СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОЙ СМЕСИ (ЦИС-1,2- Советский патент 1971 года по МПК C07F9/38 C07F9/40 

Изобретение относится к способу разделения рацемических смесей на энантиомеры, а именно разделения на энантиомеры соединений (± (,2-элоксипронил) -фосфоновой (-ТИОФОСФОНОВОЙ) кислот или их солей общей формулы /Ч 7 CH,-CH-CH-P-Y где X-кислород, сера; Y и Z-ОН, катион щелочного или щелочноземельного металла, замещенный аммоний. (-)(Цис-1,2- эпоксипропил) - фосфоновая кислота или ее соли, в отличие от ( + ) (цис1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты или ее солей, являются полезными антимикробными средствами, тормозящими рост как грам-поло жительных, так и грам-отрицательных патогенных бактерий. Это дает возможность использовать (-) (,2-эпоксипропил)-фосфоновую кислоту или ее соли в качестве антисептиков для удаления микроорганизмов с фармацевтического, зубоврачебного и другого медицинского оборудования. Эти соединения эффективно тормозят размножение нежелательных бактерий в воде, используемой в бумаи ном и лакокрасочном производстве. (±) (1{ИС-1,2-ЭПОКСИПрОПИЛ)-фоСфоНОВОЙ (-ТИО фосфоновой) кислот или их солей ла энантиомеры основан на известном способе, заключающемся в том, что на расщенляемый рацемат действуют оптически активным реактивом. Образованные при этом диастереомеры разделяют, а затем каждый из них переводят в энантиомеры подвергаемого расщеплению вещества. Предлагаемый метод разделения рацемической смеси на энантиомеры позволяет выделить из рацемической смеси (±) {цис-1,2эпоксипропил)-фосфоновой кислоты или ее солей (-) (1(ис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновую кислоту или ее соли, которые являются ценными антибиотиками. Этот способ заключается в том, что производные (±) (,2-эпокснпропил)-фосфоновой (-ТИОФОСФОНОВОЙ) кислот общей формулы/Ч / СН,-СН-СН-Р-У где X - кислород или сера; Y - галоид, SR, OR или NRR,; Z -OR, SR или NRR,, ОН, галоид, SR, OR или NRRi, где R -замещенный или незамещенный углеводородный радикал (алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, аралкил, гетероциклическая группа); R и R - водород, подвергают взаимодействию с оптически активным соедииением и полученные диастереомеры разделяют с помощъю фракционной кристаллизации с последующим переводом каждого диастереомера в ( + ) или (-) (г(«с-1,2-эпоксипропил)-фосфоновую (-тиофосфоновую) кислоту или их соль и выделением целевого продукта известными методами. Диастереомеры производных (±) (цис-,2ЭПОКСИПрОПИЛ)-фОСфоНОВОЙ (-ТИОФОСФОНОВОЙ)

кислот вышеприведенной формулы содержат оптически активНый заместитель или заместители, которые могут быть получены из онтнчески активных спиртов, таких как ( + )- или (-)-о,-фенетиловьш спирт, Ь-2,2-диметил-5окси-6-фенил-1,3-диоксан, (-) хинин, (-) морфин, метил (-)-лактат, (-) 2-бутанол, (-) ментол, диметил (-)-оксисукцинат, ( + ) (2,5-октаметилен-1,8-диокси) -бензиловый спирт, (-) 4-(р-оксиэтнлиден)-метилциклогексан и др.

Эти сложные эфиры могут быть получены, например, при реакции соли амипа (цис-,2эпоксипропил)-фосфоновой кислоты со спиртом в присутствии подходящего дегидратируюн его агента, такого как Ы,К-дициклогексилкарбодиимид или М,М-диметилкарбодиимид. Получающаяся смесь диастереомеров может быть затем отделена от реакционной смеси и индивидуальные диастереомеры получены посредством кристаллизации, хроматографии, ионообменных смол или посредством соединений включения.

Ниже приводятся примеры диастереомеров, имеющих оптически активные амиды.

Днамиды; NN-6uc- (+) -сс-фенетил - (цис1,2-эноксипропил)-фосфоповая и N,N-6wc- ( +)-а-фенетил -((ггс-1,2-эпоксипропил) - тио фосфоновая кислоты; Амиды: О-бензил-N( + )-фенетил-(1{ис-1,2-эпоксипронил) - фосфоновая 5-.метил-Ы-( + )-фенетил-(г{ыс-1,2-эпоксицронил) -дитиофосфоновая М-метил-М- (+) -а-фенетил-5-этил - (цис-1,2 - эпоксипропил)тиофосфоновая кислоты и др.

Диастереомерами могут быть также оптически активные соли соединений общей формулы

хХ

-CH-CH-P-Y

сн,

где X - кислород или сера;

Y -OR2, SR2 или NRaRi;

Z - ORs, SRs или NRsRi, где R, - углеводородная группа, заключающая в себе кислотную функцию, способную к образованию солей с основаниями, Rs -водород, R2 или любая гидрокарбильная группа и Ri -водород или углеводородный радикал.

Кислотная функция радикала R2 может быть кислотной группой или функцией, способной к образованию солей с основаниями.

особенно с оптически активными основаниями. Примерами таких кислотных функций являются карбокси-групна, сульфоновая, сульфиновая, фосфоновая кислоты, замещенная фосфоновая кислота и подобные. Примерами веществ, имеющих кислотную функцию, могут быть 0,О-карбоксн метил-(г;мс-1,2-эпоксипронил)-фосфонат; О-/г-сульфофенил, водород(цис-,2-эпоксипронил)-фосфонат, бис-(2-сульфоэтил)-({ыс-1,2 - эпоксипропил) - фосфонат, бензил-2,2 - дикарбоксиэтил-(г{ыс-1,2 - эпоксипропнл)-фосфонат или их соли. Таким образом эти соединения МОГУТ реагировать с оптически активными основаниями, образуя соответствующие диастереомеры, которые могут быть затем разделены, нанри.мер, кристаллизацией но фракциям из подходящих растворителей, таких как низшие алканолы или смеси таких спиртов с другими растворителями, например водой.

Применяемыми основаниями могут быть основания, содержащие азот или их кислотные соли, такие как (-) хинин, (-) бруцин, (-}-) сс-фенетиламин, (-) а-фенетиламин; L-( + )

лизин, L-(-) тирозингидразид, ( + ) кобальтовый грис-(этилендиамнн)-трийодид, (-) ментиламин, L-( + ) аргннин, (2,2)-2-аминопарациклофан ( + ) .метилаллилфенилбензиламмонийбромнд, (-) метилаллилфенилбензиламмонийбромид, 2,5-(октаметилен-1,8-диокси)аннлин, р-хлор-2,4,6-триметил-5-бром-1{ыс-ци11Намоилгидразид, (-) 4-(р-аминоэтилиден)-метнлциклогексаг, 3-амино-/г-фенилен-1-деканон, (-) -6,6-диметил-2,2-бифенилдиамнн, L-2,2диметил-5-амино-6-феннл1,3-диоксан, 1-ыентилгидразнн, (-) стрихннн, (4-) хинидин, (-) морфин, (-Ь) кониин, (-) кониин, (-) ко.каин, или другие основания, такие как (-f) «-бифе1щлил-2-нафтилфснилфосфин, (-) пбнфенилил-а-нафтилфенилфосфнн, ( + ) 2-фенил-2-/г-оксифенил-1,2,3,4 - тетрагидроизофосфннолиний бромид, (-I-) метилэтилфенилбецзилфосфониййодид, (-) метилэтилфенилбензилфосфониййодид, ( + ) метилэтилфенилбензиларсониййоднд, (-) метилэтилфенилбензиларсониййодид, ( + ) метилэтилфенилфосфин, (-) метилэтилфенилфосфин, (-г) метнлэтнлфениларсин, (-) метилэтнлфениларсин, (-J-), (-) метилэтилфенацилсульфоний броМИД, ( + ) метилфенилсульфоксид и (-) метилфенилсульфоксид.

Такие кислотнозамещенные сложные эфиры, тиоэфиры и амиды могут быть получены из ангидридов (цмс-1,2-эпоксинропил)-фосфоновой кислоты при взаимодействии с сильными кислотами: галондводородными; серной, сульфиновой, сульфоновой, фосфоновой, фосфорной, фосфиновой; нолигалоидкарбоксильными или другими замещенными кислотами с электрооттягивающими или электроотрицательными атомами или группами (галоген, сульфо, сульфонил, сульфинил, нитро, карбонил), цри реакции со спиртами, тиоспиртами или аминами.

новой кислоты могут быть получены при использовании дегидратирующих агентов, таких ка.к карбамиды или ангидриды сильных кислот (трехокись серы, пентаокись фосфора, ангидрида трифторуксусной кислоты).

Сложные эфиры могут быть получены из голей металлов (гшс-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты; солей щелочных, щелочноземельных и переходных металлов и сложных эфиров сильных кислот.

Производные замещенной кнслоты могут быть получены из (нис-1,2-эпоксппропил)-фосфоиовой кислоты или щелочных солей ее путем конденсации со спиртами, тиоспиртами или амина-ми, которые также носят кислотную группу или группу, легко превращающуюся в кислоту. Дегидратпруюн1,ие агенты, такие как карбодиимиды, ангидриды сильных кислот (трехокись серы, пятиокись фосфора, трифторуксусный ангидрид) и другие, катализаторы реакции этерификации или катализаторы, нужные для образования амидов, были и ранее известны и использовались в этом методе.

Диастереомерные сложные эфиры или амиды (1{ыс-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты, где сложный эфир или амид имеет кислотную функцию, или свободную, или в виде соли, могут быть преврап,ены в нужные производные (ч«с-1,2-эпоксипронил)-фосфоновой кислоты, такие как соли, путем гидролиза с водой, с растворами едкого натра, пли кислоты, при облучении различными видами света или при обработке металлическими катализаторами в атмосфере водорода.

Кроме того, дрлтими производными диастереомеров (1(«с-1,2-эпоксииропил)-фосфоновой кислоты, которые югут быть разделены, являются соединения оптически активных солей формулы

/Ч /

CH,-CH-CH-P-Y

Z

где X - кислород пли сера; Y -OR,, SR,, NR;R,;

Z -ORs; SR или NRR,, где R -группа, включающая в себя основную функнню, способную к образованию солей с оптнчески активными кислотами; Rs - водород, RJ и Ri - водород или углеводородная группа.

Примерами соединений, имеющих основную функцию, являются бмс-2-алп1ноэтил-(.2эиоксипропил) -фосфонат, 3-аминопропилбензил- (чыс-1,2-эиоксииропил)-фосфонат, амид N,N-6wc - (2-аминоэтил)-(цг/с - 1,2-эпоксинропил)-фосфоновая кислота; 0,О-бнс-(4-аминобензил)-(,2-эпоксипроиил) - фосфонат и дитиоэфир 5,5-бг г-(4-а.Ииофенил)-(,2эпоксипропил)-фосфоновая кислота. Таким образом, эти основные нроизводные могут реагировать с оитически активной кислотой, образуя диастереомерпые соли, которые могут быть разделены путем кристаллизации по фракциям из подходящих растворителей, таких как низшие алканолы, особенно метанол, этаиол, пропанол, изопропанол, смеси воды и этих спиртов, или смесей с другими иодходящи иI растворителями. Можно применять такие оптически активные Ю Слоты, как винная, глюконовая, манноновая, молочная, яблочная, клютаминовая, миндальная, сахарная, триоксиглутаровая, гулоповая, аланин, серии, валин и др.

Рацемическая (ис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновая кислота и ее соли могут быть получены гидрогенизацией 1-пропинилфосфоновой кислоты, а зaтe эпоксидированием полученной (г{г с-пропенил)-фосфоповой кислоты.

Натриевую соль Ьпроппнилфосфоновой кислоты (1,2 г, 0,1 м.оль) растворяют в 30 мл воды, содержащей 1,67 мл иииеридпна, 83 г аиетата цинка и 0.3 г никеля Ренея, и смесь гидрогеиизируют. Один эквивалент водорода

поглощается в течение 1 час.

Катализатор отфпльтрозывают, фильтрат иропускают через колонку, содержащую 10 г смолы Dayekc-50 в форме Н+, и колонку иромывают водой. Соедипепные элюаты нейтрализуют до рН 5.5 гидратом окиси натрия и

после удаления воды в вакууме получают мононатрпевую соль г{г/с-пропенплфосфоновой

кислоты в ВИД2 аморфного остатка.

0,50 г (0,041 этой кислотг г растворяют в 0,5 мл воды и раствор иейтрализуют до рН 5,5, осторожно добавляя гидрат окиси а.ммоння. Добавляют натриевую соль вольфра: овой кислоты (10 мг, 0.00034 моль) и смесь нагревают до 55°С на водяной бане. Перекись

водорода (0,5 л/л) добавляют и нагревание нродолжают в течение 1 -1,5 час. Реакинопиую смесь затгм охлаждают до ко натной температуры и растворнтель удаляют. Остаток растворяют в 50 л/л метанола, а нерастворим ю неоргагпческую часть отфильтровывают. После коинентрирования раствора получается кристаллическая соль аммония рацемической (г г/с-1,2-эпоксипроппл) -фосфоповой кислоты. Соль аммония, получгшпю таким образом,

можно превратить в другие соли.

Аммониевая соль превращается в рацемический дихлорангпдрид (г г/с-1,2-эпоксипропнл)-фосфоновой кислоты следуюпиш образом.

К смеси из 1,88 г (0,01 моль) аммониевой соли рацемической (г{г/с-1,2-эпокспнроппл)фосфоновой кислоты, 20 л/л бензола и 1,6 мл пнридииа при 0° С добавляют в течение 10 мин при перемсщивании 3,0 г (0,025 моль тионнлхлорида. После иеремешиванпя при комнатной температуре в течение 3 час раствор декантируют и затем концентрнруют в вакууме при комнатной температуре. Остаток перегоняют в колбу. Рацемический дихлорангидрид (;{г/с-1,2-эноксииронил)-фосфоновой кислоты перегоняют при 33° С/0,5 .м рт. ст.

Пример 1. Рацемический монобензиламмоний-(,2-эпоксипропил)-фосфонат (24,5 г 0,1 моль) растворяют в 125 лгл метанола при

кислотной полистирольной ионообменной смолы Б форме Н+ при скорости 20 мл/мин.

Вытекающий раствор капает в 200 мл пиридина и затем вымывается еще 500 мл холодного мзтаиола.

Полученный раствор концентрируется в вакууме до объема 100 мл. К этому раствору добавляют 100 мл безводного пиридина, затем 200 мл безводного толуола, в котором растворены (Н,М-дициклогексилкарбодинмид (20,6 г, 0,1 моль) и (--) ментол 15,6 г, 0,1 моль). Получающийся раствор размещивают при комнатной температуре 6 час. Кристаллизующуюся NN-дициклогексилмочевину отфильтровывают, промывают 100 мл толуола, а маточный раствор собирают, концентрируют в вакууме досуха при максимальной температуре 40° С. Безводный толуол (300 .ил) добавляют в остаток и затем раствор заново концентрируют досуха под вакуумом при максимальной температура 40° С. 1 л нетролейного эфира добавляют по каплям в сильно иеремещиваемую маслянистую жидкость и перемешивают около 1 час. Через 1 час образуется твердый гидроскопический осадок, который отфильтровывают и быстро переносят в вакуум-эксикатор, где он сущится при 1-5 мм рт. ст. до постоянного веса. Монопиридиниймоно-(-)-ментил (-) (,2-эноксипропил)-фосфонат плавится при 145-175° С с разложением.

Пример 2. Монопиридиниймоно-(-)ментил (-) (цис-1,2-эпоксипропил) - фосфонат (27,6 г, 0,1 моль) растворяют в 100 мл воды, содержащейтриметиламмонийбикарбонат

(38,6 г, 0,2 моль). Этот раствор помещают в кварцевый баллон и облучают ультрафиолетовым свгтом нри температуре 25-30° С в течение 4 час. Раствор выпаривают до веса 75 г в вакууме и затем к нему добавляют 200 мл изопропанола. Осаждающийся продукт неремещивают 2 час, затем отфильтровывают и промывают 50 мл холодной смеси (4:1) изопропанола с водой. Продукт бис-(триметиламмоний)(-) (,2-эпоксипропил)-фосфонат используют для получения динатриевой или кальцигвой солей.

Бис - (триметиламмоний) (-) ({«с)-1,2-эпоксипропил)-фосфонат (51,2 г, 0,2 моль сухой соли) перемещивают в 250 мл метанола. В этот раствор добавляют 21,6 г метилата натрия, растворенного в 250 мл метанола. Реакционную смесь перзмещивают 2 час при комнатной температуре и затем в нее добавляют 500 мл изопропанола. Смесь концентрируют в вакууме до объема 400 мл и фильтруют. Белый продукт, динатрий (-) (i{ac-)-l,2эпoкcипpoпил)-фocфoнaт, промывают на фильтре 200 мл изонропанола, а затзм сущат до постоянного веса. ,,; - -14° (, НгО).

Бис - (триметиламмоний) (-) (1{ис-1,2-эпоксипропил)-фосфонат (0,2 моль высушенной соли 51,2 г) растворяют в 250 мл воды. В этот раствор добавляют 35,2 кг (0,2 моль) моногидрата ацетата кальция, растворенного в 250 мл воды. Получающийся осадок фильтруют, промывают 250 мл горячей воды и высушивают. Получают моногидрат (-){цис-1,2эпоксипропил)-фосфоната кальция, cc-J 405 ммк 28°С - 12° {с 5%, 0,4 М этилендиамин тетрауксусной кислоты при рП 8,8).

Пример 3. Рацгмический монобензиламмоний-(цис-1,2-эпоксипропил)-фосфонат (24,5 г,

0,1 моль) растворяют в 125 мл метанола и пропускают со скоростью 10 мл/мин через 50 мл сильно кислотной ионообменной смолы полистирольного типа в форме Н+ при 0°С. Вытекающий раствор собирают в 200 мл безводного пиридина. Колонка с ионообменной смолой промывается 350 мл холодного метанола и все это соединяется с раствором пиридина. Мэтанол полностью удаляют в вакууме и добавляют этиленимин (8,6 г, 0,2 моль). Реакционную смесь перемешивают 3 час при 50° С, охлаждают и пиридин отгоняют в вакууме досуха до образования оранжевого масла. К нему добавляют 200 мл толуола и раствор снова выпаривают под вакуумом в атмосфере

азота для того, чтобы высушить и отогнать оставшийся пиридин из маслянистого продукта, который представляет собой рацемический быс-(2-аминоэтил)-(ч«с-1,2 - эпоксипропил)фосфонат.

Пример 4. Рацемический бмс-(2-ал1иноэтил) - (цис-1,2-эноксипронил) - фосфонат (22,6 г, 0,1 моль) добавляют в смесь (4:1) изопропанола с водой (240 мл), содержащую растворенную { + ) винную кислоту (15,0 г,

0,1 моль), при 70°С.

Раствор охлаждают до 0°С и выпавший в оса-док (-) (г{«с-1,2-эпоксипропил) -фосфонил0,О-бис-2-этиламмоний( + )тартрат фильтруют из него и нромывают 60 мл холодной смеси

(4:1) изопропанола с водой. Отфильтрованный продукт перекристаллизовывают из 100 мл смеси (4:1) изопропанола с водой, фильтруют, промывают 50 мл такой же смеси и затем высушивают. Получается чистый (-) (цис-1,2эпоксипропил)-фосфонил-О,0 - 2 - этиламмоний( + )тартрат.

Раствор нитрита натрия (20,7 г, 0,3 моль) и кобальтонитрита натрия (80,8 г, 0,2. моль) в 155 мл воды приготовляют при комнатной

температуре. К нему добавляют 200 мл бензола, а затем твердый (-) (г{ыc-l,2-эпoкcипpoпил)-фocфoнил-O,O-бac - 2-этиламмоний(4-) тартрат (,01 моль). Смесь перемешивают

2час и бензольный слой, включающий в себя нужный продукт, отделяют, затем промывают

водой и выпаривают досуха в вакууме для получения бмс-(2-нитроэтил) (-) (цис-,2-эпоксипропил)-фосфоната -в виде масла. Метоксид натрия (10,8 г, 0,2 моль) растворяют в 100 м.л этанола. В этот раствор добавляют раствор б«с-(2-нитроэтил) (-) (цис - 1,2 - эпоксипропил)-фосфоната (28,4 г. 0,1 моль) в 150 мл этанола. Получающуюся смесь перемешивают

ют, промывают 100 мл этанола и сушат в вакуумг при 60° С.

Пример 5. Рацемический дниатрий (иис1,2-эпоксипропил)-фосфонат (18,2 г, 0,1 моль добавляют в смесь т/гст-бутилхлорацетата (37,-6 2, 0,025 моль и мелко растертого карбоната натрия (2 г) в 100 мл сухого бензола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником, перемешивая 5 час, а затем отфильтровывают от карбоната натрпя и хлорида натрия. Фильтрат выпаривают в вакууме. Остающееся оранжевое масло является рацемическим ди- (г/ ег-бутоксикарбонилметил) (,2-эпоксипропил)-фосфонатом, из которого извлекают остаток т/ ег-бутилхлорацетата под вакуумом при 40° С и давлении 1 - 4 мм рт. ст.

Пример 6. Рацемический ди-трег-бутил(цис-1,2-эпоксипропил)- фосфонил-О-О-днацетат (36,7 г, 0,1 моль растворяют в 250 мл изопропанола. В этот раствор добавляют {-) а-фенетиламин (24,2 г. 0,2 моль и одну каплю серной кислоты. Получающейся раствор кипятят с обратным холодильником 4 час и охлаждают до комнатггой температуры. Пастообразную смесь фильтруют. Белый продукт промывают 200 мл изопропапола, а затем кристаллизуют из 300 м.л горячего 70%-ного водного раствора изопропанола. Получающуюся смесь охлаждают до 0°С, фильтруют, промыва от 100 мл 80%-ного во.дного раствора холодного изопропанола и сушат в вакууме при 40° С. Продукт является ди-(-Ь )-а-фенетиламмоний (-) (н1;с-1,2-эпоксипропил)фосфонил-О,О-диацгтатом.

49,7 г (0,1 моль) этого соединения помещают в 400 мл 80%-ного водного раствора изопропанола с 1 г 10%-ного палладия па угле. Пастообразную смесь помещают под давлением водорода 6,4 атм в автоклав с мешалкой и энергично перемешивают до тех пор, пока нг израсходуется 0,2 моль водорода. Продукт вынимают из автоклава, нагревают до 75°С до полного растворения и отфильтровывают от палладиевого катализатора. Маточный раствор охлаждают до 0° С и фильтруют. Осажденный белый продукт является моно- (-f )-«фенетиламмоний(-) (г(ыс-1,2 - эпоксипропил)фосфонатом, который затгм сушат в вакууме при 40°С. Т. пл. 135-137°С (с разложением).

Wfo;L. -2,6°(c , Н,0).

Эта соль может быть затем превращена в динатриевую или кальциевую соли методами, описанными в примере 2.

Объединенные фильтраты, получеиные как описано выше, концентрируют в вакууме до 150 мл. Изопропанол (600 мл добавляют в эти 150 мл и вновь концентрируют до 150 мл в вакууме. Осажденный белый твердый осадок фильтруют, промывают 100 мл изопропанола и высушивают под вакуумом при 40° С. Получают ди-( + )-а-феиетиламмоний (Н-)(нис1,2-эпоксипроцил) -фосфонил-О,О - диацетат.

цемического ди-грег-бутил-(.(г;с-1,2-эпоксипропил)-фосфонил-О,О-диацетата в 250 мл изопропа)ола, добавляют 24,2 г (0,2 .:юль) (-)а-фепетиламина и одну каплю серной кислоты. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником 4 час. охлаждаю т до комнатной температуры i пастообразную массу фильтруют. Отфильтрованный белый продукт промывают 200 мл изопропанола, растворяют в 300 мл горячего водного раствора 70%-ного изопропанола и получающийся раствор охла.ждают до 0° С. Выпадает ди-(-)-афенетнламмоний (--) (/{Н(:-1,2-эпоксипропцл)фосфопил-О,0-днацетат. Продукт заново

отфильтровывают, промывают на фильтре

100 мл холодного 90%-ного водного раствора

изопропапола и высущивают под вакуумом

при 40°С.

Дн-(-)-а-фенетиламмоний ( + ) (цис - 1,2эноксипропил)-фосфонил-О,О-диацетат превращается в моно-(-)-а-фенетиламмоний ( -) (,2-эпоксипропил)-фосфонат в виде моногидрата или, соли кальция или натрия в соответствии с процессами, описанными в

примере 6.

Пример 8. Сдтешанные маточные растворы, полученные в примере 7, концентрируют в вакууме до 150 мл. К этому раствору добавляют 600 мл изопропаиола и концентрируют в вакууме до 150 мл. Затем добавляют 600 мл изопропанола и раствор вновь концентрируют в вакууме до 150 мл. Высаженное белое твердое вещество отфильтровывают, промывают 100 м.л изопропанола и высушивают в вакууме при 40° С. Получают ди-(- -а-фенетиламмоцнй(-} (иис - 1,2-эноксипропил)фосфоннл-0,О-днацетат. Этот продукт превращают в (-)-а-фенетиламмониевую соль кальция или динатриевую соль по методикам,

описанным в примере 6.

Пример 9. Рацемический дихлорангидрид («./с-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (0,1 моль в 400 мл бензола обрабатывают Nметилморфолином (20,2 г, 0,2 моль} и ( + )-афенетиламином (12.1 г, 0,1 .моль. Смесь перелгецщвают при 25° С в течение 2 час, а затем в нее добавляют бензоилхлорид (14,1 г, 0.1 м.оль. Смесь перемешивают дополнительио 2 час, N-метилморфолин гндрохлорид извлекают фильтрацией, а маточные растворы концентрируют до 50 мл. Добавляют 50 мл изопропанола и твердые вещества перекристаллпзовывают из горячей смеси. Белый продукт-хлорапгидрид-, амид-Ы-бензоил-К-()а-фенетил (-) («нс-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты отфильтровывают, промывают бепзолол и высушивают в вакууме при комнатной температуре.

Хлорангидрид, амид-К-бензонл-Ы-(-Ь

фенетил(-) («нг-1,2-эпоксипропил) - фосфоновой кислоты (36,4 г, 0,1 моль номещают в раствор из 50 мл воды, 50 мл уксусной кислоты и 50 мл ниридипа. Смесь нагревают при 60° С в теченне 1 час, затем добавляют 400 мл

ууме. Добавляют 300 мл воды и смесь эксрагируют три раза по 125 мл метиленхлориа. Водный слой с помощью гидрата окиси натрия доводят до рН 8,8. Моногидрат ацетата кальция (17,6 г, 0,1 моль) в 10 мл воды добав- 5 яют в реакцию. Осажденный продукт, моноидрат (-) (,2-эноксипронил)-фосфоната кальция, отфильтровывают, промывают водой и -высушивают в вакууме при 60° С.

Пример 10. Маточные растворы нри вы- 10 елении хлораигндридамид-М-беизонл-М- (-Ь) -фенетил (-) ({ис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кнслоты концентрируют досуха, а концентрат затем перекристаллизовывают из 100 мл горячего бензола. Белый продукт- 15 лораигндрид, амид-К-бензоил-К - (+)-от-фененл ( + ) {г(ис-1,2-эиокснпропил)-фосфоиовой кислоты, отфильтровывают, промывают бензолом и высушивают на воздухе. По методике примера 9 этот продукт превращают в каль- 20 циевую соль моногидрата { + ) (г{мс-1,2-эноксипропил) -фосфоната.

Пример 11. Рацемический дихлорангидрид (г г/с-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты (0,1 моль в 400 мл бензола обрабаты- .25 вают N-метилморфолииом (20,2 г, 0,2 моль) и (4-)-а-феиетиламином (24,2 г, 0,2 моль). Смесь перемешивают при 60° С в течение час. N-метилморфолин гидрохлорид отфильтровывают из горячей смеси, бензол удаляют 30 в вакууме. Твердый продукт растворяют в 200 мл горячего метанола, раствор охлаждают до 0° С и белый нро., диамнд N,N-6wc|(-Ь)-а-фенетил (-) (t{HC-1.2 - эноксипронил)фосфоновой кислоты, отфильтровывают, про- 35 мывают метанолом и высушивают при 40° С в вакууме.

33,9 г (0,1 моль) этого соединения перемешивают с 200 мл пиридина и добавляют уксусный ангидрид (22,4 г, 0,22 моль). Смесь пе- 40 ремешивают в течение 20 мин при 25° С, охлаждая баней со льдом. Добавляют воду (50 мл) и уксусиую кислоту (50 мл) и смесь нагревают при 60° С в течение I час для того, чтобгэТ гидролизовать промежуточный днамид 45 Ы,М-диацетил-КТ.М-бггс- (+) -ет-феиетил (-) ({ЫС-1,2-эноксипропил)-фосфоновой кислоты. Добавляют еще 400 м.л пиридина и раствор упаривают до 100 мл в вакууме. Затем добавляют воду (300 мл) и смесь экстрагируют три 50 раза по 125 мл метиленхлорида. Водный слой с помощью гидрата окиси натрия доводят до рН 8,8. Моногидрат ацетата кальция (17,6 г, 0.1 моль) в 100 мл воды добавляют в реакцию. Осажденный продукт, моногидрат (-) (цис- 55 1.2-эпоксипропил)-фосфоната кальция отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 60° С.

Пример 12. Рацемический дихлорангидрид (1ШС-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кис- 60 лоты (0,1 моль) в 400 мл бензола обрабатывают N-метилморфолином (10,1 г, 0,1 моль) и М-метил-(-|-)-а-фенетиламином (13,6 г, 0,1 моль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 2 час. Гидрохлорид N-метилморфолина 65

12

отфильтровывают и фильтрат перемешивают всю ночь с тонко измельченным этилтиоатом калия (13,3 г, 0,13 моль). Реакционную смесь экстрагируют нятью норциями по 200 мл дистиллированной воды и органический слой концентрируют в вакууме до 50 мл. Добавляют 50 мл изонроианола и твердые вещества нерекристаллизовывают из горячей смеси. Белый продукт, амид М-метил-Ы-( + )-а-фенетил-5-этил (-) (г{ис-1,2-эпоксинропил)-тиофосфоновой кислоты, отфильтровывают, промывают бензолом и высушивают в вакууме нри комнатной температуре. Этот продукт (26,8 г, 0,1 люль) растворяют в 400 мл бензола и перемещивают в течение 18 час с 30%-ной перекисью водорода (40,8 мл, 0,4 моль). Реакционную смесь, содержащую амид, N-метил-М-( + )-а-фенетил-5-этил(-) (цис-,2эпоксипропил) - тиофосфонат-Н,5,5-триоксид, перемешивают в течение 36 час с 250 мл воды и. взвешенной окисью кальция (5,6 г, 0,1 моль). Получающийся моногидрат (г{ыс-1,2-эпоксинропил)-фосфонат кальция отфильтровывают, промывают водой и высущивагот.

Динатриевую соль цолучают аналогично кальциевой, за исключением того, что используют гидрат окиси натрия (8,0 г, 0,2 моль). После перемешивания при 25° С в течение 36 час водный слой отделяют, промывают бензолом и упаривают досуха в вакууме. Образуется дииатрий (-) (цис-1,2-эпоксипропил)фосфопат.

Пример 13. Рацемический монобеизиламмоний - (цис-,2 - эпоксипропил) - фосфонат (24.5 г, 0,1 моль) растворяют в 125 мл метаиола и пропускают со скоростью 10 млмин через 175 мл сильно кислотной ионообменной смолы типа полистирола в форме Н+ при 0° С. Поток собирают в 200 мл безводного пиридина. Колонка промывается 350 мл холодного метанола, который после этого соединяется с раствором пиридина. Метанол полностью удаляют в вакууме и добавляют S-окись этилена (12,0 г, 0,1 моль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота нри 25° С в течеине 18 час. Пири.1ин удаляется ночти полиостью в вакууме, остается оранжевое масло. К нему добавляют толуол (200 мл) и раствор вновь упаривают досуха в вакууме в атмосфере азота для удаления оставшегося пиридина из маслянистого продукта, рацемического бис(2-тиогидроксиэтнл)-({г/с-1,2 - эноксипропил)фосфоната.

Рацемическийбис- (2-тиогидроксиэтил) (г{ыс-1,2-эпоксинропил)-фосфонат (25,8 г, 0,1 моль) добавляют к раствору перекиси водорода (20,2 г, 0,6 моль) и бикарбоната нат рия (16,8 3, 0,2 моль) в 500 мл воды. Смесь перемешивают в течение 18 час нри О-5°С. Реакционную смесь концентрируют до 250 мл. Образуется раствор, содержащий рацемический динатрий-(1(мс-1,2-эноксинропил)-фосфоиил-О,О-б«с- (2-этилсульфонат).

тиламингидрохлоридом (31,5 г, 0,2 моль. Получающуюся жидкую массу нагревают до 80° С и горячгй отфильтровывают. Образуется бис-( + )-а - фенетилам1моний( + ) (-)(i{uc-,2эпоксипропил) - фосфонил-0,О - бнс-(2-этилсульфонат).

После охлаждения горячего водного фильтрата до 0°С и фильтрации получают бис( + )- а-фенетиламмоний ( + ) (цмс-1,2-эпоксипропил)-фосфонил-О,О-бнс - (2-этилсульфонат).

( + )-а-фенетиламмоний (-) (цис-1,2эпоксипронил)-фосфонил - О,0-быс - (2-этилсульфонат) (59,7 г, 0,1 моль) смешивают с раствором 1 л воды, содержащим окись кальция (10,9 г, 0,195 моль), и неремешивают в течение 72 час при 25° С. Оса/кденный моногидрат (г{«с-1,2-эпоксипропил)-фосфоната кальция отфильтровывают, иромывают водой, перемешивают в течение I час в 500 мл метанола, отфильтровывают и твердый продукт пр мывают метанолом и высушивают.

Пример 14. Рацемический динатрий-(цыс1,2-эпоксипропил)-фосфонат (18,2 г, 0,1 моль) растворяют в 500 мл сухого метанола при 5° С. К холодному раствору добавляют бензилбромид (17,1 г, 0,1 моль). Раствор неремешивают в течение 18 час при 5° С. Полученный раствор содержит рацемическую смесь натрий беизил(г{ис-1,2-эпоксинропил)-фосфонатов. Добавляют a-(-f )-фенетиламин гидрохлорид (15,7 г, 0,1 моль) и метанол полностью удаляют в вакууме при температуре ниже 35° С в атмосфере азота. Образуется рацемический MOHO-(-f )сс-фенетиламмонийбензил - (г{ис-1,2-эпоксинропил)-фосфонат, смешанный с хлоридом натрия и бромидом натрия. Добавляют изоиропанол (125 мл) н смесь нагревают с обратным холодильником, а затем фильтруют в горячем виде.

Фильтрат охлаждают до 25° С и продукт отфильтровывают, промывают изопропанолом и высушивают на воздухе при 25° С. Образуется моно-( + )-а-фенетиламмонийбгнзил (-) (цис1,2-эиоксипронил)-фосфонат, имеющий высокую степень оптической чистоты.

Диастереомер моно- (+) -ет-фенетиламмонийбензил-(-|-)-(ч«с-1,2 - эноксипропил) - фосфонат, получают путем концентрирования маточных растворов до постоянного веса (40 г), фильтрования кристаллического осадка и промывания его 10 Л1Л очень холодного изопронанола.

Пример 15. Моно-( + )-а-фенетиламмонийбензил - ({«с-1,2-эпоксипропил)-фосфонат (34,7 г, 0,1 моль) растворяют в 600 мл воды. В раствор добавляют 3 г порошкообразного 10%-ного палладия на угле. Встряхивают смесь при давлении водорода в 4,16 атм. После этого палладиевый катализатор удаляют фильтрацией и раствор моно-(-г)-сс-фенгтнламмоний (-) (г{ыс-1,2-эпоксинропил)-фосфоната перемешивают в течение 2 час с окисью магния (8,0 г, 0,2 моль) при О-5° С. Избыток окиси магния отфильтровывают, а маточные

растворы концентрируют в вакууме до веса 100 г. После добавления 0,1 мл метанола добавляют по каплям холодный этанол (800 .ил) в течение 3 мин. Те.мпературу поддерживают

О-5° С. Твердый продукт отфнльтровывают и иромывают 200 мл этанола. Продукт высушивают на воздухе до постоянного веса при 25° С. Получают 15,7 г дигидрата (-) (г{г7с-1,2-эпоксипропил) -фосфоната магния.

Пример 16. Рацемический монобензиламмоний - {цис-,2 - эпоксипропил) - фосфонат (24,5 г, 0,1 моль) растворяют в 250 мл воды ирн 5° С. Этот раствор пропускают через 165 мл сильно кислотной катионообменной

смолы типа полистирола в форме Н+ при скорости 15-20 мл/1 .пин. Вещество н про.мывные воды (350 мл) собирают в колбу, температуру в которой поддержнвают О-2° С. Этот холодный водный раствор, содержащий рацемическую (,2-эпоксипропил)-фосфоновую кислоту, перемешивают с диазометаиом (пр1 близнтельно 9,24 г, 0,22 моль), полученны.м из Nметил-Л-нитрозомочевины в 300 мл эфира, в течение 1 час ирн О-5° С. Эфирный слой удаляют и добавляют гидрат окнси натрия (4,0 г, 0,1 моль) к водному раствору рацемического ди.метил-(,2-эпоксипроиил) - фосфоната, который неремешивают в течеиие 12 час при комнатной температуре. К полученно гу раствору раце.мического метилнатрий-(г{«с-1,2эпоксипроиил)-фосфоната добавляют ci:-( + )фенетиламин в виде гидрата (15,7 г, 0,1 моль). Полученный раствор концентрируется в вакууме досуха с образованием сырого рацемического метилмоио-а-( + )-феиетиламмоний(1{ис-1,2-эпоксиироинл)-фосфоната. Эту соль растворяют в 125 мл горячего изопропанола, раствор охлаждают и продукт отфильтровывают, промывают холодным изоироианоло.м и сушат на воздухе. Образуется метилмоно-сх(-f )-фенетиламмоний (-) (ч«с-1,2-эпоксипроиил)-фосфонат, имеющий высокую степень чистоты.

Пример 17. Рацемический дихлорангидрид (,2-эиоксипроиил)-фосфоновой кислоты (0,1 моль) Б 400 . бензола обрабатывают 15,8 г пиридина и 6,82 г этиленгликоля. Смесь перемешивают ири 40° С в тече1Н1е 18 час. Остаток хлоргидрата пиридииа удаляют фильтроваиием, а фильтрат, содерл ащий рацемический О.О-этилен-(г{«с-1,2-эпоксиироиил)-фосфоиат, нагревают с обратным холодильником в течение 2 час с К Д -диметил-ет(-f)-фенетиламином (0,1 моль). Осажденный

рацемический мoнo- 2-(,K-димeтил-a-(-f )фенетиламмоний) этил (,2-эпоксипроиил)-фосфонат отфильтровывают и высушивают на воздухе.

Высушенную соль (10 г) растворяют в 20,иуг

горячего 85%-ного водного изопропанола и раствор затем охлаждают до комнатной те.мпературы. Осадок отфильтровывают, промывают холодным 85%-иым изоиропаиолом и высушивают иа воздухе до постоянного веса. Об