1
Изобретение касается получения новых производных тиепииа, которые могут найти Применение в фармацевтической нромышленности в качестве физиологически активных веществ.
Использование известной реакции циклизации дибромидов с помощью аминов применительно к производным тиепина дало возможность получить новые ;производные общей формулы I
К
(
/NX
НоС СН2
G-.
,ау
S,
где - водород, неразветвленная алкилгруппа с 1-6 атомами углерода изопролил- -и ал:лилгрупиа.
Способ заключается в том, что соединение общей формулы И
Вг БГ
н
10
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы И
/R
Н
где R имеет выщеуказанные значения, в присутствии инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
Полученные соединения могут быть переведены в соль при помощи неорганической или органической кислоты.
В качестве растворителей применяют углеводороды, такие как бензол или толуол, галогенуглеводороды, как хлороформ, низщие алканолы, как метанюл или этанол, ацетон, метилэтилкетон или диэтилкетон, а также эфир или диоксан. Пример.
а)23,2г (0,05 жоль) 10,11-бис-|(бромметил)2- (трифторметил) -дибензо- b,f -тиепина растворяют в 100 мл абсолютного бензола. Этот раствор прибавляют по каплям в течение 1 час при 40°С к раствору 40 г (примерно 0,9 моль} этиламнна в 200 мл метанола.Реакционную смесь переменливают еще 2 час нри бОС, после этого отгоняют растворители и избыточный этила.мии. К остатку П1риба1вляют 100 мл воды и полученную суспензию экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сунлат над карбонатом калия и испаряют в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают чистый 2-этил1-2,3-дигидро-5-(тр.ифторметил) - 1Н-дибензо- 2,3 : 6,7 -тиепино- 4,5-с -пиррол с т. пл. 104-106°С.
8,68 г (0,025 моль) полученного основания растворяют в 25 мл абсолютиого ацетона и прибавляют 2,40 г (0,025 моль) метансульфоновой кислоты, после чего выкристаллизовывается метансульфоиат. 2-Этил-2,3-дигидро-5(трифторметил)-1Н-дибензо- 2,3 : 6,7 - тиенино- 4,5-с нпирролметансулъфонат перекристаллизовывают из этанола.
Исходное вещество - 10,11 - бис - (бромметил)-2-(трифторметил)-дибензо - b,f - тиепин получают следующим образом.
б)224,0 г (0,725 моль) о-(а,а,а-трифтор-/гтолилтио)-фенил -уксусной кислоты растворяют в 200 мл абсолютного этанола и прибавляют 100 мл 6,5 н. этанольной соляной кислоты. Реакционную смесь кипятят 5 час с обратным холодильником, растворитель выпаривают г вакууме и маслянистый остаток растворяют в эфире. Эфирный раствор экстрагируют водой, насыщенном раствором бикарбоната натрия п опять водой. Эфирную фазу сущат над сульфатом магния, растворитель испаряют в .вакууме и маслянистый остаток дистиллируют п глубоком вакууме.
Чистый сложный этиловый эфир о-(а,а,06трифтор-п-толилтио) -фенил -уксусной кислоты
кипятят при 132-135°С и 0,01 мм рт. ст.; 1,5415.
в)234 г (0,69 моль) полученного по л. б сложного эфира растворяют в 200 мл диэтилкарбовата и раствор .приливают .по каплям при 100°С в течение 20 мин к раствору 16,3 г (0,71 моль) натрия в 800 мл диэтикарбоната. Реакционную смесь перемещивают 1 час при 100°С, после чего отгоняют этанол (максимальная температура 125°С). Затем реакцион.ную смесь охлаждают до комнатной температуры, вливают в 1 л ледяной воды и подкисл яют 2 н. соляной кислотой до р.Н 3. Органическую фазу растворяют в простом эфире, промывают водой до нейтральной реакции и после сущки над сульфатом магния ее испаряют в вакууме. Полученный остаток (287 г)
состоит из сложного диэтилового эфира о-(а,а,сс-трифтор-п-толилтио) - фенил -малоновой кислоты, который перерабатывают далее как сырой продукт.
г) 285 г (0,69 моль) сырого сложного диэтилового эфира о-(а,а,а-трифтор- г-толилтио)фенил -малоновой кислоты растворяют в 800 мл абсолютного этанола и раствор ;прибавляют .по каплям в течение 30 мин прч
комнатной температуре в раствор 15,9 г (0,69 моль) натрия в 800 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь дополнительно перемешивают 1 час при комнатной температуре. После этого приливают в течение 30 мин по
каплям 147,0 г (1,03 моль) метилйодида. Затем реакционную смесь кинятят 6 час с обратным холодильником.
Далее к реакционной смеси, содержащей
сложный этиловый эфир метил- о-(а,а,а-трифтор-«-толилтио)-фенил -.малоновой кислоты, добавляют по каплям в течение 30 мин раствор 84 г (1,50 моль) гидроокиси калия в 690 мл воды. Смесь килятят 20 час с обратным холодильником, из реакционной смеси отгоняют этанол в течение 3 час, остаток охлаждают, вливают в 2 л ледяной воды и трижды экстрагируют бензолом. Щелочную водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой (рН 1) и экстрагируют дважды эфиром. Эфирные фазы промывают водой, сущат над сульфатом магния и испаряют в ааку.уме. Получанный остаток дистиллируют iB гл бОКОМ iBaiKyiyiMe. Чистую о-(а,а,ос-трифтор-п-толилтио)-гидратр01новую кислоту кипятят при 155-160°С (0,01 мм рт. ст.).
д)187 г (0,574 моль) о-(а,а,а-трифтор-птолилтио)-гидратроповой кислоты вносят примерно в 700 мл безводной фтористоводородной кислоты и растворяют. Смесь перемешивают 12 час при комнатной температуре, затем выпаривают фтористоводородную кислоту при 25-30°С. Полученный остаток растворяют в бензоле и экстрагируют водой и 2 н.
раствором карбоната натрия. Органическую фазу сущат над сульфатом магния и ее испаряют в вакууме досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из пеитана. Чистый 11-метил-8-(трифторметил) - дибензо- Ь,-тиеетин-10(11Н)-он плавится при 107-108°С.
е)57 г (0,185 лолб) 11-метил-8-(трифторметил)-дибензо- b,f - тиепин-10(11) -она растворяют в 200 мл абсолютного бензола и раствор прибавляют по в течение 2 час при
температуре от -5 до 0°С в свежеприготовленный раствор Гриньяра из 8,8 г (0,37 моль) магния и 62,5 г (0,37 моль) метилйодида в 500 мл эфира. Смесь перемешивают 1 час при комнатн1ой температуре и 12 час при 45-50°С.
После охлаждеиия содержимое колбы выливают в раствор 100 г хлористого аммо.ния в 1 л ледяной .воды и экстрагируют эфиром. Эфирные фазы промывают водой, сущат над сульфатом магиия и испаряют в вакууме. Полученный сырой 10,11-дигидро-10,11-диметил
