СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ФТОРУРАЦИЛА Советский патент 1969 года по МПК C07D239/10 

Известен способ получения 5-фторурацила, заключающийся в конде«сапии этилфторацетата с метилформиатом с применением в качестве конденсирующего агента алкоголята натрия или кал.ия.

Полученное натриевое или калиевое ироизводное этил-а-фторформилацетата обрабатывают этилизотиомочевиной в присутствии алкоголята натрия при температуре 60-УО С с последующим кислотным гидролизом 2-этилтио-4-01Кси-5-фтор.пир:имид.ииа и выделением 5-фторурацила известиыми приема ми. Выход 25-30% в расчете на этилфторацетат.

Для упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта предлагается препаратиВНый способ получения 5-фторурацила, основаНиый на использовании тех же исходных веществ, но отличающийся л одификацией некоторых промежуточных стадий. В качестве конденсирующего агента для получения натриевого производного этил-а-фторформилацетата применяют гидрид натрия, и лроцесс ведут в безводном петролейном эфире при температуре 30-35°С, а в качестве гидролизующего агента при получении 5-фторурацила используют 30%-ную перекись водорода в спиртовой среде При температуре в течение 1 -1,5 час. Выход 5-фторурацила 45-50%, считая на исходный этилфторацетат.

Пример. Ка-п р о и 3 в о д и о е этил-афторформилацетата. К суспензии 41 г (1,74 г-моль) гидрида натрия в 500 M.I безводного иетролейного эфлра при леремеппшании добавляют 110 г (1,80 г-моль) метилформиата .и затем медленно ио каплям 167 г (1,60 г-моль) этилфторацетата. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах 30-35 С. Смесь оставляют на ночь, петролейный эфир декантируют, а твердый остаток высуншвают в вакууме при комнатной температуре. Выход 220 г (97%). Полученный продукт используют в дальнейншх синтезах без донолнительной очистки.

2-Э т и л т и о- 4- о к с и -5- ф т о р ц и р и м идин. К раствору 18,7 г (0,81 г-мо.1ь) металлического натрия iB 250 M.I безводного метанола при перемешиванни добавляют 150,7 г (0,81 г моль) гидробромида этилизотиомочевины, растворенной в 100 M.I метанола и 115 г (0,81 г-моль натриевого лроизводного этил-ы-фторфор|.милацетата, раствореииого в 200 мл метанола. Полученный раствор интенсивно перелгеш:ивают при .комиатной температуре в течение 3 час и затем нагревают при 60-70°С в течение 45 мин. Метанол отгоняют в вакууме, остаток растворяют в теплой воде (около 100 лгл), и осветленный активированным углем раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3. Выпавший

при этом осадок отфильтровывают, промывают водой :и высушивают в вакууме. Выход ПО кг (78%), белое кристаллическое вещество с т. пл. 193°С (разложение), т. пл. 195°С после перекристаллизации из толуола.

Найдепо, % С 41,50; Н 4,26; F 10,78; N 15,94; S 18,29.

CeHFN OS.

Вычислено, %: С 41,38; Н 4,05; F 10,91; N 16,08; S 18,41.

5-Ф то ру р а ци л. К горячему раствору 1 г (0,04 г-моль 2-этилтио-4-окси-5-фторпир:имидина в 15 мл этанола .при перемешиваиии добавляют 30 мл (0,264 г-моль} 30%-ной перекиси водорода, и смесь нагревают при 90С в течение 1 -1,5 час. Выпавший после окончания реакции белый кристаллический продукт отфильтровывают, промывают водой, небольшим количеством спирта, затем тш;ательио эфиром и сушат в ва-куум-эксикаторе. Полученный .продукт не содержит серы. Выход 2,88 г (55,5%); т. пл. 281-282; 282-283°С после перекриста ллизации из водного этанола.

Найдено, %: С 36,34; Н 2,30; F 14,69; N 21,63.

CiHsFNaOa.

Вычислено,

%: С 36,93; Н 2,32; F 14,60; N21,54.

Предмет изобретения

Способ нолучения 5-фторурацила конденсацией этилфторацетата с метилформиатом в

присутствии конденсируюш.его агента, обработкой полученного .при этоим натриевого про.изводнО|Го этил-а-фторформилацетата этилизотиомочевиной в присутствии алкоголята натр.ия при температуре 60-70°С, гидролизо.м

выделенного 2-этилтио-4-окси-5-фторпиримидина с последуюш,им выделением целевого продукта известными приема.ми, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода нродукта, .в качестве конденсирующего агента применяют гидрид натрия, и процесс ведут в безводном нетролейно.м эфире .при температуре 30-35°С, а в качестве гидролизующего агента используют 30%-ную перекись водорода в спирто.вой среде при температуре 90°С -в течение 1 - 1,5 час.