СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-{5'-НИТРОФУР-2-ИЛ)-ИЗОКСАЗОЛА12 Советский патент 1972 года по МПК C07D413/04 C07D261/14 

Изобретение относится к области получения новых производных изоксазола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности или в ветеринарии. Известно Ы-алкилирование азотсодержащих соединений, например, алкилгалогенидом. Описывается, основанный на известной реакции, способ получения производных 3-(5-нитрофур-2-ил)-изоксазола общей форOoN-где RI - низший алкил, содержащий от одного до семи атомов углерода, с нормальной или разветвленной цепью, кроме трег-бутила, или циклоалкил, низший алкенил, содержащий до пяти атомов углерода, R2 - водород или RI. Способ заключается в том, что соединение формулы /ГЛ -j- ,1 о 1 где Z - адил, натрий пли Rj. подвергают алкилированию известным алкилирующим или алкенилирующим агентом, например дяметилсульфатом, алкилгалогенидом, алкенилгалогенидом и в случае, еслн Z-ацнл, подвергают полученное при этом соединение гидролизу. Процесс желательно вести при температуре ниже 10° С. Повыщение или понижение температуры уменьшает выход продукта или делает процесс более продолл :ительным. Желательно использовать инертный органический растворитель, предпочтительно тетрагидрофуран. Однако возможно использование и других растворителей, например 1,4-диоксан, диэтилгликоль, диметилформамид и т. д. Процесс лучше проводить в среде инертного газа. Соотношение алкилирующего или алкенилирующего агента к исходному изоксазолу, предпочтительно 2:1. Гидролиз проводят известным способом, например путем обработки спиртовым раствором аммиака или грет-амина. Продукты выделяют известным способом. Получение 5 - амино-4-циано-З- (5 - нитрофур-2-.и-л) -изоксазола. 5-Нитрофурфурилдиацетат (24,3 г, 0,1 моль),

ванием вертикального холодильника до полного растворения (нрнмерно 15 мин) и затем еще в течение 30 мин. Полученный желтый раствор охлаждают, перемешивая, в ледяной ванне, фильтруют, нромывают ледяной водой {примерно 200 мл) и сушат в печи при 40° С. Полученные желтые кристаллы весят 12,6 г (81%). Оксим вполне растворим в эфире, но нерастворим в значительной мере в хлороформе или метиленхлориде.

Ледяной раствор нитрозилхлорида (5,0 г, 0,077 моль} в безводном эфире (50 мл) добавляют к ледяному раствору 5-нитрофурфуральдоксима (10,9 г, 0,07 моль) и смесь доводят до комнатной температуры. Выделяется твердое вещество при медленном выделении газа. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре и отфильтровывают от небольшого количества желтого твердого вещества. Эфир удаляют в условиях пониженного давления, добавляя гексан (100 мл), желтый твердый осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при комнатной температуре. Получают твердый желтый продукт, т. пл. 132-143° С, 11,0 г (85%.) достаточно чистый для следующей реакции.

Хлороксим следует использовать в: самые короткие сроки, но его можно хранить в холодильнике в течение дня, предшествующего дню его использования.

Малононитрил (7,7 г, 0,116 лолб) -добавляют к раствору метилата натрия, полученного путем растворения натрия (2,7 г, 0,117 г. атом) в безводном метанале (140 мл). Раствор медленно добавляют к холодному перемешиваемому раствору 5-нитрофурил-2-хлоральоксима (22 з, 0,116 моль) в метанале (140 мл) с такой скоростью, чтобы температура не превышала -35° С. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи в условиях комнатной температуры и метанал удаляют под пониженным давлением. Добавляют зоду (200 мл) и смесь фильтруют. Темносерое твердое вещество промывают водой, затем горячим этилацетатом (200 мл) и сушат. Соединение имеет т. пл. 235-240° С, вес 13,4 г.

Пример 1. 5-Метила мино - циан о - 3 - (5 - н и т р о ф у р - 2 - и л) - и 3 о к с а3 о л и 5-N, N - ди метила мин о-4 - ц и ано-3- (5-нитрофур - 2 - ил) - изокса3 о л а.

3-(5 - Нитрофур-2-ил)-4-циано-5-аминоизоксазол (5,5 г, 0,025 моль) добавляют порциями к хорошо перемешиваемой ледяной суспензии гидрида натрия (1,13 г, 58%-ной суспензии в , 0,0275 моль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере сухого азота так, чтобы температура поддерживалась до 10° С. По завершении темно-красную смесь добавляют порциями в .хорошоперемеишваемый ледяной раствор метилйодид а (8,9 г, 0,0625 моль) в сухом тетрагидро.фуране (30 мл). Реакционную смесь нагревают с вертикальным холодильником в течение

4 час, добавляя некоторое количество метилйодина (8,9 г, 0,0625 моль). Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением, растирают в порошок с водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3X50 мл) Комбинированные слои этилацетата суша г над сульфатом магния, добавляя обесцвечивающий уголь, фильтруют и удаляют растворитель, получая 2,5 г желтого твердого продукта, т. пл. 175-220° С. Перекристаллизация из этилацетатгексана дает два сбора весом 1,7 г. Этот материал хроматографируют на колонке силикагеля (300 мл) Фишера, используя в качестве растворителя для элюирования хлороформ-этилацетат (9: 1) и собирая фракции 500 мл. Фракции концентрируют и подвергают контролю по инфракрасным спектрам и точкам плавления.

Фракции 1-3 показали следы продукга (забракованы).

Фракции 4 и 5 весом 0,9 г перекристаллизовывают из этилацетата (выпадают кристаллы слабого желтого цвета, т. пл. 161 -164°С). Инфракрасный спектр соответствует диметиламину, не показывая после спектра поглощения свыше 3100 см. Спектр ядерно-магнитного резонанса из гексадейтеродиметилсульфоксида также согласовывается с назначенной структурой. Два дублета центрированы на f 2,2 -и f 2,7 (константа сочетания 4 ср. S), причем им были присвоены Сз и Сд- протоны нитрофуранового ядра и один резкий синглет, центрированный на г 6,8 вследствие наличия -N- (СНз)2 группы, причем соотношение интегрированных зон составляло 1 : 1 : 6.

Фракции 6 по 9 весят 0,65 г. Спектр ядерно-магнитного резонанса этого образца из гексадейтеродиметилсульфоксида показал, что эта смесь 5-М,М-диметилам№но-4-циано-3(5-нитрофур-2-ил)-изоксазола, синглет -г 6,8 в результате -N-(СНз)2 группы; 5-Nметиламино-4-циано-3-(5 - нитрофур - 2 - ил)изоксазола с дублетом (константа сочетания т 5 cpS). центрированном на 7,0 в результате -NH-СНз группы; и 2-метйл-5-имино4-циано-3-(5-нитрофур-2-ил)- изоксазола с синглетом т 6,68 в результате наличия 2 -N-СНз группы.

5-К -Метиламино-4-ццано-3-(5-нитрофур-2ил)-изоксазол и 5-М,М-диметиламино-4-циано-3-(5-нитрофур-2-ил)-изоксазол выделены из фракций 6-9 хроматографией по указанному выше способу и каждый из них очищали перекристаллизацией из этилацетатгексана. .

Пример 2. 5- N-M е т и л а м и н о-4-ц и ан о - 3 - (5 - н и т р о ф у р - 2 - и л) - и з о к с а3 о л.

А. 5-N-Ацетила м.и н о - 4 - ц и а н о - 3(5-н итр о фу р-2-ил) - изоксазол. - 3(5-Нитрофур-2-ил) -4-циано-5 -аминоизоксазол (5,5 г, 0,025 лголь) добавляют порциями в хорошо перемешиваемый ледяной раствор уксусного ангидрида (6,38 г, 0,0625 моль) в сухом

тетрагидрофуране (30 мл), после чего реакционную смесь нагревают с вертикальным холодильником в течение 5 час и избыточные уксусный ангидрид и тетрагидрофуран удаляют при понил енном давлении. Полученный reivно-коричневый твердый продукт взбалтывают с водой (50 мл), смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл) и фильтруют, получая светлокоричневое твердое вещество (1,2 г). Этилацетатный сЛОй оушат над сульфатом матнил, фильтруют и концентрируют, получая светлокоричневое твердое вещество (2,4 г).

Эти два твердых вещества соединены и перекристаллизовываны из этилацетата, получено 2,6 г светло-желтых кристаллов, т. пл, 235-238°С.

Б. Ы-Метил-К-ацетил-5-амино-4 - циано-5-(3-нитрофур-2-ил)-изоксазол. Гидрид натрия (58% в масле, 0,36 г, 0,0088 моль) промываю дважды гексаном для удаления масла, затем перемещивают с сухим тетрагидрофураном (30 мл) в атмосфере сухого азота в ледяной ванне. Ы-Ацетил-5-амино-4-циано-5- (З-нитрофур-2-ил)-изоксазол (2,1 г, 0,008 моль) добавляют порциями. Сразу же происходит экзотермическая реакция с выделением газа, смесь приобретает темно-коричневую окраску. По заверщении операции добавления реакционную смесь перемешивают в течение еще 10 мин при температуре 5° С и быстро добавляют метилиодид (5,7 г, 0,04 моль). Затем смесь нагревают с вертикальным холодильником в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток взбалтывают с водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл) и фильтруют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3X25 мл). Комбинированные этилацетатные слои сущат над сульфатом магния с добавленным обесцвечивающим углем, фильтруют и концентрируют, получая желтое твердое вещество весом 1,8 г, т. пл. 135 138°С. Соединение кристаллизуется из этилацетата в виде почти белых игл, т. пл. 145-148°С.

В. 5-К-Метиламиио - 4-циаио-3-(5-нитрофур-2-ил)-изоксазол. Раствор аммиака в сухом метаноле (25 мл 6 М раствора, 0,15 моль) добавляют к раствору 5-(К-метил-К-ацетиламино)-4-циано-3-(5-нитрофур - 2-ил)-изоксазола (4,7 г, 0,017 моль) в сухом тетрагидрофуране (125 мл). После двухчасовой выдержки при комнатной температуре смесь сущат при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывают небольщим количеством метанола и сущат. Получают 3,6 г желтого твердого продукта. Перекристаллизация из этилацетата дает светло-желтые шелковисть е иглы, т. пл. 228-231°С.

Пример 3. 5-М-м-Бутиламино-4- ц и а н о - 3 - (5 - н и т р о ф у р - 2 - и л) - из о к. с а 3 о л. 5-Амино-4-циано-3- (5-нитрофур-2-ил) -изоксазол (4,4 г, 0,020 моль) добавляют порциями к перемещиваемой суспензии гидрида натрия (0,50 г, 0,021 моль)) в 90 мл безвот,-. ного тетрагидрофурана, которая охлажден.

на льду. По заверщении операции добавления сразу добазден раствор н-бутил-п,-толуолсульфбната (5,0 г,. 0,022 моль) в 10 мл безводного ..тетрагидрофурана. Реакционную смесь .нагревают с вертикальным холодильником в течение 3 час и затем концентрируют с доведением до сухого состояиия. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием 10%ного раствора этилацетата в хлороформе в ка честве растворителя для элюирования. Первая извлеченная фракция содержит непрореагировавщий н-бутил-«-толуолсульфонат; следующая фракция содержит искомый продукт. Сырой материал промывают ледяным эфиром и получают 0,15 2 твердого вещества (бежевого цвета), т. ил. 123-125°С, которое можно перекристаллизовать из бензола, получая белые иглы, т. пл. 124-126°С.

П р И М е р 4. 5 - N,N - Д и а л л и л а м и н о 4 - ц и а н о - 3 - (5 - н и т р о ф у р - 2 - и л) изоксазол и 5 - N - а л л и л а м и н о - 4 - ц иа н о - 3 - (5 - н и т р о ф у р - 2 - и л) - и з о к с а3 о л. 5-Амино-4-циано - 3- (5-нитрофур-2-ил) изоксазол (6,6 г, 0,03 моль) добавляют порциями к перемешивае.мой ледяной суспензии гидрида натрия ( в масле, 1,3 г, 0,034 моль прежде промытой гексаном) в сухом тетрагидрофуране (200 мл). По окончании реакции, без

дальнейшего выделения газа, добавляют аллилбромид (7,2 г, 0,06 моль) и нагревают с вертикальным холодильником в течение 2 час, посля. чего реакционную смесь концентрируют под пониженнылг давлением, растирают в ледяной воде и фильтруют. Полученное твердое вещество подвергают поглощению этилацетатом, сущат сульфатом магния с обесцвечивающим углем, фильтруют и удаляют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле, пользуясь этилацетатом - хлороформом (1:9) и получают 1,3 г оранжевого твердого вещества. При перекристаллизации из четыр-еххлористого углерода получают оранжевые кристаллы, т. пл. 112-ПЗ°С, 5-К,Ы-диаллилгэмино-4-циано - 3-(5-нитрофур - 2-ил)-изоксазол а.

Элюирование при помощи этилацетата - хлороформа (1:3) дает 0,25 г желтых кристаллов, т. пл. 159-161°С (из хлороформа -

гексана), 5- -моноаллиламино-4-циано-3-(5-11итрофур-2-ил)-изоксазол а.

П р и м е р 5; 5 - N - М е т и л-N-a л л и л-4циано - 3 - (5 - нитрофур - 2 - ил) изоксазол. 5-Ы-Метиламино-4-циано-3-(5нитрофур-2-ил)-изоксазол (1,5 г, 0,0064 моль} добавляют порциями к перемешиваемой ледяной суспензии гидрида натрия (58% в масл 0,3 г, 0,0072 моль предварительно промытого гексаном) в сухом тетрагидрофуране (2Ь мл).

По завершении реакции без дальнейшего выделения газа реакционную смесь перемешивают еще 10 мин при 5°С и добавляют аллилбро.мид (2,8 г 0,023 моль). Смесь нагревают с вертикальным холодильником в течение 2 час и тетрагидрофуран удаляют при пoнижeниo 5

дяной воде и полученный твердый продукт отфильтровывают, подвергают поглрщению зтилацетатом и раствор сушат над сульфатом .магния После фильтрования и удаления растворителя подучено 1,5 г 5-Х-метил-Ы-аллцл4-|циа Р-3-(5-нитр10фур-2-(ИЛ)-иаок сазол в виде желтого твердого вещества, который кристаллизуется из четьфеххлористого углерода в виде желтых кристаллов, т. пл. 87 90°С.

П рил ер 6. 5-N,N-Д и метил амин 04пц ано-3-(5-|Н1итрофур-2-ил) - изокса3 о л а. Гидрид натрия 2,11 г, 0,088 MOJW) суспендируют в сухом тетрегидррфуране (150лг.-г) и смесь перемешивают в азотной атмосфере, причем температуру поддерживают на уровне 40°С за счет внешнего охлаждения. Затем порциями добавляют 5-амцно-4-циано-3-(5-нитрофур-2-ил)-изоксазол (9,0 г, 0,04 молъ). Реак ция сильно экзотермична и для соответствуюш.его peгyлиp, требуется эффективное охлая дение. Реакция нриводит к выделению водорода, смесь прцобретает кровавогедасцую окраску. По завершении реакции (определено вь1делением , примерно 15 мцн добавлен диметилсуль.фат (15,1 г, 0,12 оль) в условиях охлаждения, обеспечивающего регулирование процесса. Смесь сцэчала становится густой (почти в состоянии гелия), но пр мере нагревания разжи кается и в конечном итоге приобретает вид коричневой жидкости, содер)ащей малое количество тв,ердого вещества. После нагревация в течение 2 час большая часть тетрогидрофурана отогнана, и остаток слит в холодную, в.оду (20Q л./). После перемешивания твердый продукт собирают, промывают холодной в,р.доа1 от соли и осущат. Вь1ход сы-рого продукта составляет 85%. Очистку проводят путем перекристаллизации. При использовании э тилацетата (50 м,л, на. 1Q г} и при обесцвечивании раствора древесным углем, охлаждение раствора дает 7,5 г eлтыx кристаллов, т. дл. 16.4-166°С. Инфракраснь1Й спектр и сдектр ЯМР соответствуют требуемой структуре.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 3-(5нитрофур-2-ил)-изоксазола обшей формулы

CN

/

NS

-N

где 1, низший алкил, содержащий от до семи атомов углерода, с нормалынрй или разветвленной цепью, кроме грет-бутила, или циклоалкил, низший алкенил, содержащи) до пяти атОМрБ ут41ер.ода,,

Ra - водород или Rb отличающиеся тем, что соединение формулы

0

лде Z - ади.л, .натрий или R2 п адвергают алкилиреданивд известным алкилирующим агентом, например диметилсульфатом, алкилгалогенидом, алкенилгалогенидом, с последующим

гидролизом полученного при этом продукта,

в случае, если Z - ацил, например, путем

обработки спиртовым раствором аммиака или

третичного; амина, и выделением продуктов изв.естным способом.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что дррцесс ведут в среде инертного органического

растворителя, например тетрагидрофурана.

3.Спасоб по п. I, атлич&ющийся тем, ч го процесс редут в среде инертного газа.

4.Способ по п. 1, обличающийся тем, ч го процесс в.едут пр.и температуре не превышающей 10°С.