СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,1Л-ТРИХЛОРЭТАНА Советский патент 1972 года по МПК C07C103/30 C07D231/06 

Изобретение относится к способу получения производных 1,1,1-тр1ИХлорэтана, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения ацилированных Р, р, р-трихлорацетальдегидов аминаля общей формулы

R, - СО - NH - СН - NHR,

I СС1з

где R - незамещенный или замещенный атом галогена, циангруппа, алкил, циклоалкил, аралкил, арил, особенно фенил, нафт-ильная группа, которые могут быть замещены атомом галогена, низшим алкилом или алкоксигруппой;

RI- алкил, арил, алкокси-, арокси, алкиламино-, ариламино или алкил, или арилфосфорил, а также тиофосфорил-, (фосфонил-, фосфинил-) алкилгруппа, заключающийся во взаимодействии N-(a - окси - р, р, Р - трихлорэтил) - ациламида общей формулы

R, - СО - NH - СН - ОН, I CL

где RI имеет выщеуказанное значение, с алифатическим, циклоалифатическим, аралифатическим или ароматическим изоцианатом общей формулы O C N-R,

где R имеет выщеуказанные значения.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способах получения производных 1,1, 1-трихлорэтана общей формулы

R,-CO-NH-CH-R,, I СС1з

где RI - водород, алкил с 1-17 атомами углерода, которые могут быть замещены 1-3 атомами галогена; алкенил с 1 -17 атомами углерода; метокси- ила этоксирадикал; фенил; 2,4 - дихлорфеноксиметильный радикал; а-2, 4-дихлорфенокси; R2 - дизамещенная аминогруппа структуры

а)

.R,

N:

R.

алкил с 1-4 атомами углерода, аллил,2-цианэтил;

-R.

- N( Re

,

е R5 Re

алкил с 1-4 атомами углерода, который может быть замешен оксиили цианогруппой, аллил, 2 проиинил, бензил, цианогруппа; Нт - водород, галоген, родан, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксирадикал с 1-4 атомами углерода, алкилтиорадикал с 1-4 атомами углерода, алкилсульфоксирадикал с 1-4 атомами углерода, алкилсульфолиловый радикал с 1-4 атомами углерода, COORio;

Rsводород, галоген, алкил с 1-4 ато мами углеро/да, алкокси с 1-4 атомами углерода;

Rgводород, алкил с 1-4 атомами углерода, галоген;

RIO водород, алкил с 1-4 атомами углерода;

B)

ж)

.n

3)

K.

, ..

R,

1-

Л.

--N

j5 Ri4, Ri5, Ri6 - водород, алкил с 1-3 атомами углерода (одинаковые или различные) ;

и)

Ri7 - водород, алкил с 1-17 атомами углерода;

К)

л)

. -2,4 или 6,

где пг)

CH,-pi

V/ Ф CR9 CHv

ш,

-N

N

N-K,

Ri8 водород.

Д)

Rnе)

К

12

Ri2 - водород, алкил с 1-3 атомами углерода, нитрогруппа, бензил, фенил, галоген;

01 С1

-И

а метил;

,Nn

NO, CN, - Сх2-оксиэтил,

NH,

ОО

oKjo vJKaz

II/ 2; /Ras

-C-NC , -(СН,)„-К (« 2илиЗ), R20 - водород, эквивалент катиона нат рия, калия, аммония, цинка, меди (II) и марганца (II); R21 - водород, алкил с 1 -10 атомами уг лерода (в случае надобности заме щен 1-3 атомами галогена), алке нил с 2-3 атомами углерода, фе нил, 2,4-дихлорфеноксиметил; R22 - водород, алкил с 1 - 12 атомами углерода (в случае надобности за мещен 1-3 атомами галогена или метокси), циклогексил. 1 Of- - ал лил, фенил; 0 Rjs - водород, бензил, фенил (в случае надобности замещен 1-2 атомами галогена), аллил, алкил с 1-4 атомами углерода; R24 - водород, метил, этил; R25 - метил или этил; RZS - метил или этил. или их солей. С целью синтеза указанных соединений в соответствии с изобретением описывается способ, согласно которому соединение общей формулы RI - СО - NH - СН - Н„, I СС1, где R27 - хлор, бром; RI, R2 имеют выщеуказанное значение, подвергают взаимодействию со вторичным амином Ra-Н, где R2 имеет выщеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом. Реакцию целесообразно проводить в присутствии акцептора кислоты, предпочтительно третичного алифатического амина, наприме;1 триэтиламина. Так как вторичный амин R2-Н обладает больщой основностью, то избыток этого амина может служить как акцептор кислоты. Желательно реакцию проводить в присутствии растворителя, например ацетона, простого эфира, тетрапидрофурана, хлористого метилена или диметилформамида, или используя низшие алифатические спирты. Пример 1. К смеси из 1.13 г N-метилциклогексиламина, 1.2 г триэтиламина и 25 мл тетрагидрофурана. размешивая. п:м капывают раствор 2,5 г N-(1, 2, 2, 2-тетрахлорэтил) - метакриламида. После размешивания в течение 1 час при комнатной температуре отсасывают от гидрохлорнда триэтиламина, фильтрат выпаривают в вакууме, а остающийся л идкий остаток растворяют в гексане. Затем обрабатывают активным углем, фильтруют и упаривают в вакууме. Маслянистый, слабожелтоватый продукт высушивают при 50°С (0,5 мм рт. ст.). Вычислено, %: С 47,7: Н 6.5; N 8,6. Найдено. %: С 47.5; Н 6,5; N 8,3. Пример 2. К раствору «з 3 г N-фенилпианамида в 50 м.л тетрагидрофурана при комнатной температуре прикапывают раствор из 6.7 г амида N-(1,2.2.2 - тетрахлорэтил) пивалиновой кислоты, затем, размешивая, прибавляют 3 г трпэтиламина. После размешивания в течеш е 1 час при комнатной тел1пературе отсасывают от выпавшего гидрохлорида триметиламина. фильтрат выпаривают в вакууме, а полутвердый остаток три раза экстрагируют теплым гексаном. Соединение остается в виде бесцветных кр1 сталлов; т. пл. 121 -124°С. Пример 3. К pacTBoriy 7.44 г N-мeтил-4бпоманилита н 4,2 г триэтилэлита в 60 мл тетрагидрофурана. пязлтептивая. пгикппывают раствор 84 N-fI.2.2.2 - тетпахлорэтил) формамида в 40 мл тетпагплРосЬл-лана. После размешивания в течение 2 час ПРИ т-сол атчой темпепатуре отсасывают от осаяивттегося гидрохлорила триэтттламина. Фильтрат вьшапивают в вакууме, а остаток кристаллтпуют нястаивачием с гeкcaнo I. СЫРОЙ перекристаллизовьтвают из метанола: т. пл. 130- 131°С. Пример 4. 7.9 г N-fl.2.2.2 - тетрахлорэтпл) - бeнзя rдa ряствопяют в 50 мл тетрагидрофурана. Разлтетттивая. при комнатной температуре прикапывают раствоп 5 г N-npoпяРгил-З. 4 - дихлорапилина и 2.6 г триэтиламина в 30 я. тетрагидрофурана. Рязмеитивают дальше в течение I час. зател отдистиллирлют тетрагидрофурян в вакууме, а твердый остаток от выпаривания перекристал.пизовывают из бензола. Бесцветные кристаллы: т. пл. 122-124°С. Пример 5. К смеси из 3,4 г имидазола, 5 г триэтиламина и 50 мл уксусного эфипа. размешивая, ппикапывяют раствор 10.5 г N-(1,2.2.2 - тетрахлорэтил) - формамида в 30 мл уксусного эфиря. После размешивания в течение 2 час ПРИ комнатной температуре отфильтровывают осад вшийся гидрохлорид триэтиламина, я фильтрат выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток кристаллизуют смешиваниел с тепльт%т бензолом. продукт перекристалли.овывают из бензола; т; пл. 101 -103°С.

Гидрохлорид. к pacTBOpj из 3,4 г имидазола в 50 мл метилэтилкетопа прикапывают раствор 10,5 г N-(1,2,2,2 - тетрахлорэтил) - формамида в 50 мл метилэтилкетона. Сейчас же образуется кристаллический осадок, который отсасывают и извлекаЕот теплым ацетонитрилом. После высушивания при 40°С получают гидрохлорид :М-(1-формамидо-2,2, 2трихлор) - этил - имидазола в виде мелкокристаллического, бесцветного, легкорастворимого в воде вещества; т. пл. 210°С (разложение).

П р и м е р 6. К смеси из 3 г бензотриазола, 2,6 г триэтиламина и 25 мл тетрагидрофурана, размешивая, при комлатной температуре прикапывают раствор 6,5 г N-(1, 2, 2, 2-тетрахлорэтил) - хлорацетамида в 25 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 2 час при комнатной темнературеотсасывают осадившийся гидрохлорид триэтиламина, а фильтрат упаривают в вакууме. Жидкий остаток медленно кристаллизуется. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 195-197°С.

Пример 7. К раствору 34,4 г пиперазина в 2200 мл воды прибавляют 2 н. соляной кислоты до значения рН 4,0 (требуется около 500 мл соляной кислоты). Одновременно, энергично перемешивая, прикапывают раствор 84 г N-(1,2, 2, 2 - тетрахлорэтил) - формамида в 200 мл ацетона и концентрированный водный раствор 80 г ацетата натрия. Ацетат натрия прибавляют дозами до значения рН 4,0±0,1. Затем смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. После отфильтровывания небольшого количества выпавшего N,N-биc-(I-фopмaмидo - 2,2, 2-трихлорэтил) - пиперазина, охлаждая до 5°С, к раствору прибавляют 200 мл 20%-ного раствора едкого натра. Затем прибавляют 200 мл хлористого метилена, отделяют водную фазу и насыщают ее карбонатом калкя. Выделяется бесцветный кристаллический осадок, который отсасывают и нерекристаллизовывают цз ацетона. Соединение растворимо в воде; т. пл. 122-123°С.

Из основания X - (1,2,2,2 - тетрахлорзтил)пинеразина осторожным выпариванием в вакууме с вычисленным количеством соляной кислоты получают гидрохлорид; т. пл. 182°С (разложение).

Пример 8. 5,6 г порошкообразного моногидрата монопидрохлорида N-(2-xлopфeнил)пиперазина суспендируют в смеси из 50 ,«. тетрагидрофурана и 5,1 г триэтиламина. Размешивая, при комнатной температуре прикапывают раствор 5,3 г N-(1,2,2, 2 - тетрахлорэтил) - формамида. Смесь размешивагот дальше в течение 2 час при комнатной темпера; уре и в течение 1 час при 65°С. Образовавшийся гидрохлорид триэтиламина отсасывают,, фильтрат упаривают в вакууме, а остаток кристаллизуют смешиванием с этанолом. Сырой ггродукт перекристаллизовывают «з этанола - воды; т. пл. 153-155°С,

Пример 9. К хорошо размешанной смеси из 3,2 г брома и 40 мл воды прикапывают раствор из 1,4 г цианида калия и 15 мл воды. После исчезновения вызванной бромом окраски, к раствору бромциана, размешивая, несколькими небольшими порциями прибавляют 5,2 г N-(I-фopмaмидo-2,2,2-тpиxлop)-этил пиперазина. Затем прибавляют 2,06 г карбоната натрия и в течение 2 час размешивают

при комнатной температуре. Выпавший осадок отсасывают и высушивают при комнатной температуре. Для очищения сырой продукт растворяют в хлороформе; раствор, в случае надобности, фильтруют, после чего

каплями прибавляют эфир. Получают бесцветные кристаллы; т. пл. 109-110°С.

Пример 10. К раствору 2,6 г N-(l-фopмамидо-2,2,2-трихлор)-этил - пиперазина в 20 мл тетрагидрофурана при 50°С, интенсивно размешивая, прикапывают 0,76 г сероуглерода в 10 мл тетрагидрофурана, а затем 5 Л1Л 2 н. раствора едкого натра. В течение 1 час размешивают при комнатной температуре, затем при температуре ванны в 40°С тетрагидрофуран отгоняют в вакууме, остаток растирают с изопропиловым эфиром, отсасывают и высушивают при комнатной температх е. Получают дитиокарбамат натрия в виде желтоватых кристаллов.

К раствору 3,6 г натриевой соли в 60 мл этанола, размешивая, прикапывают раствор 0,7 г хлористого цинка в 50 мл этанола. В течение 30 мин размешивают при комнатной температуре, затем прибавляют 150 мл воды.

Осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С; т. пл. 250°С (разложение).

Пример II. К раствору 3,4 г N-формилниперазина и 6,3 г N-(1, 2, 2,2-тeтpaxлopэтил)формамида в 75 мл тетрагидрофурана, размешивая, прикапывают раствор 3,2 г триэтиламина в 25 мл тетрагидрофурана. В течение 2 час размешивают дальше при комнатной температуре, затем отсасывают образовавшийся гидрохлорид тряэтиламлна и отгоняют тетрагидрофуран в вакууме. Остающийся сыpofi продукт перекристаллизовывагот из этанола; т. пл.98-101 °С. Пример 12. К раствору 3,9 г N-(I-фopмaмидо-2,2,2-трихлорэтил)-пинеразина в 10 мл тетрагидрофурана нрибавляют 1,22 г уксусного ангидрида, затем в течение 2 час нагревают до кипения. Охладившийся раствор наливают на лед, а выпавший при этом полутвердый продукт извлекают пятью порциями по 15 мл хлористого метилена. Экстракт высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола-гексаиа; т. пл. 149-150°С.

Пример 13. 17,2 г пиперазина растворяют в воде. При помощи 2 н. соляной кислоты в растворе устанавливают значение рП, равное 2,0. Интенсивно размещивая, прибавляют одновременно 42 г порошкообразного N-(1, 2, ми порциями и концентрированный водный раствор ацетата натрия таким образом, чтобы значение рН составило 2,0±0,1. Затем осторожно насыщают раствор карбонатом калия. Выделяющееся масло поглощают в этаноле. После отстаивания в течение 12 час получен небольщой осадок из М,М-бис-(1-формамидо-2,2,2-трихлор) -этил -пиперазина. Отфильтровывают, отдистиллируют этанол в вакууме и перекристаллизо.вывают полутвердый остаток из этанола - водь1; т. пл. 77- 80°С. Карбаминовая кислота не растворима в разбавленных щелочах. Пример 14. К раствору из 2,6 г Ы-(1-формамидо-2,2,2-трихлор)-этил - пиперазина и 1,1 г трйэтиламина в 30 мл метилэтилкетона, размещивая, прикапывают раствор 1,6 г тетрагидрофурфурилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл метилэтилкетона. Смесь в течение 10 мин нагревают до кипения, затем охлаждают и вливают в ледяную воду. Выделяющееся масло экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, высущивают при помощи сульфата натрия и выпаривают в вакууме. Маслянистый сырой продукт кристаллизуется при растирании с гексаном; т. пл. 72-75°С. Пример 15. 2,6 г М-(1-формамидо-2,2,2трихлор)-этил -пиперазина растворяют в 5 мл 2 н. соляной кислоты. Охлаждают до 5°С и прибавляют раствор 0,97 г цианата в 20 мл воды. После размещивания в течение 30 мин, при комнатной температуре начинается образование бесцветного осадка. Смеси дают отстояться в течение 20 час при комнатной температуре, после чего отсасывают, промывают водой и высущивают при температуре ниже 50°С; т. пл. 175-176°С. Пример 16. К раствору 2,6 г М-(1-формамидо-2,2,2-трихлор)-этил - пиперазина в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют 0,71 мл метилового изоцианата. Смесь отстаивается в течение 18 час при комнатной температзфе, затем отгоняют тетрагидрофуран в вакууме, а твердый остаток перекристаллизовывают из изопропанола - гексана; т. пл. 166-167°С (разложение). Предмет изобретения Способ получения производных 1,1,1-трихлорэтана общей формулы R, -CO-NH-CH -Rj, I CCls где Hi - водород, алкил с 1-17 атомами углерода, которые могут быть замещены 1-3 атомами галогена; алкен.ил с 1-17 атомами углерода; метокси-, ЭТОКСИ-, фенил, 2,4 - дихлорфенокоиметильный радикал, а-2,4-дихлорфенокси; На - дизамещенная аминогруппа структурыалкил; циклогексил,- 2-пропи,н,ил, 1-метил-2-пропинил, 2-цианэтил; алкил с 1-4 атомами углерода; алкил с 1-4 атомами углерода, коорый .может , быть , замещен окси ли циан,огруппой, аллил, 2-пропиил, бензил, цианогруппд; водород, галоген, родан, алкнл с 1-4 атомами углерода, алкоксил с -4 атомами углерода, алкилтиорадикал с 1-4 атомалп углерода, алкилсульфоксирадикал с 1-4 атомами углерода, -ал-килсульфониловый радикал с атомами углерода, COORio; водород, галоген, .алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода; водород, алкил с 1-4 атомами углерода, галоген; водород, алкил с 1-4 атомами-..углерода;-N 1СНЛ 2,4 или 6, СНг-,СН / СН, СНг СНг сн -сн