СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХАРилоксиуксусной кислоты Советский патент 1972 года по МПК C07C69/76 C07C51/36 

Изобретение относится к способам получения новых производных арнлоксиуксусной кислоты.

Соединение общей формулы (I)

1

./-0-с-с-ор.- (I)

Вг О

где RI - алкильпая группа с не более чем

10 атомами углерода; R2 - водород или метильная группа; Rs - водород «ли низшая алкильная группа, а также соли щелочных пли щелочноземельных металлов, отвечающих формуле (I) свободных карбоповых кислот, до сих пор не были известны.

Установлено, что такие соединения, а также соли щелочных и щелочноземельных металлов свободных кислот, отвечающих формуле (I), обладают более интересными фармакологическими свойствами по сравнению с известными физиологически-активными арилоксиуксусными кислотами и их производными.

Согласно изобретению соединения общей формулы (I) получают путем восстановления соединения общей формулы

где RI, R2 и Rs то же, что в формуле (1), и полученную кислоту общей формулы (I) переводят в соли щелочных или щелочноземельных металлов.

Восстановление ведут гидрированием в присутствии катализатора в растворителе. Катализаторами могут служить металлы восьмой группы периодической системы, напрнмер, никель Ренея, кобальт Ренея, катализаторы на

благородных металлах, например, рутений, родий, платина и в особенности палладий.

Катализаторы выгодно помещать на носителях, например, угле, окиси алюминия или сульфате бария. В качестве растворителя применяют низшие спирты, например, метанол, этанол или изонронанол, эфироподобные жидкости, например, тетрагидрофуран или в особенностп диоксан, эфиры карбоновых кислот, например, уксусноэтиловый эфир, воду

и для катализаторов из благородных металлов также карбоновые кислоты, например, уксусную кислоту. Если применяют катализаторы Ренея, то к реакционной смеси нри Ra - водород добавляют не менее 1 молярного эквивалеита гидроокиси натрия. Гидрирование ведут нри температуре 20-150°С н давлении 1-200 атм, его прекращают после поглощения 3 молярных эквивалентов водорода. Соединения общей формулы (I) содержат

динёниях, полученных каталитическим гидрированием флуореновых систем, например, 5,6,7,8-тетрагидрофлуореновых систем, в положениях 4в и 8а - г ис-водороды. В этом случае существует только 4 энантиомера и 2 рацемата. Наличие может привести к трудностям при обработке, так как образующиеся рацематы карбоновых кислот формулы (I) имеют различную способность к кристаллизации.

Поэтому образование некристаллизующихся рацематов ведет к ухудшению выходов. В других случаях можно также получать смесь двух кристаллизующихся рацематов, это приводит к тому, что температура полученного продукта находится между температурами плавления чистых компонентов. Некристаллизующийся диастереомерный рацемат карбоновой кислоты формулы (I) можно перевести в кристаллизующийся диастереоизомер, если ее перевести в сложный эфир, а потом этот эфир обработкой в растворителе в присутствии сильного основания эпимеризировать и гидролизовать до карбоновой кислоты.

Таким путем можно получить зависящее от эпимерного равновесия количество кристаллизующейся кислоты.

Обработку при необходимости можно повторить.

В качестве щелочных и щелочноземельных металлических солей карбоновых кислот по формуле (1) можно применять натриевые, калийные, литиевые, магниевые и кальциевые соли. Получение этих солей осуществляют добавлением кислоты и основания в какой-либо растворитель, например, метанол, этанол, ацетон-вода. Полученные труднорастворимые соли отфильтровывают, а легкорастворимьге выделяют испарением растворителя. Если получают соли, которые в используемом растворителе сравнительно трудно растворимы, то их можно получить двойным обменом с другой солью кислоты или солью подходящей кислоты.

Приводимые примеры поясняют способ получения соединений общей формулы (I) и солей, соответствующих этой формуле.

Пример 1. При 100°С и под давлением 100 атм. раствор 14,5 г (0,045 м-оль} 2-(фторенилокси-2)-гепгановой кислоты в 100 мл диоксана гидрируют в течение 15 час в присутствии 3 г палладия на угле (5% палладия). Затем смесь отфильтровывают от катализатора, промывают диоксаном и в вакууме отгоняют растворитель. Остаток очищают хроматографией в колонне с нейтральным силикагелем.

Элюирование ведут смесью бензол-уксусная кислота (85 : 15).

Соединение фракции, содержащие нужный продукт, выпаривают. Остаток смывают эфиром, эфирную вытяжку промывают водой и сушат над сульфатом натрия и выпаривают.

сагидрофторенилокси-2) -гептановой кислоты с т. пл. 81-82°С.

Пример 2. По примеру 1 получают следующие соединения: из 2,5 г (0,009 моль} 2(фторенилокси-2)-пропионовой кислоты-1,35 г (выход 52,8%) кристаллической 2-(4в,5,6,7,8, 8а - гексагидрофторенилокси-2) - пропионовой кислоты, т. пд. 120-126°С (из пентана). Из 2,8 г (0,01 моль) 2-(фторенилокси-2)масляной кислоты-1,2 г (выход 44%) кристаллической 2- (4в,5,6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси)-масляной кислоты с т. пл. 119-120°С (из пентана), из 2,5 г (0,009 моль) 2-(фторенилокси-2) -2-метилпропионовой кислоты -

2,02 г (79,0% выход) 2-(4в,5,6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси-2)-2-метилпропионовой кислоты, Яд 1,5349 (проба на кристаллизацию из пентана, т. пл. 64-67°С); из 2,5 г (0,009 моль) 2-(фторенилокси-2)-валериановой кислоты -

2,1 г (выход 82,4%) 2-(4в,5,6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси-2)-валериановой кислоты с п 1,5356; из 2,5 г (0,008 моль) 2-(фторенилокси)-2-гексановой кислоты) - 1,84 г (выход 73,5%) 2-(4в,5,6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси-2)-гексановой кислоты с л 1,5311 (проба на кристаллизацию, т. пл. 88-9ГС (из пентана); из 2,5 г (0,008 моль) 2-(фторенилокси2)-метилгексановой кислоты - 1,4 г (выход

56,0%) 2-(4в,5,6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси-2)-5-метилгексановой кислоты с « 1,5209; из 2,5 г (0,007 моль) 2-(фторенилокси-2)-октановой кислоты- 1,8 г (выход. 70,6%) 2-(4в,5, 6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси-2) - октановой

кислоты с Яд 1,5275 (проба на кристаллизацию, т. пл. из пентана); из 2,5 г (0,008 моль) 2-(фторенилокси-2)-5,5-диметилгексановой кислоты - 1,64 г (выход 65,6%) 2- (4в,5,6,7,8,8а-гексагидрофторен«локс«-2) -5,5диметилгексановой кислоты с п 1,5167 (проба на кристаллизацию, т. пл. 95-97°С из пентана); из 4,0 г (0,01 моль) 2-(фторенилокси2)-додекановой кислоты - 1,0 г (выход 24,6%) кристаллической 2- (4в,5,6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси-2)-додекановой кислоты с т. пл. 99-101°С (из пентана).

Пример 3. 19,37 г (0,0558 .ль) этилового эфира 2-(фторенилокси-2)-гептановой кислоты

растворяют в 200 мл уксусного эфира и гидрируют в присутствии 2 г палладия на угле (5% палладия) в течение 5,5 час при 80°С и давлении 12 атм. Затем катализатор отфильтровывают, промывают уксусным эфиром

и раствор выпаривают в вакууме. Остаток перегоняют в вакууме.

Получают 10,39 г (52,7%) нужного этилового эфира 2- (4в,5,6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси-2)-гептановой кислоты с т. кип. 164-

166°С/0,04 мм рт. ст., /г 2, 1,5121.

фильтровывают, промывают уксусным эфиром, раствор выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 700 мл пентана при нагревании до получения прозрачного раствора.

Содержимое колбы в закрытой колбе охлаждают смесью сухой лед-ацетон до -30°С. В течение 10-15 мин выкристаллизовывается нужный продукт, его отсасывают на нутчфильтре и промывают при -30°С 250 мл пентана. После сушки при 50°С при 60 мм рт. ст. получают 77,1 г кристаллов, которые перекристаллизовывают из 1,2 л пентана. Для кристаллизации раствор выдерживают в течение около 3-4 час при -10-15°С, отсасывают и промывают 200 мл охлажденного до -30°С пентана. После сушки получают 65,1 г 2-(4в,5, 6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси - 2) - гептановой кислоты с т. пл. 81-82°С. Выход 43%.

Остающийся в маточном растворе второй диастереоизомерный рацемат, который не кристаллизуется, можно перевести в указанный диастереоизомерный рацемат с т. пл. 81-82°С следующим образом:

а)маточные растворы после кристаллизации соединяют и выпаривают в вакууме, остаток (86,5 г-0,274 моль) растворяют в 600 мл бензола, обрабатывают 50 мл (0,86 моль) абсолютного этанола и 1 г л-толуолсульфокислоты в качестве катализатора, прозрачный раствор этерефицируют в течение 15 час с обратной перегонкой с азеотропным отнятием воды. По окончании выпаривают в вакууме и смывают 400 мл эфира, промывают 1 раз 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем водой до нейтральной реакции промывных вод. Эфирный раствор сушат на сульфате магния, отфильтровывают и выпаривают в вакууме. Остаток (93,4 г) перегоняют при 0,05 мм рт. ст. Фракции с т. кип. 164-167°С идут на дальнейшую переработку, П2 1,5110.

Выход 77,8 г (82,6%);

б)77,65 г (0,226 моль) полученного выше эфира добавляют в раствор 0,518г (0,226жоль) металлического натрия в 500 мл абсолютного эфира и 40 час кипятят с обратным холодильником без доступа, влаги. Затем добавляют раствор 28,3 г (0,429 моль) КОН 85%-ной частоты в 150 жл воды и кипятят еще 1,5 час с обратной перегонкой. По -окончании реакционную смесь выпаривают в вакууме, маслянистый остаток растворяют в 1 л воды и обрабатывают 250 лы 2 н. соляной кислоты.

Выпавшее масло растворяют в 400 мл эфира, слои разделяют, эфирный слой промывают водой до нейтральной реакции. После сушки над сульфатом магния фильтруют, обесцвечивают животным углем, еще раз фильтруют и выпаривают от остатка растворителя « получают 72 г маслянистого сырого продукта. Его растворяют в 350 мл пентана и в герметичной колбе нри внесении зародыша кристалла

охлаждают до -30°С в смеси сухой ледацетон.

Через 10-15 мин после окончания кристаллизации кристаллы отсасывают, промывают 150 мл охлажденного до -50С пентана и остаток сушат при 50°С -и 60 мм рт. ст.

Полученные 29 г кристаллов еще раз растворяют в 500 мл пентама и перекристаллизовывают из пентана. После сушки получают 25 г 16,5% от теории в пересчете на 2-(фторенилокси-2-гептановую кислоту) нужной 2-(4в, 5,6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси-2) - гептанововой кислоты с т. пл. 81-82°С.

Из маточного раствора при повторении операций по пп. а и б получают еще 14,6 г (9,6%

от теории) вещества.

Предмет изобретения

Способ получения производных арилоксиуксусной кислоты общей формулы (I)

РМ 0 С-С-01, (I)

Кг

где RI - алкильная группа с не более чем

10 атомами углерода; Ro - водород или метлльная группа; Нз - водород или низшая алкильная группа;

или их солей щелочных или щелочноземельных металлов, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II)

45

(И)

где RI, R2, Rs - имеют указанные значения, г;осста11авливают с последующим выделением целевого продукта или его переводом в соль известными приемами.