(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-АМИНО-ЦЕФ-3-ЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
1
Предлагается новый способ получения новых производных 7-амино-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Предлагаемый способ получения производных 7-амино-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты общей формулы 1
соон
где Ас - ацильныи остаток органической карбоновой кислоты, или ее солей заключается в том, что соединение общей формулы 2
где Ас имеет указанное значение, причем имеющиеся в соответствующих случаях функциональные группы могут быть защищены;
R - группа, защищающая карбоксигруппу; каждый из остатков Ra, Нь и Re означает незамещенный или замещенный углеводородный остаток,
подвергают окислению органическим сульфоксидом, например ди-низщим-алкилсульфоксидом, в частности диметилсульфоксидом, в присутствии связывающего или поглощающего воду средства, например ангидрида кислоты,
в частности ангидрида уксусной кислоты. Полученное при этом формильное соединение сразу же циклизуется в соединение 7-аминоцеф-З-ен-4-карбоновой кислоты, в котором отщепляют имеющиеся защитные группы известными приемами. Целевые продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.
Предлагаемым способом, в первую очередь, получают соединения общей формулы 1, в которой Ас - группа общей формулы
О
1 Аг-СН-С1R,.
где АГ - фенил, 3- или 4-оксифеиил, З-хлор-4 оксифенил, 3,5-дихлор-4-оксифенил или 2-тиенил;
Ri означает водород или замещенную в случае необходимости амино-, карбокси- или сульфогруппу, такую как ациламино, трет-бутилоксикарбониламино-, 2,2,2-трихлорэтоксикарбониламино-, 2-йодэтоксикарбониламино-, 2-бромэтоксикарбониламино- или 3-гуанилуреИДО-, далее сульфоамино- или тритиламиноили этерифицированный в сложный эфир карбоксил, такой как дифенилметоксикарбонил. В формуле 2 R - водород, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-йодэтил, 2-бромэтил, фенацил, 4-нитробензил или 4-метоксибензил, далее дифенилметил, 4,4-диметоксидифенилметил, тритил или быс-(4-метоксифенилокси) метил.
В исходном соединении формулы 2 каждая из групп Ra, Rb и Re означает, в первую очередь, замещенный в случае необходимости функциональными группами, например этерифнцированными в простой или сложный эфир в случае надобности оксигруппами, такими как низщие алкоксигруппы, и/или атомами галогена ннзщий алкильный радикал или замещенный в случае надобности, например, алифатическими углеводородными радикалами, такими как низшие алкильные группы, и/или функциональными группами, такими как этерифицированные в случае надобности в простой или сложный эфир оксигруппы, например низшие алкоксигруппы, или атомами галогена, или нитрогруппами фенильный радикал.
Окисление соединения общей формулы 2 проводят обработкой окисляющим органическим сульфоксидом в присутствии водоотнимающих или водопоглощающих средств. В качестве окисляющих сульфоксидных соединений пригодны прежде всего алифатические сульфоксидные соединения, например ди-низщие-алкилсульфоксиды, в первую очередь диметилсульфоксид, или низщие алкилсульфоксиды, например тетраметиленсульфоксид. В качестве водоотнимающих или водопоглощающих средств следует назвать, в первую очередь, ангидриды кислот, в частности ангидриды органических кислот, таких как алифатические или ароматические карбоновые кислоты, например ангидриды низших алканкарбоновых кислот, в частности ангидрид уксусной кислоты, ангидрид пропионовой кислоты или ангидрид бензойной кислоты, а также ангидриды неорганических кислот, в частности фосфорных кислот, например фосфорпентоксид. Указанные ангидриды, в первую очередь, органических карбоновых кислот, например ангидрид уксусной кислоты, применяют предпочтительно Б примерном соотношении 1 : 1 в смеси с сульфоксидньш окислителем. Другими водоизвлекающими или водоноглощающими средствами являются карбодимиды, в первую очередь, дициклогексилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид, или кетенимины, например дифенил-Ы-п-толилкетенимин. Эти реагенты применяют предпочтительно в нрисутствии кислых .катализаторов (фосфорная -кислота или -пиридинийтрифторацетат или -фосфат). Трехокись серы можно также употреблять :как
воданзвлекающее или водопоглощающее средство, причем ее обычно применяют в виде комплекса, например, с пиридином.
Обычно сульфоксидный окислитель применяют в избытке. Жидкие при условиях реакции сульфоксидные соединения, в частности диметилсульфоксид, могут, например, служить одновременно растворителями. В качестве растворителей можно дополнительно использовать HHepTHjiie разбавители, такие как галогенированные углеводороды, предпочтительно алифатического или ароматического характера, например бензол, или смеси растворителей.
Реакцию окисления проводят (но желанию) при охлаждении, в большинстве случаев при комнатной температуре или немного повышенной температуре, например при приблизительно минус 20 - плюс 100°С. При этом образовавщееся в качестве промежуточного продукта карбонильное соединение формулы
S-CH,-CHO
/
AC-NH-CH-ГН
IIп
«
, I Rr
0 C-0-R
при условиях реакции и без выделения непосредственно замыкается в кольцо желаемого
соединения, 7-амино-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты формулы 1.
В предлагаемом способе, при необходимости, участвующие в реакции свободные функциональные группы в исходных веществах
(свободные ОКСИ-, меркаято- и аминогруппы), например, ацилированием, тритилированием или силилированием, а свободные карбоксильные группы, например, этерификацией, включая силилирование, можно на некоторое время защищать известными методами, а по заверщении реакции при желании освобождать известным способом.
В полученном соединении можно отщеплять группу, защищающую аминогруппу, в частности легкоотщепляемую ацильную группу, известным образом, например Гуоег-бутилоксикарбонильную группу обработкой трифторуксусной кислотой и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную, 2-йодэтоксикарбонильную или фенацилоксикарбонильную группу обработкой подходящим металлом или соединением металла, например цинком или соединением хрома (II), таким как хлорид или. ацетат, предпочтительно в присутствии средства, производящего вместе с металлом или соединением металла водород в момент выделения или отдающего водород предпочтительно в присутствии содержащей воду уксусной кислоты. В получаемом соединении общей формулы
1 с группой формулы -С (О)-О-Н, свобод ую карбоксильную группу известным образом можно этерифицировать в занд,ищенную карбоксильную группу, например, обработкой диазонкевым соединением, таким как диазонизший-алкан, например фенилдиазометаном или диазоэтаном, или фенилдиазо-низшим-алканом, например фенилдиазометаном или дифенилдиазометаном, или взаимодействием с пригодным для этерификации в сложный эфир спиртом в присутствии средства этерификации, такого как карбодиимид, например дициклогексилкарбодиимид, а также карбонилдиимидазола, или согласно любому другому известному и пригодному способу этерификации (реакцией соли кислоты с реакционноспособным сложным эфиром спирта и сильной неорганической кислоты, а также сильной органической сульфокислоты). Далее галогенангидриды кислот, такие как хлорангидриды кислот (изготовленные, например, обработкой оксалилхлоридом), активированные сложные эфиры (образованные, например, с N-оксиазотными соединениями) или смешанные ангидриды (полученные, например, обработкой низшими алкиловыми эфирами хлормуравьиной кислоты-этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты-или галогенидами галогенуксусной кислоты-хлоридом трихлоруксусной кислоты) взаимодействием со спиртами в случае надобности в присутствии основания, такого как пиридин, можно переводить в этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу. Смешанные ангидриды можно получать путем воздействия общей формулы 1, предпочтительно в виде соли, в частности соли щелочного металла или аммониевой, на реакционноспособное производное, такое как галогенангидрид, например хлорангидрид кислоты, низщий алкиловый эфир галогенмуравьиной кислоты или хлорангидрид низшей алканкарбоновой кислоты.
Защищенные органическими силильными или станнильными группами карбоксильные группы можно образовать известным образом, например соединения общей формулы 1 или их соли, например соли щелочных металлов (натриевые соли), обработать пригодным средством силилирования или станилирования.
Защищенную, например, силилированием или станнилированием карбоксильную группу можно освобождать обычным образом, например обработкой водой или спиртом.
Соли соединения общей формулы 1 можно получать известными методами. Соли соединений общей формулы 1 можно, например, образовать обработкой соединениями металлов, такими как соли щелочных металлов пригодных карбоновых кислот, например натриевой солью а-,г1Т1 лкапроновой кислоты, или аммиаком, или пригодным органическим амином, причем применяют предпочтительно стехиометрические количества или только незначительный избыток солеобразующего средства. Кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы 1 с основными группировками получают обычным образом, например обработкой кислотой или пригодным анионитовым реактивом. Внутренние соли соединений общей формулы 1, содержащие солеобразующую аминогруппу и свободную карбоксильную группу, молчно образовать, например, нейтрализацией селей, таких как кислотно-аддитивные соли, н& изоэлектрпческой точке, например, слабыми основаниями, или обработкой жидкими
ионообменниками. Соли обычным образом можно переводить в свободные соединения, соли металлов и аммония, например, обработкой пригодными кислотами, а кислотно-аддитивные соли, например, обработкой пригодным
основным средством.
Пример 1. Смесь 0,221 г сырого трет-бутилового эфира (2-оксиэтилмеркапто)-2оксо-Зр - (N-фенилацетиламнно - 1 - ацетидинил) - а - трифенилфосфоранилиденуксусной
кислоты в 5 мл диметилсульфоксида и 5 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 16 час оставляют стоять при комнатной температуре, затем сгущают при попиженном давлении. Остаток поглощают 100 мл толуола, органический раствор три раза промывают, каждый раз по 50 мл, дистиллированной водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Маслянистый остаток хроматографируют над 10 г силикагеля. Желаемый грег-бутиловый эфир
7|3-(М-фенилацетиламино)-цеф-3-ем - 4-карбоновой кислоты, который образуется циклизацией из промежуточно полученного и неизолированного грет-бутилового эфира а- 4|3-формилметилмеркапто-2 - оксо - Зр-(Н-фепилацетиламино)- - ацетидинил -а - трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты, элюируют смесью толуола и этилового эфира уксусной кислоты (4:1). Он плавится после кристаллизации из диэтилового эфира при 149-151°С;
а D o-1-87+2° (с 0,45 в хлороформе); тонкослойная хроматограмма (силикагель): Ri 0,48 (система-толуол/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1); поглощение в ультрафиолетовой области спектра (в чистом этаноле): Хмакс 258 ммк; поглощение в инфракрасной области спектра (в хлористом метилене): характерные полосы при 3,00, 3,48, 5,62. 5,81, 5,93, 6,10, 6,67, 7,15, 7,31, 7,70, 8,65 и 9,03 мк.
П р и м е р 2. Смесь 0,03 г грет-бутилового эфира 7р- (N-фенилацетиламино) -цеф-З-ем-4карбоновой кислоты и 0,5 мл трифторуксусной кислоты в течение 1 час оставляют стоять при комнатной температуре. Затем трифторуксусную кислоту удаляют при пониженном давлении и остаток (два раза по 5 мл) смесью бензола и хлороформа экстрагируют досуха. Остаток хроматографируют над 5 г силикагеля и полученную 7р-(N-фенилацетиламино)-цефЗ-ем-4-карбоновую кислоту элюируют хлористым метиленом, содержащим 5% ацетона тонкослойная хроматограмма (силикагель проявление йодом); R/ 0,47 (система-н-бутанол/пиридин/уксусная кислота/вода 40 : 24 ; 6
: 30).
Пример 3. Смесь 1,53 г сырого трет-бутилового эфира a- Зa-{N-гyзeг-бyтилoкcикapбонил-/ -а-фенилглицидил)амино-4а-(2 - оксиэтилтйо)-2-оксо-1 - азетидинил -а - (трифенилфосфоранилиден)-уксусной кислоты и 60 мл смеси диметилсульфоксида и ангидрида уксусной кислоты (1:1) в течение 16 час при комнатной температуре оставляют стоять в атмосфере азота, затем еще в течение 2 час ее выдерживают при 50°С, массу сгущают, растворяют в 500 мл толуола и трижды промывают, каждый раз по 100 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют над 120 г силикагеля и т/;ег-бутиловый эфир 7р(К-трет-бутило1К€И1карбон.ил -D -а- фенилглицил) -амино-цеф-З-ем-4 - карбоновой кислоты элюируют смесью толуола и этилового эфира уксусной кислоты (8:2). Продукт перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и пентана, т. пл. 159-161°С; +29±2° (с 0,521 в хлороформе); тонкослойная хроматограмма (силикагель, проявление йодным паром): JRf -- 0,67 (система-толуол/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1); поглощение в ультрафиолетовой области спектра (в этаноле) : Ямакс 255 ммк (е 5400); поглощение в инфракрасной области спектра (в хлористом метилене): характерные полосы при 2,68; 2,89; 3,33; 5,57; 5,79; 5,88; 6,08; 6,22; 6,70; 7,15; 7,28; 7,68; 8,04; 8,64; 9,05; 9,52 и 9,79.
Пример 4. Смесь 0,6367 г г/9ег-бутилового эфира 7р-(М-7/ ег-бутилоксикарбонил-/)-афенилглицил)-амино - цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в 30 мл трифторуксусной кислоты в течение 15 мин оставляют стоять при комнатной температуре, затем добавляют 100 мл толуола и выпаривают. Остаток еще раз поглощают 100 мл смеси толзюла и метанола (3 : 1), выпаривают при пониженном давлении и сушат в высоком вакууме. Белый порощкообразиый остаток растворяют в 50 мл метанола и к нему добавляют 13 мл 1%-иого раствора триэтиламина в диэтиловом эфире, образуется объемистый новый осадок. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток суспендируют в хлористом метилене и фильтруют на нутче, промывают приблизительно 150 мл хлористого метилена и сушат в высоком вакууме. Получают таким образом 7р- (Dа-фенилглицил)-амино - цеф-З-ем-4 - карбоновую кислоту в виде слегка желтоватого аморфного порошка, тонкослойная хроматограмма (силикагель, проявление йодным паром) : Rf 0,29 (система-н-бутанол/пирицин/уксусная кислота/вода 40 : 24 : 6 : 30); поглощение в ультрафиолетовой области спектра (в воде): Лмакс 250 ммк (Е 4300).
Пример 5. Дифенилметиловый эфир 7рфенилацетиламиио-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты можно получить также, если в примере 1 зместо грет-бутилового эфира (2-оксизтилмеркапто) -2-оксо-Зр - фенилацетиламино-ацетидинил)-а - трифенилфосфоранилиденЗксусной кислоты использовать соответствующий Дифенилметиловый эфир.
Раствор 0,566 г дифенилметилового эфира 7р-фенилацетиламино - цеф-З-ем-4-карбоновой
кислоты в 2,5 мл анизола и 10 мл трифторуксусной кислоты в течение 20 мин оставляют стоять при комнатной температуре и затем несколько раз, добавляя толуол, экстрагируют досуха, до полного удаления трифторуксусной кислоты. Остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и 0,5 М водном растворе кислого однозамещенного калия и разделяют на фазы. Водный раствор два раза промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, а органический раствор - два раза 0,5 М раствором кислого однозамещенного фосфата калия. Соединенные водные растворы покрывают свежим этиловым эфиром уксусной кислоты и подкисляют 20%-ной водной фосфорной кислотой, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органический раствор насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении досуха. Остаток хроматографируют над 50-кратном количестве силикагеля (промывают концентрированной соляной кислотой) и 7р-фенилацетиламино-цеф-З-ем-4 - карбоновую кислоту элюируют хлористым метиленом, содержащим 10-20% метилового эфира .уксусной кислоты.
Однородные по тонкослойной хроматографии фракции выкристаллизовывают из смеси метилового эфира уксусной кислоты и циклогексана, бесцветные кристаллы плавятся при 190-191°С, тонкослойная хроматограмма (силикагель, проявление йодным паром или индентификация методом ультрафиолетовой спектроскопии): 0,58 (система-н-бутанол/
/уксусная кислота/вода 75:7,5:21); 0,265 (система-н-бутанол/этанол/вода 40: 10:50); 0,53 (система-н-бутанол/уксусная кислота/ /вода 40 : 10 : 40); 0,43 (система-этиловый эфир уксусной кислоты/пиридин/уксусная кислота/вода 62 : 21 : 6 : И) и 0,43 (системаэтиловый эфир уксусной кислоты/н-бутанол/ /пиридин/уксусная кислота/вода 42 : 21 : 21 : 6 : :10).
Предмет изобретения
Способ получения производных 7-амино-цефЗ-ем-4-карбоновой кислоты общей формулы
Ac-HN
.Г 1
соон
где Ас - ацильный остаток органической кар65 боновой кислоты.
9
или ее солей, отличающийся тем, соединение общей формулы
Л -НК-1r-S-CHjCH,tffl
,
f RC Cr-C-0-B
где Ас имеет указанное значение, причем имеющиеся в соответствующем случае функциональные грунпы могут быть защищены;
R - группа, защищающая карбоксигруппу;
каждый из остатков Ra, Rb и Re означает не10
замещенный или замещенный углеводородный
остаток,
подвергают окислению органическим сульфоксидом, например ди-низщим-алкилсульфоксидом, в частности диметилсульфоксидом, в присутствии связывающего или поглощающего воду средства, например ангидрида кислоты, в частности ангидрида уксусной кислоты, с получением соответствующего формильного
соединения, которое одновременно циклизуется в соединение 7-амино-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, с последующим отщеплением в полученном соединении защитных групп и выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде соли известными приемами.
