СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6-АЛ\ИНОПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Советский патент 1967 года по МПК C07D499/12 C07D499/52 

Данное изобретение может найти применение в области получения физиологически активных соединений.

Предложен сиособ получения производных 6-аминопепициллановой кислоты или их солей общей формулы

C-CONHCH-CH iIIг СНз

RZСО-ЪГ-- НССООК

где RI - водород, алифатический радикал, содержащий до 4 углеродных атомов, циклоалифатический радикал, содержаидий до 6 углеродных атомов или моноциклический ароматический радикал;

Ra - водород или алкил, содержащий до 4 углеродных атолюв, который может быть связан с RI в двухвалентный алифатический радикал, содержащий от 2 до 8 углеродных атомов, заключающийся в том, что 6-аминоменициллаиовую кислоту или ее соль вводят в реакцию с соединением общей формулы

о-с-соон

где RI и Ro имеют указанные выще значения, и полученную кислоту отделяют или превращают в соль известными снособами.

В качестве таких соединений особенно пригодны галоидаигидриды, предпочтительно хлор- и бромангидриды, ангидриды и смешанные ангидриды в присутствии акцепторов кислоты, свободные кислоты в присутствии веществ, связывающих воду, а также азиды и реакционно способные сложные эфиры, как, например, я-нитрофениловый эфир. В качестве акцепторов кислоты особенно пригодны бикарбонат и карбонат натрия или калия или едкий натр и едкое кали в водно-органической среде, а также третичные органические основания, как-то; триэтиламин или пиридин в органических растворителях, например диоксаие, тетрагидрофураие, ацетоне или хлороформе; в качестве веществ, связывающих воду, : 1ожно применять, папример, дициклогексилкарбодиимид. Под смещанпыми ангидридами кислот, имеющих общую формулу И, подразумеваются, с ОДНО стороны, например, смеси с низщими алкановыми кислотами, в особенности с уксусной кислотой, а с другой стороны, смеси ангидридов с полуэфирами угольHOII кислоты, нанример, продукты, полученные реакцией кислот, имеющих общую формулу П, с бензиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, а также с паранитробеизиловым.

изобутиловым, этиловым или аллиловы.м эфиралш хлормуравьиной кислоты.

Выделение продуктов реакции из водно-органических реакционных сред осуществляют, например, подкислением на холоду и экстракцией 6-ациламинопенициллановой кислоты,не смешпвающимся с водой ортанически:, растворителем.

Пример 1. а-Адамантил-1-окснуксус1ШЙ кислоты.

а)16 г (75 .моль) 1-бромадамантана, 80 мл бутилового эфира гликолевой кислоты и Ю.ил коллидина кипятят с обратным холодильником в течение 15 час. После оттонки избытка эфира гликолевой кислоты при . продукт реакции растворяют в 500 мл эфира, промывают 500 мл воды, затем 500 жл 0,5 н. соляной кислоты и 500 мл воды, сушат сульфатом магння и унаривают. Остаток - неочищенный бутиловый эфир а-(адамантил-1-окси)-уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в 500 мл этанола с растворол 25 г едкого натра в 50 мл воды в течение 12 час. Этанол отгоняют, остаток смещивают с 500 мл воды, нрибавляют активированный уголь и диатомит, кинятят некоторое время, фильтруют и охлаждают до . Фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой, фильтруют, осадок промывают водой и получают 13 г неочищенной кислоты, т. ил. 120-130°С.

После перекристаллизации из циклогексана нолучают 11 г {72о/о от теории) а-(адама 1тил-1-окси)-уксусной кислоты в виде белых кристаллов с т. пл. 129-132°С.

б)0,97 г а-(адамантил-1-окси)-уксусной кислоты и 0,7 мл триэтиламина растворяют в 12 мл диоксана и 10 мл ацетона и охлаждают до 0,5°С. К раствору добавляют по канлям 0,63 мл изобутиловото эфира хлормуравьиной кислоты, растворенного в 5 мл диоксана; неремещивают в течение 15 мин при 0°С н отфильтровывают хлоргидрат триэтиламина. К, фильтрату, охлажденному до 0°С, добавляют раствор 1,16 г 86,1з/()-иой 6-аминопеницнллановой кислоты в 10 мл воды и 1 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 60 мин при 20°С.Затем добавляют 10.кл воды, содержавшей 1 г бикарбоната натрия, и дважды промывают по 25 мл эфнра. К смеси прибавляют 20 мл метилнзобутил;сетопа, подкисляют 10 н. серной кислотой до рМ 2.1. При перемешивании большая часть продукта реакции переходит в виде свободной кислоты в органический слой. Слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют но 5 мл .летилизобутилкетона. Экстракты объединяют, про.мывают 5 мл воды н сущат сульфатом натрия. Раствор встряхивают с ЗУй-иым растворо:. бикарбоната натрия до рП водного слоя 6,8-- 7,0. Слои разделяют и оргаинческий сло встряхивают с 5 мл воды. Объединенные водные растворы промывают 25 мл эфнра li отГ011ЯЮТ эфир во вращающе.мся испарителе. Полученный прозрачный, почти бес;1ветиь Й

раствор натриевой соли (адамаитил-1-окси).метилпеиициллина упаривают при низкой температуре в глубоком вакуу.ме или сушат сублимацией. Продукт - белый объемиетый порошок в концентрации менее 0,01 мг1мл тормозит рост Staphylococcus aureus NCTC 7447 (National Colection of type Cultures Национальная коллекция тип. культур, AjHглия) при испытании в агаровой среде.

Пример 2. а) 1,14 г а-(адамантил-1-окси)-пропионовой кислоты (lOo/0-ный избыток но отношению к б-аминопенициллановой кислоте, получение аналогично онисанному в нри.мере 1, т. нл. 110-112 С; из бензина) растворяют в 5 мл хлористого тионила и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Пзбыток хлористого тионила отгоняют в вакууме, остаток растворяют в бензоле и унаривают. Остаток сушат в течение 1 час в глубоком вакууме, и полученный хлорангидрид киелоты применяют без дополнительной очистки для последующих реакций.

б) 1,16 г 86,1Уо-ной 6-аминоненициллановой кислоты растворяют в 25 мл воды, содержавшей 3 г бикарбоната натрия, и охлаждают до . К раствору добавляют но каплям полученный выше хлорангидрид кислоты в ацетона. После добавления всего ангидрида (10 мин) удаляют ледяную баню и реакционную смееь перемешивают в течение 60 мин при 20°С. Раетвор экстрагируют эфиро.м 2x10 мл, затем прибавляют 20 мл Jмeтилизoбутилкетона. Добавлением но каплям 10 н. серной кислоты доводят водный слой дс

рН 2,1. Осажденная нри этом свободная кислота а-(адамантил-1-окси)-этилиеннциллина переходит в органический слой. Слои разде ляют и водный слой дважды экстрагируют по 5 мл метилнзобутилкетона. Метнлизобутилкетоновые растворы объединяют и промывают 5 мл воды. Получают щелочную соль а-(адамантил-1-окси)-этнлпенициллина так же, как это описапо в нри.мере 1. Этот нродукт в концентрации 0,1 мг/мл тормозит рост Staphylococcus aureus NCTC 7447 при исиытании в агаровой среде. Пенициллин, нолученный из онтически активной кислоты т. пл. 95-100°С, 46,8° (с 1,58; этаиол), имеет свойства, а алогичные продукту, полученному из рацемата.

П р и .м е р 3. а) Из 1,29 г а-(адамантил-1окси)-р-.метилмасляной кислоты (IOVo-ный избыток по отношению к 6-аминоненициллановой кислоте, получение аналогично примеру

1,а, т. нл. 96-98°С), получают хлорангидрид

кислоты тем же способом, что и в примере 2.

б) 1,16 г 86,1о/(,-иой 6-аминопеиициллановой

крклоты суснендируют в 30 мл безводного

хлороформа и 2 мл триэтиламина и перемешивают в течение 30 мип. Раствор фильтруют, фильтрат охлаждают до 0°С, добавляют в тс1 ение 5 мин но канлям хлорангидрид кислоты, растворенный в 10 мл хлороформа, и пеПрозрачный светло-желтый раствор упаривают во вращающемся испарителе (температура водяной бани 25°С и остаток переносят в 30 мл воды и 50 мл метилизобутилкетона. Смесь подкисляют 10 н. серной кислотой при перемешивании до рН 2,1 и разделяют слои.

Водный слой экстрагируют 5 мл метилизобутнлкетона, встряхивают с 3%-ным раствором карбоната натрия и получают натриевую соль а-(адамантил-1-окси)-изобутилВ инфракрасном спектре (бромистый калий) этого вещества наблюдается интенсивная полоса при 5,65 мк, характерная для лактамового кольца.

Если вместо 1,29 г рацемической а-(адамантил-1-окси)-р-метилмасляной кислоты взять по разному количеству каждого из антиподов, получают оптически чистые а-(адамантил1окси) -изобутилпенициллины.

Пример 4. N-этилпиперидиновую соль а-(адамантил - 1-окси) - изобутилпеиициллина можно получать, например, следующим образом: 300 мг натриевой соли а-(адамантил-1окси)-изобутилпенициллина растворяют в 10 мл воды и прибавляют 40 мл эфира. Смесь охлаждают на льду и подкисляют при перемешивании до рН 2,1. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 5 мл эфира. Объединенные эфирные экстракты промывают дважды по 3 мл воды и сушат сульфатом натрия. Раствор охлаждают до температуры от -15° до -20°С и добавляют раствор 70 мг N-этилпиперидина в 3 мл эфира. N-этилпиперидиновую соль отделяют центрифугированием от маточного раствора и растворяют в диоксане. Диоксан отгоняют при низкой температуре в глубоком вакууме и получают белый гигроскопичный порошок. Во время испытаний в пробирке этот продукт обнаружил такую же активность, как соответствующая натриевая соль (см. пример 3).

Пример 5. 1-Фенилпропил-(2)-аммониевую соль а-(адамантил-1-окси)-изобутилненициллина можно легко получить в чисто.л виде следующим способом.

300 мг натриевой соли а-(адамантил-1-окси)-пенициллина растворяют в 3 мл воды и охлаждают на ледяной бане. Добавляют по каплям раствор 115 мг хлоргидрата 1-фенилпропил-(2)-амина в 3 мл воды. Сразу образуется хлопьевидный белый осадок, который выделяют центрифугированием или быстрым отсасыванием маточного раствора, растворяют в абсолютном бензоле и раствор сушат сублимацией. Белый порошок, образующийся при

пенициллина так, как это описано в примере 2. Продукт - белый аморфный порошок обладает согласно микроанализу и йодомстрическому титрованию чистотой в 85-90 «.

При испытании в агаровой среде этот пролтукт показал следующие минимальные задерживающие концентрапии против Staphijlococcus (R - высокая сопротивляемость, г - слабая сопротивляемость, G - чувствительность к пенициллину С);

5005

cactis

aureus

NCTC

ureus Smith 0

8340

c-igy

0,1-1

0,1

этом с почти количественным выходом, обладает умеренной растворимостью в воде, но

5 легко растворяется в органических растворителях. Этот продукт отличается такой же эффективностью (при опытах в пробирке), как и соответствующая натриевая соль (см. пример 3).

0

Пример 6. Способом, аналогичным процессам, описанным в примерах 1-3, можно из соответствующих исходных веществ получать следующие пенициллииы: U-(адамантил-1-окси)-пропил пенициллин

5 а-(адамантил - 1-окси) - изопропилпеницпллин

U- (адамантил-1-окси) -амилпенициллии ос-(адамантил-1-окси)-изоамилиенициллип а - (адамантил-1-окси) - циклоиентилметил0

пенициллин

а- (адамантил-1-окси) -бензилпенициллин а-(адамантил-1-окси) - вгор-бутилпенициллин

а-(адамантил-1-окси)-бутилпеиициллин а - (адамантил-1-окси) - парахлорбензилпе5

нициллин, а также 1-(адамантил-1-окси) - циклопентил-1-пенициллин.

В инфракрасном спектре всех этих соединени11 наблюдается интенсивная полоса при

0 5,62-6,65 мк (бромистый калий).

Для всех полученных пеиициллинов минимальная концентрация, тормозящая рост Sfaphylococcus aureus NCTC 7447, составляет, при испытаниях в пробирке, около 0,1 г/мл

5 или меньше.

Предмет изобретения

Способ получення нроизводных 6-аминопе0 нициллановой кислоты или их солей общей

формулы,.,..,,.,

V-O-C-COSHftbCH С

Ri - водород, алифатический радикал, содержащий до 4 углеродных атомов, циклоалифатическкп радикал, содержащий до 6 углеродных атомов или моноциклический ароматический радикал;

Rs - водород или алкнл, содержащий до 4 углеродных атомов, который может быть также связан с Ri в двухвалеитный алифатический радикал, содержащий от 2 до 8 углеродных атомов, отличающийся тем, что

ииопениниллаиов ю кислоту или ее соль

подвергают взаимодействию с соединением ооп;ей формулы

CHg

RI .

с-с-ссон

4J/-CH,

R,

он

где RI н R2 имеют указанные выше значения, и нолучеиную при кислоту отделяют или переводят в соль известными способами.