ГИДРОХЛОРИД 3-ЭТИЛТИО-5-(2-МОРФОЛИНО)-ЭТИЛ-1,2,4-ТРИАЗИНО[5,6-В]ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБНОСТЬЮ ПОВЫШАТЬ УСТОЙЧИВОСТЬ К ПОВТОРНОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ Советский патент 1998 года по МПК C07D487/04 A61K31/53 

Описание патента на изобретение SU1059866A1

Изобретение относится к классу триазино[5,6-b] индолов, конкретно к гидрохлориду 3-этилтио-5-(2-морфолино)-этил-1,2,4-триазино[5,6-b] индола формулы I (препарат N 58)

обладающему противовоспалительной, противогипоксической активностью и способностью повышать устойчивость к повторной черепно-мозговой травме.

Наиболее близкими к предлагаемым соединениям по структуре являются дигидрохлорид 3-этилтио-5-(2-диэтиламиноэтил)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола формулы II [1] и гидрохлорид 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазиноиндола формулы III [2]


обладающие аналогичными видами активности. Однако эти соединения имеют достаточно высокую токсичность.

Целью изобретения является расширение ассортимента веществ, воздействующих на живой организм и обладающих противовоспалительной, противогипоксической активностью и способностью повышать устойчивость к повторной черепно-мозговой травме.

Указанная цель достигается новым соединением - гидрохлоридом 3-этилтио-5-(2-морфолино)этил-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, обладающим данными видами активности. Это соединение представляет собой бледно-желтое кристаллическое вещество с т. пл. 223oС (из бутанола). Трудно растворяется в воде, устойчиво при хранении, не гигроскопично, pH 1%-ного водного раствора 3,4. Раствор выдерживает стерилизацию при 100oC.

Вещество однородно по данным тонкослойной хроматографии. Адсорбент - силуфол, растворитель для нанесения - метиловый спирт, подвижный растворитель - этилацетат - гептан (3:2), Rf = 0,05; метиловый спирт - 3н. водный аммиак (10:1), Rf = 0,84. Растворитель для нанесения - спирт, подвижный растворитель - спирт - 3н. водный аммиак (10:1), Rf = 0,81; подвижный растворитель - этилацетат, насыщенный аммиаком - хлороформом (10:1), Rf = 0,66. Вещество как в видимом, так и в УФ-свете не содержит примесей, в том числе исходных веществ. При опрыскивании реактивом Драгендорфа обнаруживается в виде розового пятна.

Строение вещества подтверждается данными элементного анализа, потенциометрического титрования щелочью, а также УФ-спектров.

Соединение формулы I получают обычным методом. 3-Этилтио-1,2,4-триазино[5,6-b] индол превращают в натриевую соль действием этилата натрия в безводном спирте. Полученную соль обрабатывают гидробромидом морфолиноэтилбромида в диметилформамиде, к которому предварительно прибавляют гидрид натрия для превращения в свободное основание.

Аминоалкилирование проводят при нагревании с использованием небольшого избытка морфолиноэтилбромида. При этом получают свободное основание 3-этилтио-5-(2-морфолино)этил-1,2,4-триазино[5,6-b] индола, которое затем обрабатывают хлористым водородом и превращают в гидрохлорид. Так как на стадии моногидрохлорида реакцию трудно остановить, удобнее пропускать хлористый водород до насыщения с образованием дигидрохлорида. Последний при действии эквимолекулярного количества щелочи превращают в гидрохлорид 3-этилтио-5-(2-морфолино)этил-1,2,4-триазино[5,6-b] индола. Выход 57 - 61% по отношению к 3-этилтио-1,2,4-триазино[5,6-b]индолу.


Пример. Смешивают 51,7 г (0,224 моль) 3-этилтио-1,2,4-триазино[5,6-b] индола с раствором этилата натрия, полученным из 5,17 г (0,225 г-атом) натрия в 172 мл безводного спирта, и полученный раствор выпаривают досуха под вакуумом при нагревании на водяной бане (температура бани 35oC). Остаток сушат под вакуумом при 110oC. Получают 53 г (93,6%) натриевой соли 3-этилтио-1,2,4-триазино[5,6-b] индола в виде ярко-желтого кристаллического порошка.

44 г (0,16 моль) гидробромида 2-морфолиноэтилбромида смешивают с 44 мл безводного диметилформамида, при охлаждении и перемешивании постепенно прибавляют 4 г (0,167 моль) гидрида натрия. Перемешивают до прекращения выделения водорода, смесь фильтруют и смешивают фильтрат с раствором 35 г (0,139 моль) натриевой соли 3-этилтио-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в 61 мл безводного диметилформамида.

Нагревают на кипящей водяной бане 1,5 ч и после охлаждения выливают в 650 мл воды. При этом продукт реакции выпадает в осадок, pH суспензии 8 - 9 (по универсальному индикатору). Фильтруют, осадок отжимают, снимают с фильтра и перемешивают с 200 мл воды, снова фильтруют и промывают водой (50 мл), отжимают и сушат в вакуум-экстракторе над фосфорным ангидридом. Получают основание в виде кристаллов зеленовато-серого цвета, трудно растворяющихся в изопропиловом спирте на холоде и легко - при нагревании.

Вещество растворяют при нагревании в 688 мл изопропилового спирта и при наружном охлаждении поддерживают температуру 60oC, насыщают раствор безводным хлористым водородом ( в течение 20 мин). При этом окраска раствора переходит из темно-коричневой в желтую. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют на 1 ч. Фильтруют, осадок промывают малым количеством изопропилового спирта, эфиром и сушат под вакуумом над фосфорным ангидридом. Получают дигидрохлорид 3-этилтио-5-(2-морфолино)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола, выход 40,9 г (64% по отношению к исходной натриевой соли), желтые кристаллы, т.пл. 207oC.

К 40,9 г (0,0982 моль) гидрохлорида прибавляют 154 мл воды и к полученной суспензии при перемешивании (температура 20oC) прибавляют 1 н. раствор едкого натра до pH 3,42 (потенциометрически, 100,7 мл). При этом окраска изменяется от ярко-желтой до бледно-желтой; суспензию выдерживают в бане со льдом 2 ч, фильтруют, осадок промывают ледяной водой (2 х 30 мл) и сушат под вакуумом над фосфорным ангидридом. Получают моногидрохлорид 3-этилтио-5-(2-морфолино)этил-1,2,4-триазино[5,6-b] индола, выход 37,1 г (99,1% по отношению к дигидрохлориду, 59,5% по отношению к исходному 3-этилтио-1,2,4-триазино[5,6-b] индолу). После перекристаллизации из бутилового спирта (10,6 мл/г) выход при кристаллизации 98% (бледно-желтые кристаллы, т.пл. 223oC). При последующей перекристаллизации из смеси изопропилового спирта с водой (10:1, 15 мл/г), выход 68%, температура плавления не изменяется.

Найдено, %: C 53,91, 54,07; H 5,88, 5,67; Cl 9,56, 9,35; N 18,84, 18,91; S 8,35, 8,28, мол. вес 385 (потенциометрическое титрование водного раствора щелочью).

C17H22ClN5OS
Вычислено,%: C 53,74; H 5,84; Cl 9,33; N 18,43; S 8,44, мол. вес 388.

УФ-спектр, λмакс , нм (lg ε) : 224 пл (4,162), 269 (4,162), 354 (3,933). Уф-спектр снят для раствора в воде на приборе СФ-20.

Определение острой токсичности соединения I проводили на мышах массой 18 - 20 г при внутрибрюшинном введении вещества в виде 2%-ного водного раствора; крысам массой 180 - 190 г препарат N 58 вводили внутривенно и внутрибрюшинно. В данных условиях опыта ЛД50 для мышей составляет 970 мг/кг; для крыс при внутривенном введении 29 мг/кг, при внутрибрюшинном 350 мг/кг, что в 6 раз больше, чем у соединения II, и в 3 раз больше, чем у соединения III. Кролики без летального исхода переносят внутривенное введение вещества в дозе 100 мг/кг. Внутрибрюшинное введение вещества в дозе 40 мг/кг в течение 6 дней мышам не сопровождалось какими-либо видимыми токсическими реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, а также общего состояния животных. Изъязвлений слизистой желудка и кишечника отмечено не было.

Ежедневное внутривенное ведение крысам, кроликам и собакам соединения I в дозе 10 - 15 мг/кг в течение 30 дней не сопровождалось изменениями в общих анализах крови и мочи, не наблюдалось также изменений в показателях трансаминаз, щелочной фосфатазы, холестерина, билирубина, остаточного азота, креатинина, глюкозы, натрия, калия и хлорида, определяемых в сыворотке крови кроликов и собак. Установлено, что вещество не обладает мутагенным действием на хромосомный аппарат мышей.

Противовоспалительную активность соединения I изучали на крысах-самцах массой 170 - 180 г, по 10 животных в группе, на модели асептического воспаления по методу "ватная гранулема".

В табл. 1 приводятся данные, показывающие во сколько раз уменьшилось выделение жидкости во влажной гранулеме и разрастание соединительной ткани в сухой гранулеме по отношению к контролю.

Испытывали влияние соединений I - III на развитие воспалительного процесса (гистаминовый отек, крысы-самцы массой 170 - 180 г, в группе по 10 животных). Результаты приведены в табл. 2.

На модели "адреналиновый отек" легких соединение I значительно превосходит по противовоспалительному эффекту известные соединения.

Испытывали влияние соединений I - III в дозе 1/10 LD50 на развитие воспалительного процесса на модели "адреналиновый отек" легких на мышах массой 18 - 20 г: соединение II 31,2%, соединение III 25,6%, соединение I 12%.

Преимущества препарата N 58 установлены и при изучении противогипоксической активности на мышах, крысах и кроликах.

Достоинство этого соединения состоит в том, что оно проявляет противогипоксическое действие при гипоксической гипоксии в ранние сроки после внутрибрюшинной инъекции, о чем свидетельствуют данные табл. 3 и 4.

Длительность жизни кроликов на "высоте" 10,5 км на фоне внутривенной инъекции препарата N 58 составила 18,3 ± 1,1 мин, в то время как после введения соединений II и III она равнялась контрольным данным.

Результаты экспериментов, представленные в табл. 3 и 4, а также испытания на кроликах свидетельствуют о наличии у предлагаемого соединения более выраженной противогипоксической активности, чем у соединений I и II. В дополнение к найденным противовоспалительной и противогипоксической активностям препарат N 58 обладает способностью повышать устойчивость организма к повторной черепно-мозговой травме, которая сопоставлена с активностью соединений II и III в табл. 5. В качестве аналога использована ГАМК, которая применяется в клинике для лечения последствий острой черепно-мозговой травмы.

Таким образом, соединение I превосходит соединения II и III по противовоспалительному эффекту на модели "адреналиновый отек" легких, по гипоксической активности и по способности повышать устойчивость к черепно-мозговой травме.

Похожие патенты SU1059866A1

название год авторы номер документа
Способ получения дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола 2016
  • Пастушенков Владимир Леонидович
  • Пастушенков Александр Леонидович
RU2643315C2
3-ЭТИЛТИО-5(2-ДИЭТИЛАМИНО)-ЭТИЛ-1,2,4-ТРИАЗИНО[5,6-B] ИНДОЛА ДИГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬОЛЮ И ПОВЫШАЮЩИЙ УСТОЙЧИВОСТЬ ОРГАНИЗМА К ГИПОКСИИ 1981
  • Томчин А.Б.
  • Виноградов В.М.
  • Поскаленко А.Н.
  • Пономарева М.М.
  • Басиева Т.С.
SU1032758A1
ГИДРОХЛОРИД 3-(2-ПИПЕРИДИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [6,5-B] ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1981
  • Томчин А.Б.
  • Поскаленко А.Н.
  • Пономарева М.М.
  • Пастушенков Л.В.
SU1009058A1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ И ВНЕЗАПНОЙ СЕНСОНЕВРАЛЬНОЙ ТУГОУХОСТИ И ГЛУХОТЫ 1997
  • Пастушенков Л.В.
  • Томчин А.Б.
  • Линьков В.И.
  • Пастушенков А.Л.
RU2119335C1
ГИДРОХЛОРИД 3-(2-МОРФОЛИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО (6,5-B) ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1981
  • Томчин А.Б.
  • Виноградов В.М.
  • Басиева Т.С.
  • Поскаленко А.Н.
  • Пономарева М.М.
SU1014250A1
МАЛАТ 8-МЕТОКСИ-3-(2-МОРФОЛИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1988
  • Томчин А.Б.
  • Марышева В.В.
  • Катков В.Ф.
  • Урюпов О.Ю.
  • Костычева М.В.
  • Смирнов А.В.
SU1547280A1
ДИГИДРОХЛОРИД 3-(2-ДИМЕТИЛАМИНО) ЭТИЛТИО-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]ИНДОЛА, ПОВЫШАЮЩИЙ УСТОЙЧИВОСТЬ ОРГАНИЗМА К ГИПОКСИИ 1984
  • Томчин А.Б.
  • Виноградов В.М.
  • Басиева Т.С.
  • Макеев Б.Л.
SU1235181A1
ГИДРОХЛОРИД 3-(2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО[5,6-B] ИНДОЛА, ПОВЫШАЮЩИЙ УСТОЙЧИВОСТЬ ОРГАНИЗМА К ГИПОКСИИ 1981
  • Томчин А.Б.
  • Басиева Т.С.
  • Виноградов В.М.
  • Пастушенков Л.В.
  • Урюпов О.Ю.
SU978567A1
ГИДРОХЛОРИД 3-(2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛТИО)-9-МЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗИНО/6,5-В/ ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1983
  • Томчин А.Б.
  • Виноградов В.М.
  • Басиева Т.С.
  • Спивакова Р.П.
SU1139143A1
3-(2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [6,5-B]ИНДОЛА ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ И ПОВЫШАЮЩИЙ ФИЗИЧЕСКУЮ ВЫНОСЛИВОСТЬ И УСТОЙЧИВОСТЬ ОРГАНИЗМА К ГИПОКСИИ 1981
  • Томчин А.Б.
  • Виноградов В.М.
  • Поскаленко А.Н.
  • Пономарева М.М.
  • Спивакова Р.П.
  • Басиева Т.С.
SU1014249A1

Иллюстрации к изобретению SU 1 059 866 A1

Реферат патента 1998 года ГИДРОХЛОРИД 3-ЭТИЛТИО-5-(2-МОРФОЛИНО)-ЭТИЛ-1,2,4-ТРИАЗИНО[5,6-В]ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБНОСТЬЮ ПОВЫШАТЬ УСТОЙЧИВОСТЬ К ПОВТОРНОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ

Гидрохлорид 3-этилтио-5-(2-морфолино) -этил-1,2,4-триазино[5,6-b] индола формулы

обладающий противовоспалительной, противогипоксической активностью и способностью повышать устойчивость к повторной черепно-мозговой травме.

Формула изобретения SU 1 059 866 A1

Гидрохлорид 3-этилтио-5-(2-морфолино) -этил-1,2,4-триазино(5,6-в)индола формулы

обладающий противовоспалительной, противогипоксической активностью и способностью повышать устойчивость к повторной черепно-мозговой травме.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1998 года SU1059866A1

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Авторское свидетельство СССР N 3332332, кл
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Авторское свидетельство СССР N 3332372, кл
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1

SU 1 059 866 A1

Авторы

Томчин А.Б.

Пономарева М.М.

Пастушенков А.Л.

Гатчина Т.А.

Баллюзек Ф.В.

Селезнев Л.Г.

Степных Ю.П.

Пастушенков В.Л.

Налимов Ю.Д.

Пастушенков Л.В.

Даты

1998-02-20Публикация

1982-02-11Подача