДТРТР) и нитрило-три(метиленфосфоно- вую кислоту) (известную как NTMP).

Предлагаемый способ перекристаллизации осуществляют следующими приемами:

(а) растворяют аминофосфоновую кислоту в водном основании,

(Ь) раствор на стадии (а) прибавляют к кислотному раствору, поддерживаемому при повышенной температуре, с тем, чтобы переосадить аминофосфоновую кислоту,

(c) нагревают раствор в течение периода времени достаточного для установления того, что осаждение аминофосфоновой кислоты началось.

(d) фильтруют кристаллы аминофосфоновой кислоты;

(е) промывают кристаллы водой.

В первой стадии (а) аминофосфоновую кислоту растворяют в водном основании, предпочтительно гидроокиси аммония, с последующим подкислением раствора кислотой, предпочтительно минеральной кислотой, до рН в диапазоне от 0 до 4 (стадия Ь). Кислотный раствор затем нагревают с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 35 до 105°С, более

предпочтительно от 70 до 105°С, в течение, предпочтительно 0,5-3 часов, более предпочтительно, 0,5-1 ч (стадия с). Раствор затем можно по выбору охладить, предпочтительно, от температуры окружающей среды до

температуры 95 С, более предпочтительно, от 25 до 45°С, после чего раствор оставляют при такой температуре в течение периода времени, достаточного для осуществления осаждения, предпочтительно от 1 до 24 ч,

более предпочтительно, от 12 до 24 ч. Осажденную, то есть, перекристаллизованную, аминофосфоновую кислоту затем фильтруют при более низкой температуре с получе- . нием желаемых очищенных кристаллов

(стадия d), которые затем тщательно промывают водой с целью удаления любого раствора, который может содержать нежелательные примеси (стадия е). Процесс повторяют один или более раз, если желательную чистоту

нельзя было получить. С использованием вышеприведенного способа можно получить продукт, содержащий 0,1 % или менее, примесей.

Несомненно, число стадий перекри таллизации в соответствии с настоящим

изобретением будет зависить от степени чистоты конечного продукта, а также от степени чистоты исходной аминоэтиленфосфоновой кислоты.

Теперь определено, что в случае использования EDTMP, если реакционную среду фильтруют перед охлаждением, полученный продукт EDTMP имеет более высокую степень чистоты, нежели в том случае, если реакционную среду охлаждают перед фильтрацией. Наилучшие результаты получены в том случае, если фильтрацию осуществляют в тот момент, когда реакционная среда находится при температуре флегмы. Полагают, что это обусловлено тем, что примеси более растворимы в горячем растворе.

Следующий пример иллюстрирует способ получения, который приводит к образованию наиболее чистого продукта EDTMP. Приведенные ниже дополнительные примеры показывают процесс перекристаллизации с получением продуктов, которые могут быть использованы для фармацевтических целей.

П р и м е р 1. Предпочтительное получение EDTMP.

Пятилитровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, оборудованной лопастью из материала Тефлон ТМ, загружают фосфористой кислотой (755 г), к которой прибавляют концентрированную HCI (1,2 л). После энергичного перемешивания фосфористую кислоту растворяют, заставляя температуру раствора опуститься до 0°С. К данному охлажденному раствору прибавляют этилендиаминодигидрохлорид (271 г) и при энергичном перемешивании подводя тепло. При температуре около 60°С выделяется большой объем HCI, которую регенерируют водогазоотделителем. При температуре около 88°С все количество эти- лендиаминдигидрохлорида растворяют, и нагревание продолжают до температуры 100°С (флегма). При достижении температуры реакционной среды, равной 100°С,-37%- ный водный раствор формальдегида (902 мл) прибавляют по каплям через перистальтический насос в течение 22-24 часов (скорость подачи составляет 0,65 мл/мин). По истечении дополнительных четырех часов нагревания с обратным холодильником кипящую суспензию подвергают вакуумной фильтрации (1,5 л фильтр из спеченного стекла) и промывают двумя 300 мл порциями воды. Полученный твердый продукт сушат на воздухе и извлекают 607 г (70% выход) EDTMP, температура плавления 216-217°С, разложение. Анализ с помощью Н-1 и Р-31 ЯМР показывает, что уровень содержания примесей составляет менее 1%.

П р и м е р 2. Очистка EDTMP. 1050 г 4 EDTMP, полученной в примере 5 1, прибавляют к 1050 мл воды в двухлитровой круглодонной колбе и перемешивают механической мешалкой, оборудованной лопастью из материала Тефлон ТМ. В течение одного часа прибавляют при 25-мл при0 ращениях концентрированный раствор МЬЦОН (325 мл). После прибавления всего количества NhMOH почти вся EDTMP уходит в раствор. Фильтрацией под вакуумом удаляют небольшое количество нерастворившего5 ся продукта. Затем при перемешивании светлый фильтрат вливают в 2100 мл нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора хлористоводородной кислоты в 5-л круглодонной колбе, оборудованной нагревательным

0 кожухом и термометром (установленном на 100°С), Полученный перемешанный раствор является светлым, и температуру снижают до 68°С. Перемешивание продолжают, и через шесть минут температуру повышают до

5 72°С, и видимым становится незначительный осадок. В течение 16 мин при продолжающемся перемешивании температуру повышают до 87°С, и осадок становится тяжелым, Через 20 мин температурув вновь

0 устанавливают на уровне флегмы (100СС). По истечении 30 мин при температуре флегмы термометр устанавливают на отметке 43°С. После перемешивания в течение 21 ч при температуре 43°С суспензию фильтру5 ют под вакуумом через воронку из спеченного стекла. Воду (500 мл) используют для переноса тяжелого твердого тела из колбы к фильтровальной воронке. Полученный таким образом фильтровальный осадок про0 мывают тремя 500-мл порциями воды и сушат на воздухе в течение ночи с получением 984,8 г EDTMP, температура плавления 214-215°С. Р-31 ЯМР-спектр данного образца показывает присутствие около 0,6% при5 месей, EDTMP, используемая в качестве исходного материала, w эла уровни содержания примесей около 1 %.

ПримерЗ. Очистка EDTMP.

Пробу EDTMP, полученную в примере 2

0 (970 г, 0,6% примесей), растворяют в 970 мл воды в 2-литровой круглодонной колбе путем прибавления 323 мл концентрированной NH40H при 25-мл порциях. После растворения всех твердых тел раствор вли5 вают при перемешивании в 1940 мл нагреваемого с обратным холодильником ЗМ водного раствора HCI. Температуру снижают до 74°С и через семь минут повышают до 82°С, при этом виден слабый осадок. Через 30 мин образуется большее количество

осадка, и температуру повышают до 100°С. Суспензию оставляют для нагревания с обратным холодильником дополнительно на один час, после чего температуру снижают до 43°С и перемешивание продолжают в течение 13 ч. К концу данного периода суспензию фильтруют под вакуумом, с использованием 450 мл воды, промывают тремя 400-мл порциями воды и сушат на воздухе с получением 920,4 г EDTMP, температура плавления 214 -215°С. Р-31 ЯМР-спектр данного образца показывает наличие около 0,4% примесей.

Следующие примеры иллюстрируют очистки EDTMP из различных источников. П р и м е р 4. Очистка EDTMP. Продукт примера 3 (0,4% примесей, 900 г) растворяют в 900 мл воды в 2-литровой круг- лодонной колбе путем прибавления 300 мл концентрированной в течение 20 минут. Раствор вливают при перемешивании в 1800 мл нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора (водного) HCI. Температуру полученного раствора снижают до 72°С и через пять минут перемешивания с нагреванием температуру поднимают до 78°С, при этом присутствует некоторое количество осадка. В пределах 30 минут температуру возвращают на отметку 100°С и сохраняют таковой в течение одного часа, после чего температуру понижают до 43°С. После перемешивания в течение ночи (17,5 ч) при температуре 43°С тяжелый осадок фильтруют под вакуумом с использованием 400 мл воды для переноса, промывают тремя 400-мл порциями воды и сушат на воздухе с получением 805,62 г EDTMP, температура плавления 215-217°С. Р-31 ЯМР-спектр с высокими полями показывает уровень содержания примесей около 0,1 % для данного образца EDTMP.

П р и м е р 5. Очистка EDTMP. Пробу (50 г, 115 ммоль) EDTMP, содержащую 5,81% примесей, определенных с помощью Р-31 ЯМР, растворяют в 50 мл воды путем прибавления 13,5 мл (193 ммоль) концентрированного раствора NH40H малыми порциями в течение 15 мин. Этот раствор аммониевой соли EDTMP затем вливают при перемешивании в 100 мл (300 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора HCI. Температуру, которую понизили до 73°С, вновь доводят до температуры флагмы (100°С) с использованием дополнительного тепла и энергичного перемешивания. EDTMP начинает осаждаться из раствора почти немедленно и продолжает осаждаться при продолжении перемешивания и нагревания. Раствор сохраняют при нагревании с обратным холодильником в течение одного часа, после чего температуру понижают до 43°С и суспензию перемешивают в течение 21 ч, после чего тяжелый осадок белого цвета фильтруют

под вакуумом при данной температуре, используя 25 мл воды для переноса и три дополнительные 25-мл порции воды для промывки осадка. Осадок сушат на воздухе с получением 44,2 г (101 ммоль, 89% выход)

0 EDTMP. Анализ данного осадка с помощью Р-31 ЯМР показывает снижение уровня содержания примесей до 2,33%. П р и м е р 6. Очистка EDTMP. Образец (50 г, 115 ммоль) EDTMP, co5 держащей 5,81 % примесей, как определено Р-31 ЯМР, растворяют в 50 мл воды путем прибавления 13 мл (186 ммоль) концентрированного раствора МНзОН малыми порциями в течение 15 мин. Данный раствор

0 аммониевой соли EDTMP затем вливают при перемешивании в 100 мл (300 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора HCI. Температуру, которую снизили до 72°С, вновь доводят до темпера5 туры флегмы (100°С) с применением дополнительного нагревания и энергичного перемешивания, EDTMP начинает осаждаться из раствора почти немедленно и продолжает осаждаться при продолжающемся

0 перемешивании и нагревании. Раствор поддерживают при температуре флегмы и перемешивании в течение 21 часов, после чего тяжелый осадок белого цвета фильтруют под вакуумом при такой температре, ис5 пользуя 25 мл воды для переноса и три дополнительные 25-мл порции воды для промывки осадка, Осадок сушат на воздухе с получением 34,3 г (79 ммоль, 69% выход), EDTMP. Анализ данного осадка при помощи

0 Р-31 ЯМР показывает, что уровень содержания примесей понизился до 1,45%, Приме р 7. Очистка EDTMP, Пробу (50 г, 115 моль) EDTMP, содержащий 5,81% примесей, как определено Р-31

5 ЯМР, растворяют в 50 мл воды путем прибавления 13 мл (186 ммоль) концентрированного раствора малыми порциями в течение 15 мин. Этот раствор аммониевой соли EDTMP затем вливают при перемеши0 вании в 100 мл (300 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора HCI. Температуру, которую понизили до 72°С, вновь доводят до температуры флегмы (100°С) с применением дополнительного на5 гревания и энергичного перемешивания. EDTMP начинает осаждаться из раствора почти немедленно и продолжает осаждаться при продолжающемся перемешивании и нагревании. Раствор поддерживают при температуре флегмы в течение одного часа,

после чего температуру понижают до 70°С и суспензию перемешивают в течение 21 ч, после чего тяжелый осадок белого цвета фильтруют под вакуумом при данной температуре, используя 25 мл воды для переноса и три дополнительные 25-мл порции воды для промывки осадка/Осадок сушат на воздухе с получением 41,4 г (95 ммоль, 83% вход) EDTMP. Анализ данного осадка при помощи Р-31 ЯМР показывает, что уровень содержания примесей упал до 2,05%.

П р и м е р 8. Очистка EDTMP.

Пробу (50 г, 115 моль) EDTMP, содержащей 5,81 % примесей, как определено с помощью Р-31 ЯМР, растворяют в 50 мл воды путем прибавления 13 мл (186 ммоль) концентрированного раствора МНзОН малыми порциями в течение 15 минут. Этот раствор аммониевой соли EDTMP затем вливают при перемешивании в 100 мл (300 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора HCI. Температуру, которую понизили до 72°С, вновь доводят до темпера- туры флегмы (100°С) с применением дополнительного тепла и энергетичного перемешивания. EDTMP начинает осаждаться почти немедленно из раствора и продолжает осаждаться при продолжающемся нагревании и перемешивании. Раствор поддерживают при температуре флегмы в течение одного часа, после чего источник тепла удаляют и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 21ч, а затем тяжелый осадок белого цвета фильтруют под вакуумом при данной температуре, используя 25 мл воды для переноса и три дополнительные 25-мл порции воды для промывки осадка. Осадок сушат на воздухе с получением 41,2 г (94 ммоль, 82% выход) EDTMP. Анализ этого осадка с помощью Р-31 ЯМР показывает, что уровень содержания примесей упал до 2,11 %.

П р и м е р 9. Очистка EDTMP.

Образец (50 г, 115 ммоль) EDTMP, содержащей 3,65% примесей, как определено Р-31 ЯМР, растворяют в 50 мл воды путем прибавления 16 мл (229 ммоль) концентрированного раствора NH40H малыми порциями в течение 15 мин. Данный раствор аммониевой соли EDTMP затем вливают при перемешивании в 100 мл (300 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора HCI, Температуру, которую понизили до 72°С, вновь доводят до температуры флегмы (100°С) с применением .Дополнительного нагревания и энергетиче- ского перемешивания. EDTMP начинает осаждаться из раствора почти немедленно и продолжает осаждаться при продолжающемся перемешивании и нагревании. Раствор поддерживают при температуре флаг- .мы в течение одного часа, после чего температуру понижают до43°С и суспензию перемешивают в течение 21 часа, после чего 5 тяжелый осадок белого цвета фильтруют под вакуумом при данной температуре, используя 25 мл воды для переноса и три дополнительные 25-мл порции воды для промывки осадка. Осадок сушат на воздухе 0 .с получением 44,3 г/102 ммоль, 89% выход/. EDTMP. Анализ этого осадка с помощью Р-31 ЯМР показывает, что уровень содержания примесей упал до 1,85%.

Пример 10. Очистка EDTMP. Образец

5 (50г, 115 ммоль/EDTMP, содержащей 5,81% прмесей, как определено Р-31 ЯМР, растворяют в 50 мл воды путем прибавления 16 мл/229 ммоль/концентрированного раствора NhUOH малыми порциями в течение

0 15 минут. Даный раствор аммониевой соли EDTMP затем вливают при перемешивании в 100 мл/300 ммоль/ нагреваемого с обрат- ньТм холодильником ЗМ раствора HCI. Температуру, которую понизили до 72°С, далее

5 понижают до 43°С при придолжающемся энергичном перемешивании. EDTMP начинает осаждаться из раствора почти немедленно и продолжает осаждаться, в то время как суспензию перемешивают в течение 21

0 часа при температуре 43°С. Тяжелый осадок белого цвета затем фильтруют под вакуумом при такой температуре, используя 25 мл воды для переноса и три дополнительные 25- мл порции воды для промывки осадка.

5 Осадок сушат на воздухе с получением 42,7 г (98 ммоль, 85% выход) EDTMP, Анализ данного осадка с помощью Р-31 ЯМР показывает, что уровень содержания примесей упал до 2,95%.

0Следующие примеры А и В являются сравнительными.

П р и м е р А. Сравнение с DTPMP. 5 г (8,73 ммоль) диэтилентриаминопента (метиленфосфоновой кислоты), DTPMT, рас5 творяют в 4 мл воды путем прибавления 1,526 мл (21,82 ммоль) кс центрированного раствора МНзОН малыми порциями в течение 15 минут. Этот раствор аммониевой соли DTPMP затем вливают при перемешивании

0 в 9,15 мл (27,45 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора HCI. Температуру, которую понизили до 76°С, вновь возвращают к температуре флагмы (100°С) при использовании дополнительно5 го нагревания и перемешивания. Раствор поддерживают при температуре флагмы в течение одного часа, после чего температуру понижают до 43°С и суспензию перемешивают в течение 91 часа. Даже к концу данного продолжительного периода перемешивания не образуется осадок, Раствор оставляют при комнатной температуре без перемешивания на 8 дней, периодически наблюдая за ним. К концу данного периода осадок не образуется.

Примере, Сравнение с NTMP. Пробу нитрилотри (метиленфосфоновой кислоты), NTMP, (3 г, 10 ммоль) растворяют в 4,32 мл воды путем прибавления 1,049 мл (15,0 ммоль) концентрированного раствора МНдОН малыми порциями в течение 15 мин. Данный раствор аммониевой соли NTMP затем вливают при перемешивании с 6,3 мл (18,9 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора HCI. Температуру, которая упала до 83°С, вновь возвращают к температуре флагмы(100°С) с применением дополнительного нагревания и перемешивания. Раствор поддерживают при температуре флегмы в течение одного часа, после чего температуру понижают до 43°С и раствор перемешивают при данной температуре в течение 89 ч. Даже к концу данного продолжительного периода осадок не образуется. Раствор оставляют при комнатной температуре без перемешивания на 8 дней при периодическом наблюдении. К концу данного периода осадок не образуется. Пример 11. Получение DOTMP. В 100 мл трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную термометром, парциальным конденсатором горячего орошения и нагревательным кожухом, помещают 3,48 г (20,2 ммоль) 1,4,7,10-тетраазациклододека- наи 14мл воды, К данному раствору прибавляют 17,2 мл концентрированной НС и 7,2 г НзРОз (87,7 ммоль) и раствор нагревают до температуры 105°С. Нагреваемый с обратным холодильником раствор энергично перемешивают с одновременным прибавлением 13 г (160,2 ммоль) формальдегида (37%-ный водный раствор) в течение одного часа. Нагреваемый с обратным холодильником раствор перемешивают еще два часа. Затем тепло отводят и раствор охлаждают до комнатной температуры и оставляют на 62,5 ч. Реакционный раствор концентрируют путем нагревания при температуре 40°С под вакуумом до полутвердого тела красновато- коричневого цвета. Прибавление 30 мл порции воды приводит к получению суспензии. Затем данную суспензию вливают в 400 мл ацетона при энергичном перемешивании, Полученный осадок не совсем белого цвета фильтруют под вакуумом и сушат в течение ночи с получением 10,69 г(97% выход) DOTMP. Пр и м е р 12. Очистка DOTMP. 2,0 г (3,65 ммоль) DOTMP из примера 11 растворяют в 2 мл воды путем прибавления 700 мкл концентрированного раствора

NH40H в 100 мкл порциях с получением раствора, имеющего рН 2-3. Этот раствор затем прибавляют в одну порцию к 4,5 мл ЗМ раствора HCI (13,5 ммоль), хорошо перемешивают и отстаивают. В течение одного часа маленькие, почти квадратные кристаллы начинают образовываться на сторонах стекла ниже поверхности жидкости. Рост кристаллов продолжают и кристаллы осто0 рожно убирают со стенок сосуда, фильтруют, промывают четырьмя 3-мл порциями воды и сушат на воздухе до постоянной массы с получением 1,19 г (60% выход) белого кристаллического твердого тела, температу5 ра плавления 270°С (разложение).

Сигнал DOTMP в Р-31 ЯМР-спектре исходного вещества представляет 78,1% всех фосфористых сигналов, тогда как данный сигнал продукта, полученного после основ0 ной (кислотной перекристаллизации, представляет 94,7% от всех присутствующих фосфористых сигналов.

П р и м е р 13, Получение DOTMP.

В 250-мл трехгорлую круглодонную кол5 бу, снабженную термометром, терморегулятором, дополнительной воронкой и смесительным стержнем и присоединенную к парциальному конденсатору горячего орошения, помещают 6,96 г (0,04 моль) 1,4,7,10-тет0 раазациклододекана. В колбу прибавляют 14,5 г(1,77 моль) фосфористой кислоты, 30 мл деионизированной воды и 28 мл (0,336 моль) концентрированной хлористоводородной кислоты. После того, как раствор доведен до

5 температуры флегмы (105°С), в течение 30- 40 минут через ддополнительную воронку в колбу вводят водный (37%) формальдегид (26,0 г 0,32 моль). Раствор нагревают и перемешивают в течение трех часов при темпе0 ратуре флегмы и затем охлаждают до температуры окружающей среды.

Реакционный раствор затем переносят в 500 мл круглодонную колбу, которую присоединяют к роторно-выпарному аппарату.

5 Раствор упаривают до вязкого полутвердого тела янтарного цвета, причем температура в нагревательной ванне никогда не превышает 40°С, К вязкому веществу прибавляют около 300 мл ацетона чистоты высокоэффек0 тивной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), что приводит к получению вязкого масла светло-коричневого цвета, которое затем растворяют в 22 мл воды и медленно прибавляют к 1 л ацетона при перемешивании.

5 Ацетон декантируют и масло светлого оттенка сушат под вакуумом с получением 16,6 г (76% выход) неочищенной DOTMP. Часть (13,1) неочищенной DOTMP растворяют в 39,3 г деионизированной воды, обрабатывают затравочным кристаллом и отстаивают в

течение ночи. Полученный осадок фильтруют под вакуумом, промывают холодной водой и сушат под вакуумом с получением 4,75 г (36% выход) DOTMP.

П р и м е р 14, Очистка DOTMP.

3,0 г (5,47 ммоль) DOTMP, полученной в примере 13, перекристаллизовывают путем ее растворения в 3 мл воды, прибавляя 2,2 мл (31,5 ммоль) концентрированного раствора МЩОН. Данный раствор прибавляют при перемешивании к 2,4 мл (28,8 ммоль) концентрированной HCI, и в это время осаждается твердое тело белого цвета. Этот осадок фильтруют под вакуумом и сушат с получением 2,42 г (81% выход) DOTMP, тем- пература плавления 280°С, разложение,

Сигнал DOTMP в Р-31 ЯМР-спектре исходного материала представляет 97,2% от всех присутствующих фосфористых сигналов. Сигнал DOTMP в Р-31 ЯМР-спектре продукта, полученного после основно/кислотной перекристаллизации, представляет 98,2% от всех присутствующих фосфористых сигналов.

П р и м е р 15. Получение DOTMP.

В 250-мл химический стакан, содержа- щий 85,77 г(0,871 моль) концентрированной HCI, прибавляют 57,11 г (0,696 моль) твердой фосфористой кислоты и растворяют при перемешивании 250-мл трехгорлую кругло- донную колбу нагружают 1,4,7,10-тетрааза- циклододеканом (10,00 г, 0,58 ммоль) и присоединяют к парциальному конденсатору горячего орошения. Этот аппарат помещают на нагреватель/смеситель и снабжают термометром, который управляет инфракрасной лампой посредством терморегулятора. Кислотный раствор осторожно прибавляют в реакционную колбу, содержащую 1,4,7,10-тетраазациклододекан.

Реакционную смесь, которая преврати- лась в суспензию белого цвета, доводят до температуры флегмы (около 105°). В реакционную смесь в один прием прибавляют водный 37%-ный раствор формальдегида (94,12 г, 1,16 моль). Суспензия немедленно превраща- ется в светлый раствор. Реакцию продолжают при температуре флегмы и непрерывном перемешивании в течение приблизительно пяти часов. Реакционный раствор охлаждают и 188 мл его переносят в 1-л колбу Эрлен- мейера и разбавляют 470 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты (от 1 до 3,5 разбавлений). Раствор засевают несколькими зернами DOTMP и помещают в холодильник на ночь. Полученный твердый осадок белого цвета (1,35 г) собирают через 17 ч фильтрацией на стеклянной воронке. Фильтрат переносят из колбы для фильтрования назад в 1-л колбу Эрленмейера, вновь засевают несколькими зернами DOTMP ,и

помещают в холодильник на ночь. На следующий день осадок белого цвета фильтруют (2,70 г) и фильтрат концентрируют под вакуумом до 80 мл. Данный фильтрат затем разбавляют 200 мл воды засевают, как описано выше, и отстаивают в холодильнике в течение 72 ч, после чего твердое тело белого цвета фильтруют и сушат с получением 8,85 г (28% выход) DOTMP.

П р и м е р 16. Очистка DOTMP.

В реакторе примера 15 50-мл трехгорлую колбу загружают 15,6 мл ЗМ раствора HCI (46,8 моль) и помещают на нагреватель- смеситель. Этот раствор доводят до температуры флегмы (около 103°С), Получают отдельный раствор, помещая DOTMP (8,00 г 14,6 ммоль), полученную в примере 15, в 50 мл химический стакан и растворяя путем прибавления 8,00 г воды чистоты ВЭЖХ и 2,52 мл (36,0 ммоль) концентрированной гидроокиси аммония (14.3М).

Раствор DOTMP/МНз прибавляют за один прием при непрерывном перемешивании к нагреваемому с обратным холодильником ЗМ раствору HCI. Температуру, которая упала до 75°С, быстро возвращают к температуре флегмы и поддерживают на таком уровне около одного часа. Температуру понижают до 43°С и поддерживают на этом уровне в теченик 21 ч. Эту суспензию затем фильтруют через стеклянную фильтровальную воронку, перенося ее с помощью приблизительно 4 л воды и промывая фильтровальную лепешку дополнительными 4 л воды. Фильтровальную лепешку сушат на воздухе с получением 6,79 г (85% выход) тонкодисперсного твердого тела белого цвета. Анализ показывает, что содержание побочных продуктов уменьшилось с 6,85% в первоначальном образце DOTMP примера 15 До 3,11 % в данном образце.

П р и м е р 17. Очистка DOTMP.

В 50-мл трехгорлую колбу, снабженную термометром и конденсатором с водяной рубашкой вводят ЗМ раствор НС1 (13,25 мл, 39,75 ммоль). Этот аппарат помещают на нагреватель/смеситель для нагревания с обратным холодильником.

Отдельный раствор DOTMP получают путем прибавления DOTMP (6,79 г, 12,38 ммоль) полученной в примере 12, о 50-мл химический стакан и растворения ее прибавлением 6,8 г воды и 2,14 мл (30,59 ммоль) концентрированной гидроокиси аммония. Этот раствор фильтруют через бумажный фильтр для удаления следовых количеств твердых тел, после чего раствор прибавляют за один прием к нагреваемому с обратным холодильником раствору хлористоводородной кислоты, полученному выше. Полученную суспензию белого цвета нагревают в течение одного часа с обратным холодильником и затем температуру понижают до 43РС. После перемешивания суспензии при данной температуре в течение приблизи- тельно 21 часа твердое тело белого цвета фильтруют через воронку с пористой стеклянной пластинкой, промывают 8 мл деио- низированной воды, после чего сушат на воздухе, 6,14 г (90% выход) DOTMP восста- навливают таким образом, в виде мелкодисперсного твердого тела белого цвета. Анализ Р-31 ЯМР показывает повышение в степени чистоты от 96,89% для DOTMP, используемой в качестве исходного вещества, до 98,37% для извлеченного продукта DOTMP. .

Пример 18. Очистка DOTMP.

50 мл трехгорлую круглодонную колбу нагревают 12,0 г (36,0 ммоль) ЗМ раствора хлористоводородной кислоты. Прибавляют смесительный стержены и раствор HCI доводят до температуры флегмы при непрерывном перемешивании.

В 50 мл химический стакан нагружают 6,14 г (1.1,2 ммоль) DOTMP, полученной в примере 17. Прибавляют равную массу деи- онизированной воды (341,1 ммоль) и DOTMP вводят в раствор путем прибавления 1,94 мл (27,7 ммоль) концентрированной гидроокиси аммония. Данный раствор фильтруют через бумажный фильтр для удаления нерастворившихся твердых тел, после чего полученный раствор прибавляют весь сразу к нагреваемому с обратным холодильником раствору хлористоводородной кислоты, энергично перемешивая. Осадок белого цвета немедленно образуется в результате прибавления двух водо-осветлен- ных растворов. Суспензию нагревают до температуры флегмы и перемешивают при данной температуре в течение одного часа. Затем температуру колбы снижают до приблизительно 45°С, и перемешивание при данной температуре осуществляют в течение 21 ч.

Твердое тело-белого цвета фильтруют при данной температуре, промывают 8 мл воды и сушат на воздухе с получением 5,90 г (87% выход) очищенной DOTMP. Анализ с помощью Р-31 ЯМР показывает, что достиг- нута степень чистоты DOTPM свыше 99%.

П р и м е р 19, Очистка DOTMP.

1,35 г и 2,7 г DOTMP, полученной в примере 15, объединяют, и полученную смесь измельчают до тонкозернистого порошка, Р-31 ЯМР-анализ данного образца показывает, что присутствуют 6,40% не -DOTMP фосфорсодержащих побочных продуктов. 1,00 г (1,82 ммоль) данной DOTMP прибавляют а пробирку весом 3 драхмы (около 12 г)

вместе с 1,00 г воды и смесительным стержнем. Суспензию перемешивают с одновременным прибавлением концентрированной гидроокиси аммония (315 мкл, 4,5 ммоль) малыми порциями (42 мкл) до полного растворения.

В пробирку весом 4 драхмы (около 16 г) загружают 1,95 мл 3 раствора HCI (5,85 ммоль) и снабжают смесительным стержнем и парциальным конденсатором горячего орошения. Данный раствор доводят до температуры флегмы с использованием бани с минеральным маслом. Раствор DOTMP прибавляют к нагреваемому с обратным холодильником раствору HCI при перемешивании, понижая температуру до 75РС. Данный раствор вновь доводят до температуры флегмы и сохраняют таковым в течение одного часа при постоянном перемешивании. Температуру вновь понижают до 43°С и поддерживают на этом уровне при постоянном перемешивании в течение 21 ч. Осадок белого цвета затем фильтруют и промывают четырьмя порциями 0,5 мл холодной воды, 0,72 г(72% выход) очищенной .таким образом DOTMP показывают присутствие только 2,28% фосфорсодержащих побочных продуктов при анализе с помощью Р-31 ЯМР-спектра.

П р и м е р 20. Очистка DOTMP.

Перекристаллизацию в соответствии с примером 19 повторяют за исключением того, что по истечении одночасового периода нагревания с обратным холодильником твердое тело фильтруют горячим, промывают горячей водой и сушат с получением 0,84 г (84% выход) DOTMP. Это вещество анализируют с помощью Р-31 ЯМР и находят, что оно содержит только 1,74% фосфорсодержащих побочных продуктов по сравнению с 6,40% присутствующими в исходной DOTMP.

ПримерС. Сравнительный для EDTMP.

В аппарат примера 13 помещают 7,51 г (0,125 моль)этилендиамина, 47,3 г (0,5 моль) фосфористой кислоты, 59 мл концентрированной хлористоводородной кислоты (0,737 моль) и 80 м воды. Раствор нагревают с обратным холодильником при перемешивании и обрабатывают 16,6 г (0,5 моль) пара- формальдегида, прибавляемого малыми порциями в течение одного часа. Раствор затем нагревают с обратным холодильником в течение дополнительных 2,5 ч и охлаждают до комнатной температуры в течение ночи.

Полученную твердую EDTMP белого цвета затем фильтруют под вакуумом и промывают двумя 50-мл порциями воды. Методика приводит к получению 32,27 г (60%

выход) EDTMP. Анализ данного образца с помощью А-31 ЯМР показывает уровень содержания побочных продуктов, равный 6,4%.

П р и м е р 21. Приведенную методику примера С (сравнительного) повторяют с использованием половины вышеуказанных количеств продуктов. После прибавления всего количества параформальдегида часть реакционного раствора поддерживают на уровне 90-97°С в течение ночи, после чего появляется объемистый осадок белого цвета. Суспензию фильтруют в горячем состоянии и промывают двумя 40-мл порциями горячего ЗМ раствора HCI. Выделенный таким образом твердый материал сушат на воздухе с получением 5,25 г EDTMP, содержащей только 1,4% побочных продуктов. Формула изобретения 1. Способ очистки этилендиаминотетра (метиленфосфоновой кислоты) или 1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра (метиленфосфоновой кислоты) растворением соответствующей сырой кислоты в водном

растворе основания, добавлением полученного раствора к хлористоводородной кислоте, отфильтровыванием кристаллов аминометиленфосфоновОй кислоты и промыванием их водой, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидроокись аммония и обработку основного раствора сырой аминометиленфосфоновОй кислоты ведут кипящей ЗМ хлористоводородной кислотой с последующим нагреванием образующейся реакционной смеси до 35-105°С в течение времени, достаточного для того, чтобы началось осаждение аминометиленфосфоновОй кислоты.

4. Способ по пп.1-3, отличающий- с я тем, что нагревание ведут до 70-105°С.