1
Изобретеййе относится к способу получения новых биологически активных соединений - производных 7-ациламиноцеф-3-ем-4 - карбоновой кислоты.
Известен способ получения 7-ациламиноцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты ацилированием 7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.
Предлагается основанный на известной реакции способ получения новых производных 7-ациламиноцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты общей формулы I
h, CH-CH СН
г. ,.
.сн
,
о с-о-н
где RI - ацильный остаток,
R2 - водород или в соответствующем случае замещенный, связанный с имеющейся 3 ацилостатке Ас аминогруппой метиленовый остаток,
или их солей.
Способ заключается в том, что соединения общей формулы II
s сн
СН-г -,СН
-N.
0 -С-0-R,,
где Кз - водород или органический остаток, образующий вместе с группировкой
-С( О)-О- защищенную, например этерпфицированную в сложный эфир, карбоксильную группу,
или их соли, подвергают ацилированию. Продукты выделяют известными приемами
или, если желательно, полученное соединение формулы I в случае, когда Ri - предпочтительно замещенная в а-положении глицильпая группа, -подвергают взаимодействию с альдегидом или кетоном.
RI - ацилостаток органической карбоновой кислоты, в частности ацилостаток замещенной в соответствующем случае алифатической, циклоалифатической, гетероциклической или гетероциклически-алифатической карбоновой
кислоты (включая муравьиную кислоту), а также ацилостаток полупроизводного угольной кислоты. Образованный радикалами Ri и R2 остаток представляет собой ацилостаток предпочтительно замещенной в а-положении, например, содержащей ароматический или гетероциклический остаток а-аминоуксусной кислоты, где аминогруппа связана с атомом азота через предпочтительно замещенный, например имеющий две низщие алкилгруппы, в частности метилгруппы, метиленостаток. Защищенной карбоксильной группой формулы -С( О)-О-Нз является в первую очередь этерифицированная Б сложный эфир карбоксильная группа, также смещанная ангидридная группа. Группа Кз может представлять собой органический остаток, который вместе с -С( О)-О-груипировкой образует предпочтительно легко расщепляемую, этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу; такими остатками являются, например, алифатические, циклоалифатические, циклоалифатически-алифатические, ароматические или аралифатические остатки, в частности замещенные углеводородные остатки такого рода, а также гетероциклические или гетероциклически-алифатические остатки. Кроме того группа На - органический силилостаток, а также металлорганический остаток, например соответствующий органический станнилостаток, в частности замещенный одним-тремя замещенными углеводородными остатками, например, алифатическими углеводородными остатками, силил- или станнилостаток. Образующим с -С(:О)-О-группировкой предпочтительно смешанную ангидридную грушту остатком Ra является предпочтительно ацилостаток органической, например алифатической , циклоалифатической, циклоалифатически-алифатической, ароматической или ар алифатической, карбоновой кислоты или полупроизводного угольной кислоты, например сложного лолуэфира угольной кислоты. Остаток 1 в соединении формулы I представляет собой предпочтительно Ac-NH, где Ас - остаток формулы / I II г1ЧС),-С .. и R - водород или замещенный в соответствующем случае циклоалифатический или ароматический углеводородный остаток или замещенный в соответствующем случае гетероциклический остаток, предпочтительно ароматического характера, функционально модифицированная, предпочтительно этерифицированная в простой эфир окси- или меркаптогруппа или замещенная в соответствующем случае аминогруппа. , R - водород и.ли замещенный в соответствующем случае алифатический, циклов лифатический, циклон лифатически-алифатический, ароматический .или аралифатический углеводородный остаток или замещенный в соответствующем случае гетероциклический или гетероциклически-алифатический остаток, где гетероциклический остаток имеет предпочтительно ароматический характер, и/или четвертичный атом азота, функционально модифицированная в соответствующем случае, цредпочтительно этерифицированная в сложный или простой эфир, окси- или меркаптогруппа, функционально модифицированная в соответствующем случае кар.боксильная, ацильная группа, замещенная в соответствующем случае аминогруппа или азидогруппа, и каждый из остатков R и R - IBOдород. п 1, R - замещенный в соответствующем случае алифатический, циклоалифатический. циклоалифатически-алифатический, ароматический или аралифатический углеводородный остаток или замещенный в соответствующем случае гетероциклический или гетероциклически-алифатический остаток, где гетероциклический остаток имеет предпочтительно ароматический характер, R- - функционально модифицированная в соответствующем случае, цредпочтительно этерифнцированная в простой эфир, окси- пли меркалтогруппа, замещенная в соответствующем случае аминогруппа, функционально модифицированная в соответствующем случае карбоксил- или сульфогруппа, азидогруппа или атом галогена, и RI4 - водород. , каждый из остатков R и - функционально модифицированная, предпочтительно этерифицированная в простой или сложный эфир или функционально модифицированная в соответствующем случае карбоксильная грунна и R™-водород. п 1, R - водород или замещенный в соответствующем случае алифатический, циклоалифатический, циклоалифатически-алифатический, ароматический или аралифатический углеводородный остаток, и R и R- вместе - замещенный в соответствующем случае, связанный через двойную связь с атомом углерода алифатический, циклоалифатический, циклоалифатически-алифатический или аралифатический углеводородный остаток. п 1 и R - замещенный в соответствующем случае алифатический, циклоалифатический, циклоалифатически-алифатический, ароматический или аралифатический углеводородный остаток или замещенный в соответствующем случае гетероциклический или гетероциклические остатки-алифатический остаок, где гетероциклические остатки предпочтительно имеют ароматический характер, - замещенный в соответствующем случае алифатический, циклоалифатический, циклоалифатически-алифатический, ароматический лп аралифатический углеводородиый остаток
и - водород или замещенный в соответствующем случае алифатический, циклоалпфатический, циклоалифатически-алифатический, ароматический или аралифатиче кий углеводородный остаток.
В ацилгруппах п означает, например, О и R - водород или замещенную в соответствующем случае, предпочтительно в положении 1, амино или находящейся в форме соли, например соли с щелочным металлом, сульфоаминогруппой циклоалкилгрунну с 5-7 кольцевыми атомами углерода; замещенную в соответствующем случае, предпочтительно окси, низщим алкокси, например метокси, и/или галогепом, например, хлором, фенил-, иафтилили тетрагидронафтилгрунпу; замещенную в соответствующем случае, например, низшим алкилом, в частности метилом, и/или фенилом, которые в свою очередь могут иметь заместители, например галоген -(хлор), гетероциклическую группу, например 4-изоксазолилгруппу, или предпочтительно замещенную, например, содержащим галоген (хлор) низщим алкилостатком аминогруппу.
п означает 1, R - замещенную в соответствующем случае, предпочтительно галогеном (в частности хлором), содержащую оксп и/или галоген, например хлор, фенилокси, амино и/или карбокси, низщую алкилгруппу; низшую алкенилгруппу, замещенную в соответствующем случае, например содержашую окси, галоген, в частности хлор, и/или замещенную в соответствующем случае фенилокси-, фепилгруппу; замещенную в соответствующем случае, например, амино или аминометилом, пиридил-, пиридини-, тиеНИЛ-, 1 - имидазолил - или 1 - тетразолилгрупну; замещенную в соответствующем случае низщую алкоксигрупну; замещенную в соответствующем случае, например, окси и/или галогеном (хлором), фенилоксигруппу. Кроме того R означает низщую алкилтиоили низщую алкенилтиогруппу, замещенную в соответствующем случае, в частности, низщим алкилом, например метилом, феннлтио-, 2-имидазолилтио-, 1,2,4-триазол-З-илтио-, 1,3, 4-триазол-2-илтио-, 1,2,4-тиадиазол-З-илтио-, например 5-метил-1,2,4 - тиадиазол-3 - илтио-, 1,3,4-тиадиазол-2-илтио-, например 5-метил1,3,4-тиадиазол-2-илтио-, или 5-тетразолилтио-, например1-метил-5-тетразолилтиогруппу,
атом галогена, в частности хлора или брома, функционально модифицированную в соответствующем случае карбоксигруппу, например низший алкоксикарбонил, циан или N-замещенный Б соответствующем случае фенилом карбамоил, замещенную в соответствующем случае низшую алканоил- или бензоилгруппу или азидогруппу R и R™ - водород.
п означает 1; R - замещенную в соответствующем случае, например, окси и/или галогеном, в частности хлором, фенил- или тиенилгруппу, 1,4-цикло1гексадиенилгруппу; R - замещенную амино-, например замещенную карбамоиламиногруппу, в частности гуанидинокарбониламино, или находящуюся в фор ме соли, например, щелочного металла, сульфоампногруппу, азидогруппу, находящуюся в соответствующ,ем случае в форме соли, например, щелочного металла или в этерифицпрованной в сложный эфир форме, например, ннзщую алкоксикарбонилгруппу, карбоксилгруппу, циангруппу, сульфогруппу, замещенную в соответствуюпдем случае низщую алкокси- или фенилоксигруппу или атом галогена, например хлора или брома, и R - водород.
п 1, RI и W каждый - галоген, напрнмер бром, или низший алкоксикарбон1 л, например метоксикарбонил, и R - водород,
п 1 и каждая из групп R, R и R - низший алкил, например метил.
Такими ацилостатками Ас являются, например, формил, циклопентнлкарбопил, ааминоциклопентилкарбонил или а-аминоци-клогексилкарбонил. Последний может иметь замещенную аминогруппу, например находящуюся в форме соли cyv ьфoaмIшoгpyппу или аминогруппу, замещенную ацилостатком, предпочтительно легко отщепляемым, например, при обработке кислым средством - трифторуксусной кислотой, или химическим восстановлением - цинком в присутствии водной уксусной кислоты, или ацнлостатком,
переводимым в легко отщепляемый остаток, желательно ацилостатком сложного полуэфира угольной кислоты, например 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, 2-бромэтоксикарбоиилом, 2-йодэтоксикарбонилом, г/оет-бутилоксикарбоНИЛОМ, или полуамида угольной кмслоты, например карбамоилом или N-метилкарбамоплом, а также тритилостатком. Ацилостаткамн Ас являются 2,6-диметокснбензоил, тетрагидронафтоил, 2-метоксинафтоил, 2-этоксинафтоил, бензилоксикарбонил, гексагидробензилоксикарбонил, 5-метил - З-фенил-4-изоксазолилкарбонил, 3-(2-хлорфеннл)-5-метил - 4изоксазолилкарбонил, 3-(2,6-дихлорфенил)-5 метил-4-изоксазолилкарбон11л, 2 - хлорэтиламинокарбонил, ацетил, пропионил, бутирил, гексаноил, октаноил, акрилил, кротоноил, 3бутеноил, 2-пентеноил, метоксиацетил, метилтиоацетил, бутилтпоацетил, аллилтиоацетнл, хлорацетил, бромацетил, дибромацетил, 3хлорпропионил, 3-бромпропионил, аминоацетил или 5-амино-5-карбоксилвалерил.
Последний может иметь замещенную аминогруппу и/или функционально моднфицированную карбоксилгрзнпу, в частности находящуюся в форме соли, например, натрия, или в форме сложного эфира, например сложного низшего алкилового - метилового или этилового. У цилостаток Ас-азидоацетил, карбоксиацетил,метоксикарбонилацетил,
этоксикарбонилацетнл, бисметокснкарбонилацетил, N-фенилкарбамоилацетил, цианацетил, сс-цианпропионил, 2-циан-3,3-диметилакрилил, фенилацетил, а-бромфенилацетил, а-азидофенилацетил, 3-хлорфенилацетил, 4аминометилфенилацетил с замещенной, как указано, аминогруппой, фенацилкарбонил, фенилоксиапетнл, 4-трифторметилфеннлоксиацетил, бензилокспацетпл, фенилтпоацетпл, бромфенилтиоацетил, 2-фенгитоксипропионил, а-фенилокснфепилацетил, сс-метоксифенилацеТР1Л, а-этоксифенилацетил а-метокси-3,4-дихлорфеиилацетнл, а-цианфеннлащетил, в частности феннлглицил, 4-оксифбнилглицил, 3хлор-4-оксифенилглицил или 3,5-дихлор-4оксифенилглицил, причем в этих остатках аминогруппа может быть замещена, например, как указано выше, далее бензилтиоацетил, бензилтиопропионил, а-карбоксифенилацстил с -функционально модифицированной, например, как указано выше, карбоксигруппой, 3-фенилпропионил, 3-(3-цианфепил)-пропионил, 4-(Знметоксифенил)-бутир.ил, 2-пиридилацетил, 4-аминопиридинийацетил с замещенной, например, KaiK указано выще, аминогруппой, 2-тиенилацетил, 2-тетрагидротиенилацетил, а-карбоксп-2-тиенилацетил или а-карбокси-3-тиенилацетил с фуна ;щюнально модифицированной, например, как указано выше, карбоксильной группой, а-циан-2-иенилацетил, а-амино-2-тиенилацетил или а-амино-3-тиенилацетил с замещенной, например, как указано выше, аминогруппой, а-сульфофенилацетил с функционально модифицированной, например, как карбоксигруппа, сульфогруп-пой, 3-тиенилацетил, 2-фурилацетил, 1-имидазолилацетил, 1-тетрахолилацетил, 3-1метил-2-имидазолилтиоацетил, 1,2,4-триазол-З-илтиоацетпл, 1,3,4-триазол-З-илтиоацетил, 1,3,4-триазол-2-илтиоацетил, 5-метил-1,2,4-ти адиазол-3илтиоацетил, 5-метил-1,3,4-тиадиа13ол-2-илтиоацетил пли 1-метил-5-тетразолилтиоацетил. Легко отщепляемьш ацилостатхом Ас, в частности, сложного Болуафира угольной кислоты, является в первую очередь отщепляемый восстановлением, например, при обработке химическим восстановителем или кислотой (например, трифторуксусной) ацилостаток сложного полуэф ира угольной кислоты, предпочтительно многократно разветвленный в а-положении или замещенный ацилкарбоНИЛ-, в частности, беизоилостатками, или в (З-положении атомами галогена низщий алкоксикарбонилостаток, например трег-бутилоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, фенацилоксикарбонил, 2,2,2-тр«хлорэтоксикарбоНИЛ или 2-йодэтоксикарбОНил или иереводимый в 2-йодэтоксикарбонил остаток, наиример 2-хлор- или 2-бромэтоксикарбонил. Кроме того, предпочтительно -иолициклический, циклоалкоксикарбонил, например адамантилоксикарбонил, замещенный в соответствующем случае фенилнизший алкоксикарбонил, в первую очередь а-фенилнизщий ал.коксикарбо€ил, где а-положение предпочтительно неоднократно замещено, например дифенилметоксикарбонил или сс-4-бифенилил-а-метилэтилоксикарбонил, или фурилнизший алкоксикарбонил, в первую очередь а-фурилнизщий алкоксикарбоиил, например фурфурилоксикарбонил. Образованным группами Ri и R2 двухвалентньгм остатком является, например, содержащий в соответствующем случае замещенный фенил или тиенил, содержащий ,в положении 4 в соответствующем случае одну или предиочтительно две низшие алкилгруппы -оксо-3-аза-1,4-бутиленостаток, например 4,4диметил-2-фенил-1-оксо - З-аза-1,4 - бутиленостаток. Органический остаток Кз, который вместе с -С( О)-0-группировкой образует предпочтительно легко отщепляемую этерифицированную iB сложный эфир карбоксильную группу, означает, например, 2-галогеннизщий алкилостаток RJ , где галоген имеет атомный вес выще 19. Такой остаток образует вместе с -С(О)-О-группиравкой этерифицированную карбоксильную группу, легко отщепляемую при обработке химическими восстановителями в ней - тральной или слабо кислой среде (например, цинком в присутствии водной уксусной кислоты), или легко переводимую в такую группу этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу и представляет собой, например, 2,2,2-трихлорэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил или 2-йодэтил. Группой Ra, которая вместе с -С( О)-Огруппиравкой образует также легко отщепляемую при обработке химическими восстановителями в нейтральной или слабо кислой среде этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу, является арилкарбонилметилгруппа R| , где арил означает, в частности, замещенную в соответствующем случае фенилгруппу, предпочтительно фенацил. Другой группой RS может являться остаток R§ - арилметилгруппа, -где арил означает, в частности, моноциклический, предпочтительио замещенный ароматический углеводородный остаток. Такой остаток образует вместе с -С( О)-О-группировкой легко отщепляемую при облучении, предпочтительно при помощи ультрафиолетового света, в нейтральной или кислой среде, этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу. Такой арилостаток содержит в качестве заместителя, в частности, низший алкокси, например метокси (который в предпочитаемом фенилостатке в первую очередь находится в положении 3, 4 и/или 5), и/или Прежде всего нитро (в предпочитаемом фенилостатке ,в п-оложении 2). Такими остатками Rf являются в первую очередь 3- или 4-метоксибензил, 3,5диметоксибензил, 2-нитробензил или 4-5-диметокси-2-нитробензил. Группа Ra МОжет также означать остаток который вместе с -С(:О)-О-труппировкой образует легко отщепляемую .в кислой среде, например при обработке трифторуксусной или муравьиной кислотой, этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу. Такой остаток .Rs представляет собой в первую очередь метилгруппу, которая может быть полизамещена замещенными в соответствующем случае углеводородными остатками или монозамещена карбоциклической арилгруппой, имеющей отдающие электроны заместители, или гетероциклической группой ароматического характера, имеющей атомы кислорода или серы в качестве кольцевых членов, или же в полицнклоалифатическом углеводородном остатке означает кольцевой член или .в окса- или тиациклоалифатическом остатке означает представляющий а-положение к атому кислорода или -серы кольцевой член. Предпочитаемыми полизамещеиными метилгруппами R являются, например, третбутил, трет-пентилбензгидрил, 4,4-диметоксибеизтадрил или 2-(4-:бифенилил)-2-пропил, в то время как содержащая вышеуказанную замещенную арилгрупиу или гетероциклическую группу метилтруппа R представляет собой, наиример, 4-метоксибеизил, 3,4-диметоксибензил или 2-фурил. Полициклоалифатический углеводородный остаток, в котором метилгруппа R| представляет собой предпочтительно трехкратно разветвленный кольдевой член, представляет собой, например, адамантил, например 1-адамантил, и вышеуказанный окса- или тиациклоалифатический остаток R представляет собой 2-тетрагидрофурил, 2-тетрагидропиранил или 2,3-дигидро2-ниранил или соответствующие аналоги серы. .Rs может также означать остаток R| , который .вместе с -С( О)-О-трупиировкой Образует гидролитически, наиример, в слабо основной или кислой среде, расщепляемую этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу. Таким остатком iR| является предпочтительно -образующий с -С( 0)-О-груииировкой активированный сложный эфир остаток, «аиример иитрофенил, в частности, 4-иитрофенил или 2,4-динитрофенил, нитрофенилиизший алкил, например 4нитробензил, полигалогенфенил, в частности 2,4,6-трихлорфеиил или 2,3,4,5,6-пентахлорфенил, далее цианметил, а также ациламинометил, наиример, фталимииометил или сукцикилиминометил, тритил, или бисарилоксиметил, например бис-(4-метоксифенилокси)-мети л. Группа Rs также означает остаток R , образующий вместе с карбоксильной группировкой -С( О)-О-расщепляемую при гидрогеполитических услогвиях этерифицированную карбоксильную группу и представляет собой, например, замещенный в соответствующем случае а-арилнизший алкилостаток, например бензил, 4-:метоксибензил, 4-нитробензил, бензгидрил или 4,4-диметоксибензгидрил. Группа Rs может также означать остаток RI , образующий вместе с карбоксильной Группировкой -С( О)-О-расщепляемую при физиологических условиях этерифицированиую в сложный эфир карбоксильную ippynпу, в первую очередь низщий алканоилоксиметил, например ацетилоксиметил или пивалоилоксиметил. Силил или станнилостаток Rs содержит предпочтительно замещенные в соответствующем случае алифатические, циклоалифатические, ароматические или аралифатические углеводородные остатки, например низшие алкил-, циклоалкил-, фенил- или фенилнизшие алкилгруппы, и в первую очередь тринизший алкилсилил, например триметилсилил, или тринизший алкилстаннил, например три-н-бутилстаннил. Образующий вместе с -С( О)-О-группировкой предпочтительно гидролитически отщепляемую смешанную ангидридную группу ацплостаток представляет -собой, наиример, ацилостаток одной из вышеуказанных органических карбоновых кислот или полупроизводных угольной кислоты, например низший алканоил - ацетил, или низший алкоксикарбонил - этоксикарбонил. Солями соединений формулы I являются в первую очередь соли металла или аммония, например щелочных и щелочноземельных металлов - натрия, калия, магния или кальция, а также соли аммония с аммиаком или надлежащими органическими аминами, причем для образования солей применяют в первую очередь алифатические, циклоалифатические, циклоалифатически-алифатические и аралифатические первичные, вторичные или третичные моно-, ди- или полиамины, а также гетероциклические основания например триэтиламин, гидроксинизшие алкиламииы, наиример 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)-амин или три-(2-гиДроксиэтил)амин, основные алифатические сложные эфиры карбоновых кислот, например сложные 2-диэтиламино-этилэфиры 4-аминобензойной кислоты, низшие алкиленамины, например 1-этилпиперидин, циклоалкиламины, навример бициклогексиламин, или бензилампны, например М,М-дибензилэтилендиамин, далее основания типа пиридина, например пиридин, коллидин или хинолин. Соединения ф)ормулы 1, которые в остатке Ri имеют основную группу, могут также образовать кислотно-аддитивные соли, например, с неорганическими кислотами - соляной, серной или фосфорной кислотами, или с надлежащими органическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, например трифторуксусной кислотой. Соединения формулы I, которые в остатке Ri содержат основную группу, могут также быть в форме внутренней соли, т. е. в амфионной форме. Реакцию ацилирования можно провести обработкой карбоновыми кислотами или реакционноспособными производными таких кислот, например галогенидами - фторидами или хлоридами, или ангидридами. Под последними следует также понимать внутренние ангидриды карбоновых кислот, т. е. кетеиы, или карбаминовых или тпокарбаминовых кислот, т. е. изоцианаты или изотиоцианаты, или
И
смешанные ангидриды, в частности, та-кие, которые можно образовать со сложными низшими алкиловьши, например, этиловыми эфирами хлормуравьиной кислоты или хлорангидридом трихлоруксусной К1 слоты. Можно лроводить обработку активированными сложными эфирами, а также замещенными формнминопроизводными, наиример замещенными N,N - диметилхлорформимннонроизводными или N-замещенным Н,Н-диациламином (N,Nдиацилированным амином). Если иеобходимо, реакцию проводят в присутствии конденсирующих средств при применении кислот, например карбодиимидов, в частности дициклогексилкарбодиимида, ири применении реакционноспособных нроизводных кислот, например основных средств - трнэтиламина или пиридина; в соответствующем случае можно также исходить из солей, например аммониевых солей соединений формулы II, где Кз означает водород.
Ацилгрупну можно также вводить, если соедииеиие формулы II подвергают взаимодействию с альдегидом, например алифатическим, ароматическим или аралифатическим, полученное основание Шиффа ацилируют, наиример, указанными методами и продукт ацилирования ,гидролизуют, предпочтительно в нейтральной или слабокислой среде.
Ацилгруииу можно также вводить ступеичато. Так, например, в соединение формулы II можно ВВОДИТЬ галогеннизщий алкаНОИЛ-, наиример брома-цетилгруипу, или обработкой дигалогенидом угольной кислоты, например фосгеном, вводить галогенкарбонил(хлоркарбонилгрупиу). Получаемое таким образом соединение Ы-(галогеннизщнй алканоил) или М-(галогенкарбоиил)-амино можно подвергать взаимодействию с надлежащими обменными реагентами, например основными соединениями - тетразолом, тиосоедииениями, в частности 2-меркаито-1-метилимидазолом, или солями металлов, например азидом натрия, или спиртами и получать таким образом замещенные Ы-низший алканоил- или N-гидроксикарбониламиносоединения.
Получаемое соединение формулы I, где Ri означает предпочтительно замещенную в аположении глицнлгруппу, напрнмер фенилглицил, и R2 - водород, подвергают взаимодействию с альдегидом, например формальдегидом, или кетоном, наиример низщим алканоном (ацетоном), имеющиеся в ацилгрупне RI функциональные группы, например аминоили карбоксигруппы, можно известиым образом функционально модифицировать - ацилировать или этерифицировать Б сложный эфир или замещать.
Так, например, аминогруппу можно переводить в сульфоаминогруппу обратной трехокисью серы, предпочтительно в форме комплекса с органическим основанием. Далее можно реакционную смесь кислотно-аддитивной соли 4-гуанилсемикарбазида подвергать взаимодействию с соединением формулы I,
12
где, наиример, ацилгрунпа R означает замещенную в соответствующем случае глицилгрунну, и таким образом нереводить аминогруппу в 3-гуаиилурендогруппу.
В молекулах обоих реагентов во время реакции ацилирования свободные функциональные группы могут временно быть защищенными известным образом и защитные группы можно отщеплять после ацилирования известными методами. Так можно предночтительно защищать амино- или карбоксилгруппы в ацилостатке во время ацилировання, В частности, в форме ациламиио-, например 2,2, 2 - трихлорэтокси - карбониламино-, 2 - бромэтоксикарбониламиио- или г/ ег-бутилоксикарбониламиногруип, или в форме этерифицироваиных в сложный эфир карбокси-, например дифенилметоксикарбонилгрупп, и дополнительно, в соответствующем случае после превращения защитной группы (наиример, 2-бромэтоксикарбонилгруцпы в 2-йодэтоксикарбонилгрунпу), расщеплять такие защищенные группы обработкой восстановителями, наиример цииком в присутствии водной уксусной кислоты, или трифторуксусной кнслотой, или гидрогенолизом.
Соли соединений формулы I можно получить известным образом. Так можно образовать соли соединений формулы I обработкой соединениями металла - солями металла карбоновых кислот, например натриевой солью а-этилкаироновой кислоты, или аммиаком или органическим амином, причем применяют предпочтительно стехиометрические количества или только небольшой избыток солеобразующего средства. Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I получают обычным образом, например обработкой кислотой или иадлежащим реагентом анионообмеиника. Внутренние соли соединений формулы I, содержащие свободную карбоксильную групну, можно получить нейтрализацией солей, например кислотно-аддитивных, до изоэлектрической точки при помощи слабых оснований или обработкой жидкими ионообменниками.
Соли можно обычным образом нереводить в свободные соединения, соли металла и аммония, например, обработкой кислотами и кислотно-аддитивные соли, например, обработкой основным средством.
Применяемые согласно изобретению исходные вещества получают известиыми методами.
Пример 1. К взвеси 0,070 г 7 р-аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в 2 мл абсолютного хлористого метилена прибавляют 0,031 г триэтиламино в 0,35 мл хлористого метилена, взвесь разбавляют 5 мл абсолютного тетрагидрофурана и перемешивают в течение 30 .мин, иногда в ультразвуковом иоле.
Растворяют 0,102 г трег-бутилоксикарбонил-В-а-фенилглицина в 5 мл абсолютного хлористого метилена, прибавляют 0,040 г 4метилморфолина и разбавляют 10 мл ацето13нитрила. Охлаждают до -20° и добавляют при перемешивании 0,060 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, после чего оставляют реагировать в течение 30 мин при температуре -15°. После вторичного охлаждения ниже -20° добавляют мутную суспензию триэтиламмониевой соли 7 |3-аминоцеф-3ем-4-карбоновой кнслоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при -15°, дальнейшие 30 мин при О и наконец 2 ч при комнатной температуре. Фильтруют, промывают дополнительно ацетонитрилом, хлористым метиленом и диэтиловым эфиром и высушивают фильтрат, который унаривают досуха. Остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и воде и смесь подкисляют при интенсивиом перемешивании и охлаждении льдом добавлением 5 М водной фосфорной кислоты до рН :2. Органическую фазу отделяют и промывают четыре раза небольшим количеством насыщенного водного раствора хлорида натрия. Водные экстракты дополнительно экстрагируют двумя порциями этилового эфира уксусной кислоты и объединенные органические экстракты высушивают над безводным сульфатом магния и освобождают при пониженном давлении от растворителя. Остаток хроматографируют на 10 г силнкагеля (колонна; добавление 5% воды). Элюируют сперва непрореагировавший г/ ег-бутилоксикарбонил-О-сс-фенилглицин с хлористым метиленом и хлористый метилен, содержаший повышенные доли ацетона, и затем 7 |3- N-rpeTбутилоксикарбонил-D-a - фенилглицил) - амино -цеф-3-ем-4-кар|боновую кислоту, соответствующую формуле CH-C-NH 1, ш-с1Г сн, I ,сн с-о НьС-С-00--С-онв аморфном виде; УФ-спектр поглощения (в 95%-ном этаноле): .макс 252 им (е 5100); ИК-спектр поглощения (в хлористом метилене): характерные полосы при 5,61, 5,85, 5,92, и 6,12 мкм; тонкослойная хроматограмма (силикатель 6; определение йодным паром): ,6-0,7 (система п-бутанол-уксусная кислота - вода 44:12:44). Соответствующий третичный бутиловый эфир 7 |3-(М-г/7ег-бутилоксикарбонил-В-а-фенилглнцил) -аминоцеф-3-ем-4карбоновой кислоты кристаллизуется из смеси диэтилового эфира и пентана, т. пл. 159-161°; -1-29+2° (,521 в хлороформе); тонкослойная хроматография (силикагель, обнаружение йодным наром): ,67 (система толуол-этиловый эфир уксусной кислоты 1:1); УФ-снектр поглощения (в этаноле):
14 .маис 255 нм (8 5400); ИК-спертр поглощения (в хлористом метилене): хаоактерные .полосы прн 2,68, 2,89, 3,33, 5,57, 5,79, 5.88, 6,08, 6,22, 6,70, 7,15, 7,28, 7,68, 8,04, 8.64, 9,05, 9,52 и 9,79 мкм. Пример 2. Раствор 0,02 г 7p- N-rperбутилоксикарбоннл-D-a - фенилглицил) - амино -цеф-З-ем-4-карбоновой кнслоты в 3 мл чистой трифторуксусной кислоты оставляют стоять при комнатной температуре в течение 15 мин. Полученный раствор упаривают в ротационном испарителе, для полного удаления трифторуксусной кислоты упаривают два раза досуха, ирименяя по 20 мл смеси хлороформа и толуола (1:1) и высушивают в течение 16 ч при 0,0001 м,м рт. ст. 7 (О-а-фенилглицил) -амино -цеф-З-ем-4-карбоновую кислоту получают в виде желтоватого порощка, добавляя к раствору полученной соли с трифторуксусной кислотой в воде и метаноле эквивалентное количество триэтиламина, упаривают и остаток подвергают настаиванию с хлористым метиленом. Фильтруют и промывают дополнительно приблизительно 150 мл хлористого метилена и высушивают в высоком вакууме. В результате проведенных операций получают 7р-(О-а-фенилглицил) - аминоцефЗ-ем-4-карбоновую кислоту в виде амфотерных ионов формулы о-С-о в виде слабо-желтоватого, аморфного порошка, тонкослойная хроматограмма .(силикагель; обнаружение йодным паром): ,29 (система л-бутанол- пиридин-уксусная кислота-вода 40 : 24 : 6 : 30); УФ-спектр поглощения (в воде): ч1акс 250 нм (). Пример 3. К взвеси 0,20 г М-(2,2,2-трихлорэтокси-карбонил)-О - а - фенилглинина в 6 мл смеси тетрагидрофураиа и ацетонитрила (1:1) прибавляют 0,085 мл трнэтиламина. После охлаждения до -10° прибавляют по канлЯ|М при исключении влаги 0,08 мл изобутилового эфира хлормуравьиной кис.тоты и неремешивают в течение 15 мин при -10°. К раствору смешанного ангидрида прибавляют по каплям раствор, состоящий из 0,160 г 7 р-аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты и 0,081 мл триэтиламина в 2 мл смеси воды и тетрагидрофуруна (1:1) таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 0°. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0° и 90 мин при комнатной температуре, затем основное количество органического растворителя испаряют при пониженном давлении. Остаток разбавляют 5 мл 0,5 М водного раствора дигидрофосфата калия и 5 мл этилового эфира уксусной кислоты. Нерастворенный материал отфильтро-.
15 вывают с помощью стеклянного нутч-фильтра и кнзельгурового препарата. Слои фильтра отделяют; органическую фазу дополнительно экстрагируют раствором дигидрофосфата калия и выбрасывают. Водные фазы промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, наливают свежий этиловый эфир уксусной кислоты и подкисляют концентрированной фосфорной кислотой до значения рН 2. Органическую фазу отделяют и промывают несколько раз насыщенным водным раствор01М хлорида натрия. Водные фазы экстрагируют дополнительно, применяя по 10 мл этилового эфира уксусной кислоты, и выбрасывают. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом натрия и освобождают при пониженном давлении от растворителя. Сырой продукт хроматографируют на 10 г силикагеля. Неизмененный N-(2,2,2-тpиxлopэтoксикарбонил)О-а-фенилглицин элюируют с помощью смеси толуола и этилового эфира уксусной кислоты (4:1). 7 (2,2,2-Tpиxлopэтoкcикapбoнил)-D-a-глицил - аминоцеф - 3ем-4-карбоновую кислоту формулы О ,-он элюируют смесью толуола-этилового эфира уксусной кислоты (причем применяют повышейные доли этилового эфира уксусной кислоты) ; ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы при 5,61, 5,86, 5,92 и 6,12 мкм; УФ-спектр -поглощения (в этаноле): нм; тонкослойная хроматограмма (силикагель; обнаружение йодным паром); ,8 (система н-бутанол- уксусная кислота-вода 71,5:7,5:21). Пример 4. К раствору 0,120 г (2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) - D - а-фенилглицил -аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты и 6 мл диметилформамида прибавляют 10 мл 90%-ной водной уксусной кислоты И затем обрабатывают 0,600 1Г цинковой пыли. Перемещивают в течение 1 ч при комнатной температуре, отфильтровывают нереагирующую цинковую пыль, дополнительно промывают диметилформамидом и фильтрат перемещивают приблизительно в течение 10 мин с 25 мл ионообменника (Dowex 20-50 меш; тип сульфокислоты в виде Н-ионов). Ионообменник отфильтровывают и промывают водой. Фильтрат упаривают в высоком вакууме при температуре бани ниже 30° (ротационной испаритель) досуха. Остаток растворяют в 5 мл смеси метанола и воды (8:2) и 1|%-ны.м раствором триэтиламина в метаноле доводят до значения рН 4,4. Перемещивают в течение 1 ч. в ледяной бане, упаривают досуха и остаток подвергают настаиванию с хлористым мети16леном. Отфильтровывают, тщательно промывают хлористым метиленом и высушивают в высоком вакууме. В результате проведенных операций получают 7 р-(0-а-фенилглицила мино)-цеф-3-ем-4-карбоповую кислоту, которая идентична соединению, получаемому согласно примеру 2. Пример 5. 7 |3-Аминоцеф-3-ем-4-карбоновую кислоту МОЖНО согласно нижеследующим общим вариантом А-В N-ацилировать и переводить в 7 |3-(N-aцилaминo)-цeф-3-eм-4кapбoнoвыe кислоты формулы Ac-HNx- N I сн А. 0,4 ммоль кислоты (АсОН) растворяют в 4 мл абсолютного хлористого метилена при добавлении 0,056 мл (0,4 ммоль) триэтиламина (концентрированный запасной раствор: 28,0 мл-200 ММОЛЬ триэтиламина, разбавленный хлористым метиленом до объема 100 мл). К охлажденному до -15° раствору добавляют 0,0452 мл (0,4 ммоль) хлорида трихлоруксусной кислоты в 0,2 мл хлористого метилена (концентрированный запасной раствор: 22,6 мл-200 ммоль хлорида трихлоруксусиой кислоты, разбавленный хлористым метиленом до объема 100 мл). Перемешивают в течение 30 мин при температуре -15°. К раствору со смещанным ангидридом Ас-О-С( О) - СС1з прибавляют высокодисперсную, охлажденную до -15° взвесь, содержащую 0,040 г (0,02 ммоль) 7 р-аминодеф-З-ем-4-карбоновой кислоты и 0,056 мл (0,4 ммоль) триэтила.мииа в 4 мл хлористого метилена и подвергают вибрации в ультразвуковом поле - сначала в течение 30 мин при -15° и затем в течение 30 мин при .20°. Реакционный раствор, который имеет обыкновенно коричневый цвет, упаривают при пониженном давлении досуха и полученный остаток распределяют меладу 10 мл 10%-ного водного раствора дигидрофосфата калия (рН 8,9) и 5 мл этилового эфира уксусной кислоты. Водную фазу доводят 20%-ной водной фосфорной кислотой до значения рН 2.6 и затем полностью экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт этилового эфира уксусной кислоты (30- 50 мл) промывают водой и сущат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток в подходящей системе растворителей препаративно хроматографируют в течение 2-5 ч иа тонкослойной пластине на силикагеле. После высущивания пластины при комнатной температуре в атмосфере азота абсорбирующую под УФ-светом (254 нм) зону силикагеля механически отделяют от пластины и экстрагируют три раза, применяя 10-30 мл этанола или метанола. После упаривания экстракта при .пониженном Давлении иолучают 7 р-Ы-Ас-аминоцеф-3-ем-4карбоновую кислоту в качестве бежевого или почти бесцветного остатка. Если тонкослойиая пластина содержит больше одной зоны поглощения в УФ-свете, то отдельные зоны отделяют, как описано выше, и -перерабатывают отдельно. Пробу полученного из различных зон материала испытывают против Staphylococcus aureus в диффузионном тесте пластины. Материал из микробиологически наиболее активной зоны подвергают вторичному препаративному тонкослойному разделению, причем можно выделять хроматографический однородный продукт. Б. К 0,2 ммоль натриевой соли кислоты (AcONa) в 2 мл абсолютного диметилформамида прибавляют согласно варианту А 0,2 ммоль трихлорацетилхлорида и подвергают взаимодействию с раствором 0,2 ммоль 7 р-а,миноцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и 0,2 ммоль триэтиламина в 2 мл диметилформамида, как в варианте А, и перерабатывают. В. Смесь 0,25 ммоль хлорида кислоты (AcCl) в 2 мл хлористого метилена добавляют К охлажденному до -15° раствору 0,040 г (0,2 М|Моль) 7 р-аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты и 0,070 мл (0,5 ммоль) триэтиламина в 5 (мл хлористого метилена, подвергают взаимодействию согласно варианту А и перерабатывают. Пример 6. Если применяют по способу согласно примеру 5, вариант Б натриевую соль метилового полуэфира малоноъой кислоты в качестве ацилирующего исходного материала, то получают 7 р-(М-.метоксикарбонилацетиламино) -цеф-З-ем-4-карбоновую кислоту формулы I, где Ас -представляет собой остаток формулы н,со - с - сн, - с и которая по тонкослойной хроматотраадме (силикагель; система этиловый эфир уксусной кислоты - уксусная кислота 9:1) показывает значение ,5-0,6; УФ-спектр поглоп1ения (в метаноле): Хмакс при 255 нм; ИК-спектр поглош,ения (в минеральном масле) : характерные полосы при 5,58 мкм. Пример 7. Если применяют по способу согласно примеру 5, вариант А хлорид бромуксусной кислоты в качестве ацилируюшего исходного материала, то получают 7p-(Nбромацетиламино) - цеф - З-ем-4 - карбоновую кислоту формулы I, где Ас представляет со бой остаток формулы Вг-СН,-Си которая на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система н-бутаиол-уксусная кислота - вода 75:7,5:21) показывает значение R{ 0,25-0,35; УФ-спектр поглощения (0,1 М водный раствор гидрокарбоната нат рня): .макс при 254 нм. Пример 8. Смесь 0,128 г (0,4 ммоль) 7 р-(К-бромацетиламино)-иеф-3-ем - 4-1 арбоновой кислоты в 0,5 мл метанола и 0,047 г (0,5 ммоль) 4-амииопиридина подвергают взаимодействию в присутствии 0,048 г (0,5 ммоль) диизопропилэтиламина при 40° до обусловленной реакции (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Упаривают и остаток подвергают два раза препаративной тонкослойной хроматографин (силикагель). Получаемая таким образом (4-аминопиридинийадетил)-амино -цеф - 3-ем4-карбоиовая кислота формулы U,:HQN®-CH.-C-HN имеет значение ,25-0,4 на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система н-бутанол-пиридин-уксусная кислота-вода 42:24:4:30); УФ-спектр поглощения (в воде): Х при 262 нм: ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы при 5,62 мкм. Пример 9. Если применяют )ю способу согласно примеру 5, вариант В фенилокснацетилхлорид в качестве ацилирующего исходного материала, то получают 7 |3-(К -фенилоксиацетиламино) -цеф-З-ем-4-карбоновую кис.тоту формулы I, где Ас представляет собой остаток формулы о-сн.-си которая на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система н-бутанол-уксусная кислота - вода 75:7,5:21) показывает значение Rf 0,4-0,5. Пример 10. Смесь 0,160 г 7 p-(N-6poManeтиламино)-цеф-3-ем-4 - карбоновой кислоты, 0,066 г 4-меркаптопириднна и 0,057 г дипзопропилэтиламина в 5 мл диметилформамида оставляют реагировать в течение 4 ч при комнатной темнературе. Упаривают, остаток подвергают настаиванию со смесью ацетона и диэтилового эфира (1 : 1), фильтруют и тщательно дополнительно промывают. Получаемая в аморфном виде 7 (4-пиpидилтиoaцeтил) -амино -цеф-З-ем-4-карбоноБая кислота формулы I, где Ас означает остаток формулы ,s-cu,-c- о показывает на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система н-бутанол-пиридин- уксусная кислота-вода 42: 24 : 4 : 30) значение ,35-0,45; ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы прн 5,62 мкм.5 Пример 11. К Ш%-ной суспензии 0,040 г 7 р-аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты и 0,0202 г (0,2 ммоль) триэтиламина в хлористом метилене прибавляют 107о-ный раствор 0,0218 г (0,26 ммоль) дикетена в хлористом 10 метилене и подвергают вибрации в ультразвуковом поле в течение 1 ч при 22°; приблизительно через 30 мин получают прозрачный раствор. Реакционную смесь перерабатывают согласно примеру 5, вариант А и получают 15 таким образом 7 |3-(N-aцeтoaцeтилaминo)-цeф3-eм-4-кapбoнoвyю кислоту формулы I, где Ас представляет собой остаток формулы Jll ч Vjiv - ii 2 v И которая на тонкослойной хроматограмме (силика-гель; система н-бутанол-уксусная кислота-вода 75:7,5:21) показывает значе- 25 пие ,3-0,4; УФ-снектр поглощечия (в 0,1 Л1 водном растворе гидрокарбоната натрия): /.макс при 238 и 265 нм. Пример 12. Если применяют по способу согласно при-меру 5, вариант А циануксусную 30 кислоту в качестве ацилирующего исходного материала, то получают 7 р-(Ы-цианацетил амино)-цеф-3-ем-4 - карбоновую кислоту формулы I, где Ас представляет собой остаток формулы35 NE с-сн.-си которая на тонкослойной хроматограмме 40 (силикагель; система н-бутанол-пиридин- уксусная кислота-вода 38 : 24 : 8:30) показывает значение ,45-0,55; УФ-спектр поглощения (в 0,1 м водном растворе гидрокарбоната натрия): Ямакс при 254 нм; ИК- 45 спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы при 4,32 и 5,60 мкм. Пример 13. Если применять в примере 5, вариант В хлорид а-цианпропионовой кислоты в качестве ацилирующего исходного мате- 50 риала, то получают 7 p-(N-a-циaннpoпиoнилaминo)-цeф-3-eм-4-кapбoнoвyю кислоту формулы I, где Ас-остаток формулы NEC--CH-C - III 5 СНз о ноказывающую в тонкослойной хроматограмме (силикагель; система я-бутанол-пиридин-уксусная кислота - вода 38 : 24 : 8 : 30) 60 ,6; ультрафиолетовый спектр адсорбции (Б 0,1 М водном растворе бикарбоната натрия): Ямакс при 255 нм, инфракрасный адсорбционный спектр (в минеральном масле): характерные полосы при 4,4 и 5,62 мкм.65 Пример 14. Если применять в способе примера 5, вариант А сс-цианфенилуксусную кислоту в качестве ацилирующего исходного материала, то получают 7 р-(Л-а-цианфенилацетиламино) -цеф-З-ем-4-карбоновую кислоту формулы I, где Ас - остаток формулы // CH-С -/ I 11 о цоказывающую в тонкослойной хроматограмме (силикагель; система «-бутанол-уксусная кислота - вода 75:7,5:21) ,3-0,4; ультрафиолетовый адсорбционный спектр (в 0,1 М водном растворе бикарбоната натрия): Ямакс при 260 нм; инфракрасный адсорбционный спектр (в минеральном масле): характерные -полосы при 4,42 и 5,62 мкм. Пример 15. К 10%-ной суспензии 0,040 г (0,2 ммоль) 7 р-амино-че0-3-ем-4-карбоновой кислоты и 0,0429 г (0,3 ммоль) три-«-бутиламина в диметилформамиде нрибавляют 10%ный раствор 0,0422 г (0,4 ммоль) 2-хлорэтилизоцианата в диметилформамиде и смесь подвергают вибрации в течение 1 ч при 22° в ультразвуковой ванне. Затем продолжают работать по описанному в примере 5, (вариант А) способу и таким образом получают (2 - хлорэтиламинокарбонил) - амино цеф - З-ем-4-карбоновую кислоту формулы I., где Ас - остаток формулы С1 - СН, -СН,- HN - с показывающую в тонкослойной хроматограмме (силикагель) .Rf 0,4-0,5 (система н-бутанол-уксусная кислота-вода 75:7,5:21); ультрафиолетовый адсорбционный спектр (в 0,1 М водном растворе бикарбоната натрия): Лмакс при 254 нм. Пример 16. Если применять в спосо бе примера 5, вариант А дихлоруксусную кислоту в качестве ацилирующего исходного материала, то получают 7 jЗ-(N-диxлopaцeтилaминo)-цeф-3-eм-4-кapбoнoвyю кислоту формулы I, где Ас -остаток формулы CI CH-Cпоказывающую в тонкослойной хроматограмме (силикагель; система «-бутанол-уксусная кислота - вода 75 : 7,5 : 21) ,50; ультрафиолетовый адсорбционный спектр (в 0,1 М водном растворе бикарбоната натрия); Ямакс при 253 нм; инфракрасный адсорбционный спектр (в минеральном масле): характерные полосы при 5,67 мкм. Пример 17. Если применять в примере 5, вариант В сложный грет-бутиловый эфир 7 раминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в качестве исходного материала и хлорид фенилуксусной кислоты в качестве ацилирующего вещества, то получают трег-бутиловый эфир (сложный) 7 р-(М-фенилацетиламино)-цеф-3ем-4-карбоновой кислоты формулы I, где Ас -остаток формулы
rV(
сн,-сv,y . плавящийся после кристаллизации из простого диэтилового эфира при 149-151°; -|-87zfc2° (,45 в хлороформе); тонкослойиая хроматограмма (силикагель): Rf«::0,48 (система толуолсложный этиловый эфир уксусной кислоты 1:1); ультрафиолетовый адсорбционный спектр (в чистом этаноле): Лмако 258 нм; инфракрасный спектр адсорбции (в метилснхлориде): характерные полосы при 3,00, 3,48, 5,81, 5,93, 6,10, 6,67, 7,15, 7,31,7,70, 8,65 и 9,03 мкм. Соответствующая Свободная кислота показывает в тонкослойном хроматограмме (силикагель; система н-бутанол-пиридин-уксусная кислота-вода 40:24:6:30) ,47. Пример 18. Если применять в примере 5, вариант В 2-тиенилацетилхлорид в качестве ацилирующего исходного материала, то получают 7 (3-(К-2-тиенилацетиламино)-цеф-3-ем-4карбоновую кислоту формулы I, где Ас - остаток формулы си.-споказывающую в тонкослойной хроматограмме (силикагель; система н-бутанол-пиридин-уксусная кислота-вода 38 : 24 : 8 : 30) ,5-0,6; ультрафиолетовый спектр адсорбции (в 0,1 М водном растворе бикарбоната натрия): Ямакс при 237 нм; инфракрасный адсорбционный спектр (в минеральном масле) : характерные полосы при 5,62 мкм. Пример 19. Если применять в способе примера 5, вариант А фенилмалоновую кислоту в качестве ацилирующего исходного материала, то получают 7 p-(N-a-кapбoкcифeнилацетиламино) -цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту формулы I, где Ас - остаток формулы сн-со с-онпоказывающую в тонкослойной хроматограмме (силикагель; система н-бутанол-пиририн-уксусная кислота-вода 40 : 24:6 : 30) две зоны: быстрее передвигающаяся зона имеет ,4-0,5 и содержит 7р-(М-фенилацетиламино) -цеф-З-ем-4-карбоновую кислоту и более медленно передвигающаяся зона имеет Rf 0,2-0,3 и содержит целевую 7p-(N-aкарбоксифенилацетиламино)-цеф-3-ем-4 - карбоновую кислоту.
Пример 20. Если применять в способе примера 5, вариант В соль натрия DZ-a-(Nrper- бутилоксикарбоииламино) - 2 - тиенилуксусной кислоты в качестве ацилнрующего исходного материала, то получают (Ы-трег-бутилоксикарбониламино) - 2-тиенилацетиламино -цеф-3-ем-4-кар|боновую кислоту формулы IB, где Ас - остаток формулы CJcH-tNH0 С-0-С(СНь)з которую Очищают в тонкослойной хроматограмме (силикагель) и которая показывает в системе сложный этиловый эфир уксусной кислоты - пиридин - уксусная кислота - вода (62 : 21 : 6 : 11) ,5-0,6. Можно переводить ее соответственно описанному в примере 2 способу в 7 (a-aминo-2-тиeнилaцeтил) -а1мино -иеф-З-ем-4-карбоновую кислоту формулы I, где Ас - остаток формулы О-ш-с$ I 11 «Нг О эта кислота иаходится в виде амфиоиа и показывает в тонкослойной хроматограмме (силикагель) в системе сложный этиловый эфир уксусной кислоты - метилэтилекетон - муравьиная кислота - вода (50 :30 : 10 : 10) Rf 0,4-0,5. Пример 21. К раствору получаемой по описаиио.му в примере 7 способу 7p-(N-6poMацетилампно) -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты (примерно 0,15 ммоль) в 0,3 мл раствора 17,3 мл диизопропилэтиламииа в 100 мл метиленхлорида прибавляют0,0126 г (0,18 ммоль) тетразола в 0,3 мл диметилформамида и оставляют реагировать 30 мин при комнатной температуре. Работают соответственно описанному в примере 5 способу и таким образом получают 7 |3-(N-l-тeтpaзoлилацетиламино) -цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту формулы 1, где Ас - остаток формулы i .15-СНг- снIIпоказывающую в тонкослойной хроматограмме (силикагель; система н-бутаиол-пиридин-уксусная кислота-вода (42 : 24 :4 : 30) Rf 0,4-0,5; ультрафиолетовый адсорбционный спектр (в метаноле): .макс jpn 255 нм. Пример 22. Если подвергать взаимодействию получаемую по Описанному в примере 7 способу 7 p-(N-бpoмaдeтилaминo)-цeф-3eм - 4 - карбоновую кислоту (примерно 0,15 ммоль) в 0,3 мл раствора 17,3 мл диизо23
пропилэтиламина в 100 мл метиленхлорида с 0,0205 г (0,18 ммоль) З-меркапто-Ьметилимндазола в 0,3 мл диметилформамида го описанному в примере 21 способу, причем оставляют реагировать 7 ч при 20°, то получают (1-метил - 2 - имндазолилтиоацетил) амино -цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту формулы I, где Ас - остаток
5 СНо С
II
о
показывающую в тонкослойной х-роматограмме (силикагель; система н-бутанол-пиридин-уксусная кислота-вода 42 : 24 : 4 : 30) ,3-0,4: ультрафиолетовый адсорбционный спектр (в метаноле): Ямакс при 252 нм. Пример 23. К охлажденному и перемешанному раствору 0,100 г 3-гуанилсемикарбацид-дигидрохлорида в 0,6 мл воды прибавляют раствор 0,037 г нитрита натрия в 0,4 мл воды. Смесь перемешивают в течение 10 мин при О, затем при 0° прибавляют по каплям к доведенному до рН 7,5 при помощи триэтиламина раствору 6,173 г 7 (О-а-фенилглицил)-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 4 мл воды. Перемешивают 1 ч при 0°, выделенный осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Таким образом получают сырую 7 ( - а - (3 - гуанилуреидо) - фенил - ацетиламино -цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту формулы I, где Ас - остаток формулы
// VCH-| H-C-NH-Cf
Ч
и О
ItH,
показывающую в тонкослойной хроматограмме (силикагель; появление паром йода): ,30-0,35 (система н-бутанол-уксусная кислота-вода 67:10:23), ультрафиолетовый адсорбционный спектр (в метаноле) /.макс 252 нм.
Пример 24. При применении (Dа-амипо-2-тиенилацетил)-амино - цеф - 3-ем4-карбоиовой кислоты получают по способу примера 23 7p- N-D-a - (3-гуанилуреидо)-2тиеи1 лацетиламино -цеф-3 - ем - 4 - карбоновую кислоту формулы I, где Ас-остаток формулы
О
S 1 т
NH-C-M-C
IIин
в виде аморфного порощка.
Пример 25. К суспензии 0,100 г (D-a-фенилглицил)-амино -цеф - 3 - ем-4-карбоновой кислоты в 6 мл абсолютного метилен24
хлорида прибавляют 0,0364 г триэтиламина и перемешивают 10 мин; при этом большая часть материала растворяется. Охлаждают до -5° и порциями прибавляют всего 0,0652 г
комплекса триэтиламииа - трехокиси серы (т. пл. 89-90°). Продолжают перемешивать 5 мин при О и еще 2 ч при .20°. Раствор обрабатывают 0,9 ммоль ос-этилгексаноата натрия и выделенный продукт фильтруют. Промывают метиленхлоридом и диэтиловым эфиром и затем порошкообразный осадок, содержащий динатрийсоль 7 (D-a-cyльфoaмииoфeнилaцeтил)aминo -цeф-3-eм - 4-карбоновой кислоты формулы I, где Ас - остаток формулы
О
CH-JNH-50,Н
сушат под высоким вакуумом; тонкослойная хроматограмма (силикагель): R{ 0,10 (система н-бутанол-уксусная кислота-вода 71,5 :
: 7,5: 21); ультрафиолетовый спектр адсорбции (в воде) Кмакс 253 мкм.
Пример 26. При применении (Dа-амино-2-тиенилацетил)-амино -цеф - 3 - ем4-карбоновой кислоты в примере 25 получают
аналогичным образом динатрийсоль (D-cc-сульфоамино-2 - тиенилацетил - амино цеф-З-ем-4 - карбоновой кислоты формулы I в виде аморфного порошка, где Ас - остаток формулы
.,о
C LcH-t
NH-SO H
Пример 27. Суспензию 0,110 г 7 р-аминоцеф-З-ем - 4-карбоновой кислоты -в 2 мл воды растворяют прибавлением 0,0635 г гидрогенкарбоната натрия при 0° прибавляют по каплям 0,142 г а-сульфофенилацетилхлорида в
3 мл простого диэтилового эфира. Смесь перемешивают 1 ч при О-5°, затем обрабатывают с 1,5 ммоль сс-этилгексаноата натрия и выделенный продукт фильтруют. Промывают метиленхлоридом и простым диэтиловым эфиром
и затем порошкообразный осадок, состоящий из динатриевой соли 7 (a-cyльфoфeнилaцeтил) -амино -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты формулы I, где Ас -остаток формулы
сушат высоким вакуумом; тонкослойная хроматограмма (силикагель): ,5-0,2с (система и-бутанол-уксусная кислота-вода 67:10:23).
Пример 28. 0,336 г 7 (3- (D-a-фенилглицил)-аминоцеф-3-ем - 4-карбоновой кислоты растворяют в 15 мл воды при 5°, прибавляют 0,085 г гидрогенкарбоната натрия, затем 0,030 г формальдегида. Перемешивают 2 ч, фильтруют и лиофилизуют фильтрат. В качестве остатка получают 7 р-(5-оксо-4-фенил-1,3 диаза-1-циклоиентил)-цеф-3 - ем-4-карбоиовую кислоту I -НС N-CH-CH СНг И ч иоказываюи,ую в тонкослойной хроматограмме (силикагель) ,35 (система н-бутанол-пиридин-уксусная кислота-вода 40 ; : 24 : 6 : 30). Пример 29. К смеси 1,0 г 7 р-(О-а-феиилглицил) -амиио-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в 10 мл ацетона прибавляют 0,8 мл триэтиламина. Перемешивают 24 ч при комнатной темиературе, фильтруют и фильтрат затем выпаривают до небольшого объема. Остаток растворяют в воде, рН доводят до 2,5 при помощи 2 н. соляной кислоты и затем фильтруют и сушат. Получаемая в виде бесдветного продукта 7 |3-(2,2-диметил-5-оксо - 4фенил-1,3-диаза-1-циклолеитил) - цеф - З-ем-4карбоновая кислота формулы показывает в тонкослойной хроматограмме (силикагель) Rf-ОДО (система н-бутанол- пиридин-уксусная кислота-воды 40 : 24 ; :6:30). Примененные в вышеуказанных примерах исходные веш,ества можно получать следуюН1,и.м образом. 15 мл ионообменника тина сульфоновой кислоты (Н -форма) переводят обработкой раствором 5 мл триэтиламина в 100 мл воды в форму триэтиламмониевой соли (колонну промывают до нейтрального состояния при помоши 300 мл воды) и обрабатывают раствором 2 г соли натрийпенициллинаТ в 10 мл воды и затем элюируют водой. Берут объем 45 мл н лиофилизируют при давлении 0,01 мм рт. ст. Полученную таким образом триэтиламмониевую соль пенициллина-Г растворяют в метиленхлориде, раствор сушат над сульфатом натрия в течение ночи, фильтруют и выпаривают. Раствор получаемой таким образом пенициллинТ-триэтиламмонневой соли в смеси 40 мл метпленхлорнда и 40 -мл тетрагидрофурана охлаждают до -10° и медленно при перемешиванпи прибавляют к 2,9 мл 10 М раствора 2 мл сложного этилового эфира хлорЛ1уравьиной кислоты в тетрагид)офурапо. Перемешивают В течение 90 MISH нри температуре от -5 до 0°, затем прибавляют раствор 0,396 г ацида натрия в 4 мл воды и смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре от -5 до 0°. Разбавляют 100 мл ледяной воды и экстрагируют метиленхлоридом три раза по 75 мл, органнческие вытяжки промывают водой, сушат и выпаривают при комнатной температуре и уменьшенном давлении. Таким образом получают аморфный -пенициллинГ-апид, инфракрасный адсорбционный спектр (в метиленхлориде): характерные тюлосы нри 3.05,4,71, 5,62, 5,80, 5,94, 6,69 и 8,50 мкм. К раствору 1,72 г пенпцнллин-Г-ацида в 30 мл бензола прибавляют 1,5 мл 2,2,2-трихлорэтанола и перемешивают 25 ч при 70°. В течение inepsbix 15 мин устанавливают постоянное образование азота и через несколько часов выделяют продукт раствора. Разбавляют при перемешивании 60 мл гексана, охла кдают и фильтруют 15 мин спустя. Остаток на фильтрате промывают смесью бепзола и гексана (2:1) и затем холодным простым эфиром. Таким образом получают чистый 2.2- диметил - 6p-(N - фенилацетиламиио) - 3(Ы-2,2,2-трихлорэтоксикарбониламино) - 3-(N2,2,2 - трихлорэтоксикарбониламино) - пенам, плавящийся при 223-223,5°; a,v - -172° (с 1,018 в этаноле); инфракрасный адсорбционный спектр (в метилепхлорпде): характерные полосы при 3,04, 5,61, 5.77, 6,97, 6,70, 8,30, 9,17, 9,62 и 11,85 мкм. Продукт можно получать, нагревая 0,03 г пенициллин-Г-ацида в 2 мл бензола в течение 20 мин до 70°, выпаривая реакционную смесь при пониженном давлении; получают З-пзоцианато-2,2-диметил-6р-(К-фенилацетиламино) пенам; инфракрасный адсорбционный спектр (в Л1етиленхлориде): характерныеполосы при 3.06,4,48. 5,62, 5,96 и 6,70 мкм, его переводят в нужный 2.2 - диметил-6р-(М - феиилацетиламиио)-3- (N - 2,2,2 - трихлорэтоксикарбоииламино)-пенам, подвергая его взаимодействию с 2,2,2-трихлорэтанолом. К раствору 11,0 г 2,2-диметил-6р-(К-фепИ:Тацетиламино) - 3 - (М-2,2,2-трихлорэтоксикарбониламино)-пенама в смеси 240 мл свободного от воды метиленхлорида п 25,6 мл пиридина прибавляют в атмосфере азота при -10° 166 мл раствора фосфорпентахлорида в метиленхлорнде и затем перемешивают 30 мии ири 0°. Затем прибавляют при сильиом охлаждении (-10°) 120 мл абсолютного метанола и иродолжают неремешивать 2 ч. Затем прибавляют 80 мл воды, доводят рП (установленное в разбавленных водой пробах) до 3.3при .помощи примерно 9 мл 2 н. водного раствора гидроок1;си натр1 Я и оставляют реагировать 1 ч ирц 0° и еще при 20°. Затем выливают с перемешиванием на 500 мл 1 н. водного буферного раствора кислого двузаме27
щепного фосфата калия и рН доводят от 6,5 до 7,0 прибавлением 50%-ного водного раствора фосфата калия. Водную фазу отделяют и промывают метилеихлоридом три раза по 200 мл; три полученных раствора иромывают по два раза водой, соединяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при уменьшенном давлении. Кристаллический остаток растворяют в 40 мл смеси бензола и гексана (1 : 1); смесь охлаждают 15 мин при 0° и осадок отфильтровывают. Таким образом получают 6рамино-2,2-диметил-3-(N-2,2,2 - трихлорэтокснкарбониламино)-пенам, плавяшийся при 179- 180°С (с коррозией); инфракрасный адсорбционный спектр: характерные .полосы в метиленхлоридс при 2,90, 5,58, 6,62, 7,17, 7,72, 8,32, 8,46, 8,82, 9,25 и 9,62; в нуёле при 2,95, 3,01, 3,11, 5,64, 5,80, 6,35, 7,60, 7,87, 8,00, 8,27, 8,65, 8,70, 9,16 и 9,57 мкм; тонкослойная хроматограмма (силпкагель): ,17 (в системе толуол-ацетон 8 : 2) и Rf 0,43 (в системе толуол-ацетон 6:4); характерная окраска в желтое с ингидрин-коллидином (свободная амииогруниа).
Смесь 0,05 г 6р-амиио - 2,2-диметил - 3-(N2,2,2 - трихлорэтоксикарбониламино) -пенама и 0,1 г цинковой пыли в 2 .мл смеси ацетона и воды (1:1) фильтруют после прибавления 0,2 мл уксусной кислоты 1 ч, иодвергая вибрации с частотой 45 кГц (ультразвук), затем разбавляют 50 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, сушат органическую вытяжку над сульфатом натрия и выпаривают при уменьшенном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и гексана и таким образом получают 3-изопропил4-тиа-2,6-диазабицикло- 3,2,0 - гептан-7-ои, т. пл. 151 -155°; тонкослойная хроматограмма: ,17 (система толуол-ацетон 8:2) п Rf 0,38 (система толуол-ацетон 6 : 4). В вышеуказанном способе вместо уксусной кислоты можно .применять 0,2 г хлорида аммония или 0,2 г ииридиигидрохлорида.
К раствору 1,64 г З-изопропил-4 - тпa-2,6диaзaбициклo- 3,2,0 -гeптaн-7-oцa в 33 мл смеси уксусной кислоты и воды (1:1) прибавляют в течение 10 мин 71,7 мл 0,5 н. раствора йода в этаноле, выдерживают 1 ч прп комнатной температуре и затем вьгпаривают при уменьшенном давлении. Высушенный под высоким вакуумом остаток суспендируют в 90 мл ацетонитрила и прибавляют при 0° 4,5 мл пиридина и 4,5 мл хлорида фенилуксусной кислоты. Выдерживают 15 мин при 0° и I ч ири комнатной температуре и затем вьгааривают при уменьшенном давлении. Тритурнруют 30 мин с 10 мл смеси диоксаиа и воды (1:1) и остаток растворяют в сложном этиловом эфире уксусиой кислоты; раствор иромывают нась ш;енным водным раствором бикарбоната натрия и насыпденным водным раствором хлорида натрия, сушат и выпаривают. Маслянистый остаток хроматографируют на 100 г чистого силикателя; маслянистый бис- г{«с-2-оксо-3|3 - (N - фенилацетил28
амино)-4р-ацетидинил -дисульфид элюпруют смесью сложного этилового эфира уксусной кислоты и ацетона (19: 1) и путем лиофилизации модифицируют в форму тонкого порошка; тонкослойная хроматограмма (спли1{агель): ,36 (система сложный этиловый эфир уксусной кислоты-ацетон 1:1); инфракрасный адсорбционный спектр (в бромиде калия): характерные тюлосы нри 3,08, 5,62,
5,97 и 6,51 мкм.
Выше указанное дисульфидное соединение можно также получать cлeдyюш, путем. К раствору 0,317 г 3,3-диметил-4-тиа - 2,6-диазабпцикло- 3,2,0 -гептан-7-она в 3,0 мл метиленхлорнда ирибавляют 0,254 г йода в 12,0 г бензола; при этом иепосредствеино образуется объе.мный коричневый осадок. Смесь взбалтывают 10 мин. при комнатной температуре, затем фильтруют и иромывают остаток
на фильтре бензолом и пеитаном н суспендируют в 8,0 мл ацетонитрила.
К суспензии прибавляют 2,0 мл пиридина, причем получается прозрачный желтый раствор, который охлаждают до и к которому прибавляют но каплям при перемешивании 0,4 мл хлорида фенилуксусной кислоты. Реакционную смесь оставляют стоять 20 мин при комнатной температуре, затем концентрируют при уменьшенном давлении до получеиия веса 1,9 т. Желтый сиропообразный остаток растворяется в 50 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и раствор промывают 50 мл воды, затем выпаривают. Остаток выкристаллизовывают из с.меси метанола, метиленхлорида и гексана. Bnc- t{MC-2-oKco-3p-(Nфенилацетиламино)-4р -ацетидинил - дисульфид плавится после нерекристаллизации из ацетона и метилеихлорида при 152-155°, (препарат анализа: 156,5-158,5°).
К раствору 0,35 г бис- чыс- 2-оксо - 3p-(Nфеиилацетиламино) - 4(3-ацетидинил - дисульфида в 16 мл смеси уксусной кислоты и воды (9:1) прибавляют -примерно при 5° около 3,2 г окиси этилена, затем 3,5 т цинковой пыли. Реакционную смесь иеремешивают 15 .мин примерно При 5° и 30 мин нри комнатной температуре, затем фильтруют. Остаток па фильтре дополннтельно промывают ацетоном и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют
примерно в 150 мл сложиого этилового эфира уксусной кислоты и раствор промывают 50 мл насыщенного водного раствора гидрогенкарбоната натрия и 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат и выпаривают. Остаток вместе с получепным аналогичным способом из 0,58 г (wc-2-oKCO-3p-(Nфенилацетиламино)-4(3 - ацетидинил - дисульфида продуктом-сырцом хроматографируют па 50 г силикагеля. Элюируют смесью сложного этилового эфира уксусной кислоты и ацетона (19:1) 4р-(2-гидроксиэтилмеркапто)ЗjЗ-(N-фeнилaцeтилaмиlIo)-aцeтидии - 2-он в качестве однородного продукта, плавящегося после кристаллизации из Сдмеси ацетона и иростого диэтилового эфира при 141 - 142°; 4-44±2° (с 0,571 в этаноле); тонкослойная хроматография (силнкагель, проя;;ленне йодом): ,45 (сложный этиловый эфир уксусной кнслоты-ацетон 1:1); инфракрасный адсорбционный спектр (в минеральном масле): характерные нолосы при 3,01, 5,68, 6,43 и 6,52 мкм. К раствору 0,61 г (2 - гидроксиэтилмеркаито)-3|3-(Г - фенилацетиламино)-ацетидин2-она в 10 мл тетрагидрофурана прибавляют при 0° по каплям 1,38 г сложного 2,2,2-трнхлорэтнлового эфира хлормуравьииой кислоты в 5 мл тетрагидрофураиа, затем 1,06 г пиридина в 5 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешиают в атмосфере азота в течение 15 мин ири 0° и 2 ч при комнатной температуре, затем растворяют в 150 мл метиленхлорнда. Промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат н выпаривают. Остаток хроматографируют на 50-кратном количестве силикагеля; 3|3-(К-фенилацетиламино)(2,2у2 - трихлорэтоксикарбонилокси)-этилмеркапто - ацетидии-2-он элюируют смесью метиленхлорида и сложного этилового эфира уксусной кислоты (1 : 1). После кристаллизации и однократной перекристаллизации из простого диэтилового эфира получают продукт ъ виде бесцветных игл, т. нл. 99-101°, тонкослойная хроматограмма (силикагель): ,46 (система сложный этиловый эфир уксусной кислоты, проявление йодом), -f3±2 (с 0,518 в хлороформе); инфракрасный адсорбциоцный спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,88, 5,58, 5,64, 5,92 и 6,62 мкм. Смесь 1,0 г 3(3-(N - фенилацетиламино)-4|3- 2(2,2,2 - трихлорэтоксикарбонилокси) - этилмеркапто ацетидин-2-она и 3,0 г гидрата сложного грег-бутилового эфира гликолевой кислоты в 50 мл бензола кипятят при отделении воды 16 ч с обратным холодильником, затем охлаждают и два раза промывают 25 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Таким образом получают сложный третичный бутиловый эфнр а-гидрокси-а{2-оксо-Зр - (N - фенилацетиламино) - (2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси) - этилмеркапто -1-ацетидинил}-уксусной кислоты, который обрабатывают дальше без очистки. Полученный по вышеуказанному способу сырой сложный 7рег-бутиловый эфир а-гидрокси-а-{2-оксо-Зр - (N-феннлацетиламино) - (2,2,2 - трихлорэтокснкарбонилокси) - этилмеркапто -1-ацетидинил}-уксусной кислоты растворяют в 20 мл смеси диоксаца и тетрагидрофурана (1:1) и при -10° прибавляют по каплям 0,54 мл пиридина в 2 мл диоксана и 0,48 мл тионилхлорида в 10 мл смеси диоксана и тетрагидрофурана (1 : 1). Реакционную с.месь перемешивают 30 мин при температуре от -10 до -5° и в течение 1 ч в атмосфере азота, осадок отфильтровывают и фильтрат выиаривают со сложным т/7е7-бутнловым эфиром сс-хлор-сс-{2 - оксо-Зр - (N - фенилацетиламиио)-4( - (2,2,2 - трихлорэтоксикарбоинлоксм) -этилмеркапто - 1-ацетидпипл}-уксусной кислоты: прочукт перерабатывают в сыром соК раствору получаемого указанным способом сложного г/7ет-бутилового эфира а-хлорK-{2-oKco-3{3-(N - феиилацетиламино) - 4((2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси) - этилмеркапто -1-ацетидинил} - уксусной кислоты в 30 мл смеси диоксана и тетрагидрофурана (1:1) нрибавляют 1,15 г трифенилфосфина и 0.35 мл пиридина и нагревают 2 ч при 50°, затем выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на 30 г чистого снлпкагеля. причем элюируют смесью толуола и с.пожио:-о этилового эфира уксусной кислоты (1:1) сложный г/зег-бутиловый эфнр а-{2-оксо-Зр - (N-феиилацетиламино) - 2 - (2,2,2 - трихлорэтоксикарбонилокси) - этилмеркапто - 1 - ацетидннпл}-а-трифенилфосфораиилиден - уксусной кислоты, который загрязнен незначительиым количеством окиси трифенилфосфииа и который .южио очпндать при по.мощи препаративной тоикослойной хроматографии (силикагель: проявлепие йодом), ,57 (система толуол-ацетон 1:1), инфракрасный адсорбционный спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 3,00, 3,42, 5,68, 5,97, 6,10 и 6,65 мкм. К смеси 0,225 г сложного третичного бутилового эфира a-{2-OKCo-3|3-(N - феиилацетилами 1о) - (2,2,2 - трихлорэтоксикарбонилокси)-этилмеркапто - 1-ацетндинил}-а - трифеиилфосфоранилиден-уксусной кислоты в 10 мл смесн уксусиой кислоты н воды (9:1) прибавляют 3,0 г цинковой ныли и перемешивают 45 мин при 15°. Фильтруют и фильтрат выпаривают; остаток растворяют в 50 мл сложного этилового эфира уксусной кпслоты и раствор прол1ывают 25 мл насыш,енного водного раствора бикарбоната натрия и два раза по 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия н выпаривают. Таким образом получают сложный г/ ег-бутиловый эфир (2-гидроксиэтилмеркапто) - 2 - оксо- Зр-(К-фенилацетиламиио)-1-ацетидинил - а - трифенилфосфоранилидеиуксусной кислоты; тонкослойная хроматограмма (силикагель, проявленпе йодом): ,24 (система толуол-ацетон 1:1). Смесь 0,221 г сырого сложного т/ ег-бутилового эфира (3 - (2-гидроксиэтилмеркапто)2-оксо-3(3 - (N-фенилацетиламнно)-1-ацетидинил - а - трифенилфорсфоранилпден-уксусной кислоты в 5 мл диметплсульфоксида и 5 мл уксусного ангидрида выдерл ивают 16 ч при комнатной темиературе н затем сушат при пониженном давлении до небольшого объема. Остаток растворяют в 100 мл толуола; оргаиический раствор три раза промывают но 50 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Маслянистый остаток хроматографируют на 10 г силнкагеля; нужный сложный трег-бутиловый эфир 7(3-(М-фенилацетиламнцо) - цеф - З-ем-4-карбоковой кислоты, образующийся путем циклизации из Промежуточно полученЕОГо не выделенного сложного трет-бутилового эфира а- 4р-фордмилметилмеркапто - 2-оксо - 3p-(Nфеиилацетиламино)-1-аиетидцнил -а - трифенилфосоЬоранилиденуксусной кислоты, элюмруют смесью толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты (4 : 1), «лавится носле кристаллизации из сложного диэтилового эфира цри 149-151°; а -|-87±2° (с 0,45 в хлороформе); тонкослойная хроматограмма (силикагель): ,48 (система толуол-сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1:1); ультрафиолетовый адсорбционный спектр (в чистом этаноле): Ямакс 258 нм; инфракрасный адсорбционный спектр (в метиленхлориде): характерные полосы ири 3,0, 3,48, 5,62, 5,81, 5,93, 6,10, 6,67, 7,15, 7,31, 7,70, 8,65 и 9,03 мкм. Смесь 0,03 г сложного т/зег-бутилового эфира 7|3-(N - феиилацетиламино) - цеф - З-ем-4карбоновой кислоты и 0,5 мл трифторуксусной кислоты выдерживают 1 ч при комнатной температуре. Трифторуксусную Кислоту затем удаляют при уменьшенном давлеиии и остаток два раза поглощают досуха порциями но 5 мл смеси бензола и хлороформа. Остаток хроматографируют на 5 г силикагеля и 7р-(Ы-фенилацетиламино)-цеф - З-ем-4карбоновую кислоту хроматографируют с метиленхлоридом, содержащим 5% ацетона; тонкослойная хроматограмма (силикагель; проявление йодом): ,47 (система н-бутанол-пиридин-уксусная кислота - вода 40 : 24 : 6 : 30). К раствору 1,275 г 7|3-фенилацетиламиноцеф-3 - ем-4 - карбоновой кислоты в 5 мл метанола и 20 мл диоксана прибавляют избыток дифенилдиазометана и выдерживают 1 ч ири комнатной температуре. К реакционной смеси красного цвета прибавляют незначительное количество уксусной кислоты и выпаривают при уменьшенном давлении досуха. Маслянистый желтоватьш остаток растворяют в иебольщом количестве метиленхлорида и прибавляют при нагревании простой диэтиловый эфир. Бесцветный осадок (свойлачеиные иголки) отфильтровывают, промывают, простым диэтиловым эфиром и затем пентаном и сушат; таким образом получают сложный дифенилметиловый эфир 7|3-фенилацетиламиноцеф - З-ем-4-карбоновой кислоты, т. ил. 163,5-164,5°; а 2° +30±Г (,968 в диоксане). тонкослойная хром атограмма (силикагель): ,55 (система толуол-ацетон 4:1), Rf 0,35 (система толуол-ацетон 9:1) и ,40 (система толуол-сложный этиловый эфир уксусной кислоты 4:1); ультрафиолетовый адсорбционный спектр: Хмакс 258 нм (е-6100) и нм (8 5250) (в метил енхлориде) и Ямакс 259 нм (s 6050) и нм () (В 95%-ном этаноле); инфракрасный адсорбционный снектр: характерные полосы при 2,90, 5,57, 5,76, 5,91, 6,09, 6,66, 7,13, 8,12, 8,63, 907 10,43 и 12,22 мкм (в метиленхлориде) и при 3,01, 5,60, 5,82, 6,04, 6,08 (плечо), 6,51 и 7,13 мкм (в минеральиом масле). Раствор 1,94 г сложного дифенилметилового эфира 7(3-фенилацетиламииоцеф-3-ем - 4-карбоиовой кислоты в 100 мл абсолютного метиленхлорида охлаждают до -15°, затем прибавляют 3,86 мл абсолютного пиридина и 31,6 мл 8%-ного раствора фосфорпентахлорида в метиленхлориде и реакционную смесь иеремещивают в течение 30 мин при -10° и еще в течение 30 мин при -5°. Золотисто-желтый раствор охлаждают до -20° и прибавляют 26,8 мл абсолютного метанола так быстро, что внутренняя температура не превышает- 10°. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -10° и выдерживают еще 1 ч при 25-30°, затем при интенсивном перемешивании прибавляют 80 мл 0,5 М водного раствора дигидрогенфосфата калия. Прибавлением по каплям 20%-ной фосфорной кислоты рН двухфазной реакционной смеси доводят до 2, перемешивают 20 мин при комнатной температуре и отделяют фазы. Водный раствор два раза нромывают метиленхлоридом; соединенные органические растворы промывают двумя порциями по 20 мл воды и сушат над свободным от воды сульфатом магиия. Растворитель удаляют при уменьшенном давлении; маслянистый остаток подают на колонку из ПО г силикагеля (5%-ное содержание воды). Элюируют метиленхлоридом, сложным метиловым эфиром фенилуксусной кислоты и метилеихлоридом, содержащим 3% сложиого метилового эфира уксусной кислоты, сложный дифенилметиловый эфир 7(3аминоцеф-3 - ем-4 - карбоновой кислоты, который кристаллизуют растворением в незначительном количестве метиленхлорида и прибавлением при нагревании простого диэтилового эфирна (иголчатые кристаллы), промывают холодным простым диэтиловым эфиром и сушат, т. ил. 153-154°. Товкослойиая хроматограмма (силикатель): ,50 (система толуол-ацетон 4:1), ,65 (система толуол-ацетон 2:1), ,40 (система толуол-сложиый этиловый эфир уксусной кислоты 1:1) и ,33 (система толуол- простой диэтилОвый эфир); ультрафиолетовый адсорбционный спектр: Лмакс 257 нм (е 8150) и А, нм (е 7730) (в метиленхлориде) и 1макс 255 нм. ) и Ктш 236 нм (8 4650) (в 95%-ном этаноле); инфракрасный адсорбционный спектр: характерные полосы при 2,91, 2,97, 5,61, 7,78, 6,11, 7,14, 8,29, 9,14 и 9,83 (в метиленхлориде) и при 2,99, 5,65, 5,77, 6,08, 7,14, 7,74, 7,84, 808, 8,53, 9,14, 9,85 и 10,35 мкм (в минеральном масле). 0,380 г сложного дифенилметилового эфира 7р-аминоцеф-3 - ем-4-карбоновой кислоты обливают 2 мл аиизола и 8 мл абсолютной трифторуксусной кислоты, прозрачный раствор выдерживают 10 мин при комнатной температуре и затем разбавляют примерно 20 мл абсолютного толуола. Смесь выпаривают прн пониженном давлении, остаток еще два раза растворяют и сушат и затем суспендируют в 5 мл метанола, 5 мл простого диэтиловото эфира и 0,5 мл воды. Прибавлением по каплям 5%-ного раствора триэтиламина в метаноле рН раствора доводят до 3,5, выдерживают в ледяной ванне 30 мия и мелкий осадок фильтруют при помощи подходящего стеклянного нутч-фильтра. Слабо-бежевый остаток на фильтре Промывают смесью метанола п метилеихлорида, затем простым диэтнловым эфиром и сушат при уменьшенном давлении при . Получаемая таким образом в виде мелкого .микрокристаллического порошка 7р-амииоцеф-3 - ем-4-карбоновая кислота разлагается при 215°; тонкослойная хроматогрзмма (силикагель; проявление йодом): Rf 0,28 (система н-бутанол-пиридин-уксусная кислота-вода 40:24:6:30); инфракрасный спектр адсобции {в минеральном масле): характерные полосы при 3,12, 3,80 (плечо), 4,92, 5,54, 6,05 (плечо), 9,19, 6,55, 7,05, 7,42, 8,23, 8,79, 9,55, 12,08, 12,69 и 13,04 мкм. Предмет изобретения 1. Способ получения производных 7ациламиноцеф - З-ем-4-карбоновой кислоты общей формулы I i,j5 R CH-CH Clb о с-о-н где Ri - ацильный остаток, R2 - водород или в соответствующем случае замещенный, связанный с имеющейся в ацилостатке Ас аминогруппой метиленовый остаток, или их солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы II 10 15 20 25 30 35 40 45 50 где Нз - водород или орган ческ1 Й остаток, образующий вместе с группировкой -С( О)-О- защищенную, например этерифицированную в сложный эфир, карбоксильную групПу, или их соли подвергают ацилпрованию с последующим переводом в -полученном соединении защищенной карбоксильной группы формулы -С( 0)-ORs в свободную карбоксильную группу и последующим выделенисд известными приемами целевого продукта 1глт, если желательно, получеиное соединение формулы I в случае, когда RI - предпочтительно замещеиная в а-иоложении глицильная группа, подвергают далее взаимодействию с альдегидом или кетоном. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве исходного соединения используют аммонийную соль кислоты формулы II. 3.Способ по п. 1, отличающийся те.м, что в (ачестве ацилирующего агента используют карбоиовую кислоту или ее реакционноспособное производное. 4.С.иособ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве реакционноспособного ироизводного карболовой кислоты используют галогенангидрид, например хлорангидрид, а 1гидрпд, смещаиный ангидрид или активированный сложный эфир кислоты. 5.Способ ПО ни. 1-4, отличающийся тем, что ацилирование проводят -в присутстВИИ конденсирующего агеита. Приоритет по признакам: 24.05.71 при Ra - защищенная карбоксильная группа;полученное соединение формулы I, в случае, когда Ri - предпочтительно замещенная в сс-положении глнцильная группа, подвергают взаимодействию с альдегидом или кетоном; и по иризнакам п. 2. 27.10.70 при Rs - водород или этерифицированная в сложный эфир карбоксильная груипа и по всем остальным признакам.
