СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО ЭФИРА БИС-(«-ХЛОРФЕИОКСИ)-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ12 Советский патент 1971 года по МПК C07C69/12 C07D211/00 C07D207/04 C07D265/30 C07C229/12 C07C229/14 C07C25/06 

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ. Предлагается способ получения соединений общей структуры а--/Г -о где R обозначает 2-диметиламино-2-метил-пропил-1-группу или остатки с общими структурами1СНг)гГ RI . RI обозначает пирролидино-, ниперидино-, морфолино-, анилино-, диалкиламино- или N-алкиланилиногруппу, где алкил обозначает, смотря по обстоятельствам, алхильную группу, содерл ащую от 1 до 4 атомов углерода, или остаток с общей структурой R2 обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 10 атомов углерода, фенилгруппу, пропаргилгруппу или р-(/г-хлорфеноксн) -этилгруппу им - целое число от 2 до 4 или их солей, полученных присоединением кислот, а также четвертичных соединений аммония. Пример 1. Сложный бис-(п-хлорфенокси) -уксусно-р-пиперидиноэтиловый эфир. А. Сложный бис-(п-хлорфенокси)-уксуснометиловый эфир. К смеси, состоящей из 9,5 г гидрида натрия (56%-ная суспензия в минеральном масле) и 250 мл диметилового ацегамида, придают медленно раствор из 25,6 г 4-хлорфенола в 200 мл диметилового ацетамида и нолученную смесь перемещивают 1 час при 20°С. К прозрачному раствору прибавляют 14,3 г дпхлоруксуснометилоБОго эфира в 200 мл диметилОБОго ацетал1ида и каталитическое количество йодистого калия. Реакционную смесь перемешивают 17 час при 20°С и затем выливают ее в 1 л ледяной воды. После

органичес1-су;о фазу, промывают 1 н. холодным водным раствором гидроокиси натрия, отделяют еще раз и сушат над сульфатом магния. После испарения растворителя получается бурое масло, которое кристаллизуется при стоянии. После перекристаллизации остатка из метанола получают сложный бис-(«-хлорфенокси)-уксуспометиловый эфир с т. пл. 54,5- 55,5°С.

Б. Сложный бис-(п-хлорфенокси)-уксусно-|3пиперидипозтиловый эфир. 10 г |3-гидроксиэтилпиперидина, 50 жг метоксида натрия и 10 мл толуола перемешивают с 10 г сложного бис-(«-хлорфенокси) - уксуснометилового эфира. Полученную смесь разогревают так медленно, что дистилляция происходит очень медленно на колонне Вигре. По достижении 110°С в верхней части колонны реакционную смесь охлалсдают до 65°С и затем выпаривают в ротационном выпарном аппарате при температуре между 65-70°С нод вакуумом (12 мм рт. ст.). Полученный сырой продукт обрабатывают избытком 20%-ного водного раствора винной кислоты, при этом образуется татрат сложного бис-(п-хлорфенокси)-уксусно-р-ниперидиноэтилового эфира. Татрат промывают 50 см холодной воды и затем выделяют осповапие при помощи 2 п. раствора гидроокиси натрия и экстрагируют дихлорметаном.

Г и д р о X л о р и д. Получают гидрохлорид, высушивая экстракт дихлорметана над сульфатом магния, испаряя раствор и нейтрализуя остаток 10%-ным раствором хлороводорода в изопропиловом спирте. После перекристаллизации из ацетона - диэтилового эфира получается чистый, гигроскопический сложный бис-(п-хлорфенокси) - уксусно-р - ниперидиноэтиловый эфир - гидрохлорид с т. разл. 80°С.

Пример 2. бис-(д-хлорфенокси)-уксусно-р-анили11оэтилэфир.

10 г р-анилиноэтанола, 50 мг метоксида натрия и 10 мл толуола смешивают с 10 г бис(п-хлорфенокси) - уксуснометилового эфира. Полученную смесь разогревают так медленно, что дистилляция через колонну Вигре происходит очень медленно. После достижения 110°С в верхней части колонны Вигре охлаждают реакционную смесь до 65°С и выпаривают ее в ротационном выпарном аппарате при температуре 65-70°С (12 мм рт. ст.). Полученный сырой продукт хроматографируют силикагелем, причем для извлечения применяют бензол. После выпаривания бензола получают бис- (я-хлорфенокси) -уксусно - р-анилиноэтилэфнр с т. нл. 91-96°С.

Пример 3. Сложный бис- (/г-хлорфенокси)-уксуснометилового эфира, 50 г (0,435 моль 1-(р-оксиэтил)-пирролидина и 200 мл бензола придают при перемешивании 1 г метоксида натрия. В течение 1 час нагревают полученную смесь до 100°С, затем охлаждают до 15-20°С и прибавляют 500 мл бензола и 500 мл воды. Экстрагируют водную фазу при помощи 500 мл

бензола, соединяют органические фазы, промывают два раза, употребляя по 500 .дм воды, и выпаривают в ротационном вынарном аппарате. Растворяют остаток в 200 мл изопропапола, охлаждают полученный при этом раствор до 5°С и доводят его при перемешивании с 11%-ным раствором хлороводорода в изопропаноле до рП 1. Фильтруют полученную смесь и фильтрат в течение 17 час при

температуре -5°С. Фильтруют выпавший при этом осадок и размешивают при подогревании с обратным холодильником с 50 мл лигроина. Затем фильтруют и размешивают остаток фильтрации нри 20°С с 100 г тетрахлорметана. После фильтрации получается в остатке

сложный бис- (л-хлорфенокси) -уксусно-р-пирролидипоэтилэфир гидрохлорид с т. нл. 115-

130°С.

Пример 4. Сложный бис- (л-хлорфенокси)-уксусно - р-(М-этиланилино) - этиловый эфир.

К смеси из 163 г (0,5 моль) бис-(л-хлорфенокси)-уксуснометилового эфира, 83 г (0,5 моль) К-этил-Н-фенилэтанолами)1а и

1000 мл толуола придают при перемешивании 2 г метоксида натрия. Полученную смесь нагревают еще 1 час до 120°С и затем охлал дают до 20°С. После прибавления 500 мл бензола и 500 мл воды размешивают еще 15 мин,

затем отделяют органическую фазу, промывают два раза по 500 мл воды и выпаривают в ротационном выпарном аппарате под вакуумом (00 мм рт. ст.). Растворяют остаток в 500 мл изопропапола, охлаждают полученный

раствор до 5°С и фильтруют его. Промывают остаток фильтрации 200 мл холодного изопронанола и затем растворяют его в 500 мл изопропанола. При кипячении с обратным холодильником обрабатывают полученный раствор

10 мин 10 г древесного угля. Затем охлаждают, фильтруют и выдерживают фильтрат две недели при постоя1 ных условиях при комнатной температуре, причем выпадает кристаллический осадок. Декантируют оргапический растворитель, размалывают кристаллический осадок в ступке и размешивают при комнатной температуре с 500 мл изонропанола. После фильтрации полученной смеси и промывки твердых компонентов при помощи

200 мл изопропапола получают слолсный бис(га-хлорфенокси)-уксусно - р-(К-этиланилино)этиловый эфир с т. пл. 56-60°С.

Пример 5. Сложный бис-(л-хлорфенокси)-уксусно-1-метил-ниперидил-4-эфир.

К смеси из 65 г (0,157 моль) бис-(л-хлорфенокси)-малоповодиэтилового эфира, 36 г (0,314 моль) 1-метил-4-оксипинеридина и 300 мл толуола придают при перемешивании 1 г метоксида натрия. Дистиллируют полученный продукт при атмосферном давлении, пока температура дистиллируемой смеси не достигает 120°С, и затем охлал- дают до 50°С. После добавления 300 мл бензола охлал дают остаток в колбе до 20°С и разбавляют 300жл гируют водную фазу 300 мл бензола. Затем соединяют органические фазы, промывают два раза по 300 мл воды и выпаривают в ротационном выпарном аппарате под вакуумом {100 мм рт. ст.). Перекристаллизовывают полученный остаток из 200 мл изопропанола и фильтруют полученный кристаллический материал при 5°С. После промывки 100 мл изопропанола и 50 мл петролейного эфира получают сложный бис-(г-хлорфенокси)-уксусно-1метилпиперидил-4-эфир с т. пл. 93-95°С. Приготовление сложного бис-(п-хлорфенокси) - уксусно - р - пиперидиноэтилового эфира без инертного органического растворителя. 20 г р-оксиэтилпиперидина, 50 мг метокси натрия и 10 г сложного бис-(/г-хлорфенокси)уксуснометилового эфира вместе нагревают в дистилляционной колбе медленно до температуры бани 140°С, так что дистилляция на колонне Вигре происходит очень медленно. Когда температура у головки колонны достигнет 110°С, реакционную смесь охлаждают до 65°С и затем выпаривают при температуре 65- 70°С в ротационном испарителе при (12 мм рт. ст.). Полученный сырой продукт обрабатывают избытком 20%-ного водного раствора винной кислоты, причем образовывается тартрат сложного бис-(д-хлорфенокси)-уксусно-рпиперидиноэтилового эфира. Тартрат промывают 50 сл«з холодной воды, затем основание освобождают 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют дихлорметаном. Приготовление сложного бис-(я-хлорфенокси)-уксусно - 1-метилпиперидил-4-эфнра без инертного органического растворителя. Смесь, состоящую из 65 г сложного бис-(пхлорфенокси) - малоноводиэтилового эфира, 1 г метокисинатрия и 72 г 1-метил-4-оксипиперидина нагревают в дистилляционной колбе, пока температура смеси не достигнет 120°С. Затем охлаждают до 50°С, прибавляют 300 мл бензола и к охлажденному до 20°С остатку в колбе прибавляют 300 мл воды. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют с 300 мл бензола. Затем органические фазы объединяют, дважды промывают 300 мл воды каждый раз и отпаривают в ротационном испарителе в вакууме (100 мм рт. ст.). Полученный остаток Перекристаллизовывают из 200 мл изопропанола и кристаллический материал отфильтровывают при 5°С. После промывания 100 мл изопронанола и 50 мл петролейного эфира получают сложный бис(я-хлорфенокси) - уксусно-1 - метил - пиперидил-4-эфир; т. нл. 93-95°С. Предмет изобретения СН - COOK где R обозначает 2-диметиламино-2-метилнропил-1-группу/ен НЕС (CH2)«Ri, Ч Ri - пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, анилино-, диалкиламино- или N-алкиланиливогруппа, где алкил обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или остаток с общей структурой R2 - алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, аралкильная группа, содержащая от 7 до 10 атомов углерода, фенилгрунна, пропаргилгруппа или р-(я-хлорфенокси)-этильная группа, п-целое число от 2 до 4, отличающийся тем, что соединения общей формулы СН - СООК -о3 COOR / о соот где R - алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, подвергают взаимодействию со спиртом общей структуры ROH (IV), где R имеет выщеуказанное значение, и полученный при этом продукт выделяют в виде свободного основания или переводят в соль или его четвертичные аммониевые соеди нения известным методом. 7 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II подвергают взаимодействию со спиртом формулы IV при температуре 80-140°С. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что5 соединение формулы 1П подвергают взаимо8действию со спиртом формулы IV при температуре ПО-140°С. 4. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии инертного органического растворителя,